• +En ce qui concerne la présence d'une bactériémie concomitante due à des organismes produisant des «Extended-Spectrum β-Lactamase» (ESBL), voir «Propriétés/Effets».
• -Adultes et adolescents à partir de 12 ans
• +Adultes et adolescents à partir de 12 ans
• +Une adaptation posologique est recommandée pour les patients pédiatriques présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Patients présentant des troubles de la fonction rénale»).
• +Insuffisance rénale
• +En raison de sa néphrotoxicité potentielle, l'association pipéracilline/tazobactam doit être utilisée avec précaution chez les patients insuffisants rénaux ou hémodialysés (voir «Effets indésirables»). Chez les patients insuffisants rénaux ou les patients sous hémodialyse, la posologie intraveineuse sera fixée en fonction du degré d'insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans une étude clinique, l'utilisation de pipéracilline/tazobactam (par rapport à d'autres antibiotiques) a été associée à un retard de l'amélioration rénale (amélioration du DFG) chez des patients dans un état critique. Ce phénomène indique une toxicité rénale de l'association pipéracilline/tazobactam. Ce retard était réversible à l'arrêt de pipéracilline/tazobactam.
• +L'administration concomitante de pipéracilline/tazobactam et de vancomycine peut être associée à une augmentation de l'incidence de l'insuffisance rénale aiguë (voir «Interactions»).
• +Colite pseudomembraneuse
• +Une diarrhée aiguë opiniâtre doit faire penser à une colite pseudomembraneuse associée aux antibiotiques pouvant menacer le pronostic vital. Dans ces cas, arrêter immédiatement le Tazobac et instaurer un traitement approprié (p.ex. teïcoplanine ou vancomycine orale). Les inhibiteurs du péristaltisme sont contre-indiqués. Les symptômes d'une colite pseudomembraneuse peuvent survenir pendant ou après le traitement aux antibiotiques.
• +Autres mises en gardes et précautions
• +
• -Comme lors du traitement avec d'autres pénicillines, des complications neurologiques sous forme de convulsions (crises convulsives) peuvent éventuellement survenir notamment après l'administration de doses élevées ou chez l'insuffisant rénal (voir aussi «Surdosage»).
• +Comme lors du traitement avec d'autres pénicillines, des complications neurologiques sous forme de convulsions (crises convulsives) peuvent éventuellement survenir notamment après l'administration de doses élevées ou chez l'insuffisant rénal (voir ci-dessus) (voir «Surdosage»).
• -Insuffisance rénale
• -En raison de sa néphrotoxicité potentielle, l'association pipéracilline/tazobactam doit être utilisée avec précaution chez les patients insuffisants rénaux ou hémodialysés (voir «Effets indésirables»). Chez les patients insuffisants rénaux ou les patients sous hémodialyse, la posologie intraveineuse sera fixée en fonction du degré d'insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans une étude clinique, l'utilisation de pipéracilline/tazobactam (par rapport à d'autres antibiotiques) a été associée à un retard de l'amélioration rénale (amélioration du DFG) chez des patients dans un état critique. Ce phénomène indique une toxicité rénale de l'association pipéracilline/tazobactam. Ce retard était réversible à l'arrêt de pipéracilline/tazobactam.
• -L'administration concomitante de pipéracilline/tazobactam et de vancomycine peut être associée à une augmentation de l'incidence de l'insuffisance rénale aiguë (voir «Interactions»).
• -Une diarrhée aiguë opiniâtre doit faire penser à une colite pseudomembraneuse iatrogène pouvant menacer le pronostic vital. Le cas échéant, arrêter immédiatement le Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. et instaurer un traitement approprié (p.ex. teïcoplanine ou vancomycine orale). Les inhibiteurs du péristaltisme sont contreindiqués. Les symptômes d'une colite pseudomembraneuse peuvent survenir pendant ou après le traitement aux antibiotiques.
• -Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Toutefois des effets indésirables peuvent se manifester (voir «Effets indésirables») qui peuvent entraver cette capacité.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Toutefois des effets indésirables peuvent se manifester qui peuvent entraver cette capacité (voir «Effets indésirables»).
• -très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100 à <1/10; occasionnels: ≥1/1'000 à <1/100; rares: <≥1/10'000 à <1/1'000; très rares: <1/10'000; fréquence indéterminée (les données actuelles ne permettent pas de déterminer leur fréquence).
• +«très fréquent»: (≥1/10); «fréquent»: (≥1/100, <1/10); «occasionnels»: (≥1/1'000, <1/100); «rares»: (≥1/10'000, <1/1'000); «très rares»: (<1/10'000); «fréquence indéterminée» (les données actuelles ne permettent pas de déterminer leur fréquence).
• -Comme avec d'autres antibiotiques bêtalactamines, des cas de leucopénie réversible (neutropénie) sont plutôt observés lors de traitements de longue durée et à doses élevées ou en association avec des médicaments susceptibles de provoquer de telles réactions.
• +Comme lors de l'administration d'autres antibiotiques bêtalactamines, des cas de leucopénie réversible (neutropénie) sont plutôt observés lors de traitements de longue durée et à doses élevées ou en association avec des médicaments susceptibles de provoquer de telles réactions.
• -La pipéracilline exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse du septum et de la paroi cellulaire. La pipéracilline et les autres antibiotiques bêtalactames bloquent la phase finale de transpeptidation de la biosynthèse du peptidoglycane de paroi cellulaire des organismes sensibles en interagissant avec les protéines liant la pénicilline (PLP), les enzymes bactériennes qui développent cette réaction. La pipéracilline agit in vitro contre une multitude de bactéries anaérobies et aérobies gram-positives et gram-négatives. L'efficacité de la pipéracilline contre les bactéries formant certaines bêtalactamases inactivant chimiquement la pipéracilline et d'autres antibiotiques bêtalactames, est diminuée. Le tazobactam sodique qui exerce une action antimicrobienne intrinsèque très faible en raison de son affinité limitée aux PLP, peut reproduire ou renforcer l'effet de la pipéracilline contre une grande partie de ces organismes résistants.
• -Le tazobactam (une sulfone de l'acide triazolylméthylpénicillanique) est un inhibiteur puissant de nombreuses bêtalactamases de classe A (pénicillinases, céphalosporinases et bêtalactamases à large spectre). Il exerce une action variable contre les carbapénèmases de classe A et les bêtalactamases de classe D. Il n'agit pas contre la plupart des céphalosporinases de classe C et est inefficace contre les métallo-bêtalactamases de classe B.
• +La pipéracilline exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse du septum et de la paroi cellulaire. La pipéracilline et les autres antibiotiques bêtalactames bloquent la phase finale de transpeptidation de la biosynthèse du peptidoglycane de paroi cellulaire des bactériessensibles en interagissant avec les protéines liant la pénicilline (PLP), les enzymes bactériennes qui développent cette réaction. La pipéracilline agit in vitro contre une multitude de bactéries anaérobies et aérobies gram-positives et gram-négatives. L'efficacité de la pipéracilline contre les bactéries formant certaines bêtalactamases inactivant chimiquement la pipéracilline et d'autres antibiotiques bêtalactames, est diminuée. Le tazobactam sodique qui exerce une action antimicrobienne intrinsèque très faible en raison de son affinité limitée aux PLP, peut reproduire ou renforcer l'effet de la pipéracilline contre une grande partie de ces organismes résistants.
• +Le tazobactam (une sulfone de l'acide triazolylméthylpénicillanique) est un inhibiteur puissant de nombreuses bêtalactamases de classe A (pénicillinases, céphalosporinases et β-lactamines à spectre étendu (BLSE)). Il exerce une action variable contre les carbapénèmases de classe A et les bêtalactamases de classe D. Il n'agit pas contre la plupart des céphalosporinases de classe C et est inefficace contre les métallo-bêtalactamases de classe B.
• -·Le tazobactam n'induit aucune bêtalactamase chromosomique, pour les taux du tazobactam obtenus avec le schéma de dosage recommandé.
• -·La pipéracilline est relativement insensible à l'action de certaines bêtalactamases.
• +•Le tazobactam n'induit aucune bêtalactamase chromosomique, pour les taux du tazobactam obtenus avec le schéma de dosage recommandé.
• +•La pipéracilline est relativement insensible à l'action de certaines bêtalactamases.
• -Pour les bactéries gram-positives, les modifications des PLP constituent le mécanisme de résistance primaire contre les antibiotiques bêtalactames, y compris pipéracilline/tazobactam. Ce mécanisme est responsable de la résistance à la méthicilline des staphylocoques et de la résistance à la pénicilline des Streptococcus pneumoniae et groupes streptocoques viridans. La résistance provoquée par la modification des PLP survient également chez les espèces gram-négatives délicates, comme Haemophilus influenzae et Neisseria gonorrhoeae. Pipéracilline/tazobactam est inefficace contre les souches affichant une résistance aux antibiotiques bêtalactames transmis par les PLP modifiées. Comme il a déjà été indiqué, il existe quelques bêtalactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam.
• +Pour les bactéries gram-positives, les modifications des PLP constituent un mécanisme de résistance majeur contre les antibiotiques bêtalactames, y compris pipéracilline/tazobactam. Ce mécanisme est responsable de la résistance à la méthicilline des staphylocoques et de la résistance à la pénicilline des Streptococcus pneumoniae ainsi que de celle des streptocoques du groupe viridans et des entérocoques. La résistance provoquée par la modification des PLP survient également, dans une moindre mesure, chez les espèces gram-négatives délicates, comme Haemophilus influenzae et Neisseria gonorrhoeae. Pipéracilline/tazobactam est inefficace contre les souches affichant une résistance aux antibiotiques bêtalactames transmis par les PLP modifiées. Comme il a déjà été indiqué, il existe quelques bêtalactamases qui ne sont pas inhibées par le tazobactam.
• +Étude MERINO (bactériémie causée par des agents pathogènes producteurs de BLSE)
• +Dans une étude clinique prospective randomisée de non-infériorité (Harris et al., 2018), la thérapie ciblée par pipéracilline/tazobactam (c.-à-d.après détermination de la sensibilité in vitro) lors du traitement de patients adultes dans un état critique atteints de bactériémie causée par des agents pathogènes E. coli ou Klebsiella pneumoniæ producteurs de «bêtalactamases à large spectre» (BLSE) n'a pas pu satisfaire au critère de non-infériorité en ce qui concerne le critère d'évaluation primaire, à savoir la «mortalité au jour 30». Les patients hospitalisés ont été répartis au hasard dans le groupe pipéracilline/tazobactam (4.5 g toutes les 6 h), et dans le groupe méropénème (1 g toutes les 8 h) pendant au moins 4 jours et jusqu'à 14 jours au maximum. Au total, 23 patients (12.3%) sur 187 ont succombé à l'infection au cours de la période définie par le critère d'évaluation primaire «mortalité au jour 30» dans le groupe pipéracilline/tazobactam, contre 7 patients (3.7%) sur 191 dans le groupe méropénème (différence de risque: 8.6% [IC à 97.5% d'un seul côté: ∞ à 14.5%], p=0.90 pour la non-infériorité). Une guérison clinique et microbiologique est survenue jusqu'au jour 4 chez 121 patients (68.4%) sur 177 dans le groupe pipéracilline/tazobactam et chez 138 patients (74.6%) sur 185 dans le groupe méropénème (différence de risque: -6.2% [IC à 95%: -15.5 à 3.1%], p=0.19). On ignore la raison de cette différence de mortalité.
• +
• -L'EUCAST a également déterminé des valeurs critiques cliniques pour pipéracilline/tazobactam contre certains organismes. Les critères de sensibilité de la CMI EUCAST s'appuient sur une concentration fixe de 4 mg/l de tazobactam. Pour la détermination des zones d'inhibition, les disques contiennent toutefois 30 µg de pipéracilline et 6 µg de tazobactam. L'EUCAST indique, pour pipéracilline/tazobactam, que les valeurs critiques pour Pseudomonas aeruginosa pour les dosages de 4 g, 4 fois par jour s'appliquent, tandis que les valeurs critiques pour les autres organismes se basent sur 4 g, 3 fois par jour.
• +L'EUCAST a déterminé des valeurs critiques cliniques pour pipéracilline/tazobactam contre certains organismes. Les critères de sensibilité de la CMI EUCAST s'appuient sur une concentration fixe de 4 mg/l de tazobactam. Pour la détermination des zones d'inhibition, les disques contiennent toutefois 30 µg de pipéracilline et 6 µg de tazobactam. L'EUCAST indique, pour pipéracilline/tazobactam (Piperacillin-tazobactam. Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, V. 1.0. 22.11.2010), que les valeurs critiques pour Pseudomonas aeruginosa pour les dosages de 4 g, 4 fois par jour s'appliquent, tandis que les valeurs critiques pour les autres organismes se basent sur 4 g, 3 fois par jour.
• - Concentration minimale inhibitrice (CMI) en mg/l de la pipéracillinea Méthode de diffusion sur disqueb Zone d'inhibition (Diamètre en mm)
• + Concentration minimale inhibatrice (CMI) en mg/l de la pipéracillinea Méthode de diffusion sur disqueb Zone d'inhibition (Diamètre en mm)
• -Enterobacteriaciae ≤8 >16 ≥20 <17
• -Pseudomonas aeruginosa ≤16 >16 ≥19 <19
• -Anaérobies gram-positifs ≤8 >16 - -
• +Enterobacteriales (anciennement Enterobacteriaceae) ≤8 >8 ≥20 <20
• +Pseudomonas spp. ≤0.0011 >16 ≥50 <18
• +Haemophilus influenzae ≤0.25 >0.25 ≥27 <27
• +Anaérobies gram-positifs (sauf Clostridioides difficile) ≤8 >16 - -
• -Valeurs limites non spécifiques à l'espèce ≤4 >16 - -
• +Achromobacter xylosoxidans ≤4 >4 ≥26 <26
• +Valeurs limites non spécifiques à l'espèce (PC-PD) ≤8 >16 - -
• +Source: - EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 11.0, 1 janvier 2021. S = sensible. R = résistant. a Les CMI sont définies au moyen d'une concentration fixe de 4 mg/l de tazobactam et de concentrations variables de pipéracilline. b Les critères d'interprétation EUCAST s'appuient sur des plaquettes avec 30 µg de pipéracilline et 6 µg de tazobactam. 1 L'EUCAST a introduit des valeurs critiques pour certains principes actifs qui répertorient les organismes de souche sauvage (organismes sans mécanismes de résistance acquis au principe actif détectables par phénotypage) sous «Susceptible, increased exposure (I)» au lieu de «Susceptible, standard dosing regimen (S)». Les valeurs critiques de sensibilité pour ces associations organisme/principe actif sont accompagnées des valeurs critiques «Off-Scale» de S ≤0.001 mg/l, adoptées arbitrairement.
• +
• +Selon L'EUCAST, pour les espèces sans valeurs critiques de pipéracilline/tazobactam, la sensibilité des staphylocoques est déduite de la sensibilité à la céfoxitine/l'oxacilline. Pour les streptocoques des groupes A, B, C et G, Streptococcus pneumoniae, ainsi que les streptocoques du groupe viridans, la sensibilité est déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline. Pour les entérocoques, la sensibilité est déduite de la sensibilité à l'ampicilline. Il n'existe aucune valeur critique EUCAST pour l'acinetobacter. L'EUCAST indique, pour pipéracilline/tazobactam, qu'en cas d'endocardite provoquée par des streptocoques d'autres groupes que les groupes A, B, C et G et par S. pneumoniae, les directives nationales ou internationales doivent être respectées.
• +Les marges de contrôle de qualité des valeurs critiques de sensibilité EUCAST sont indiquées dans le tableau suivant.
• +Marges de contrôle de qualité relatives à l'association pipéracilline/tazobactam, à utiliser en lien avec les valeurs critiques de sensibilité EUCAST
• + Concentration inhibitrice minimale de pipéracilline en mg/l Méthode de diffusion par disque Zone d'inhibition (diamètre en mm)
• +Souche du contrôle de qualité
• +Escherichia coli ATCC 25922 1-4 21-27
• +Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 1-8 23-29
• +Haemophilus influenzae ATCC 497662 - 32-40
• +Escherichia coli ATCC 352181 0.5-2 21-27
• +Klebsiella pneumoniae ATCC 7006031 8-32 14-20
• +Source: The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Routine and extended internal quality control for MIC determination and disk diffusion as recommended by EUCAST. Version 11.0, 2021; http://www.eucast.org. ATCC = American Type Culture Collection 1 Pour contrôler les composants des inhibiteurs (voir contrôle de qualité usuel pour les associations d'inhibiteurs de bêtalactamases) on peut utiliser E. coli ATCC 35218 ou K. pneumoniae ATCC 700603. 2 E. coli ATCC 25922 doit être utilisé pour contrôler le composant de la pipéracilline (conformément à la méthodologie pour E. coli).
• +
• -Source:
• -·EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 2.0, 1 janvier 2012
• -·Piperacillin-Tazobactam: Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, v. 1.0, 22 novembre 2010
• -S = sensible. R = résistant.
• -a Les CMI sont définies au moyen d'une concentration fixe de 4 mg/l de tazobactam et de concentrations variables de pipéracilline.
• -b Les critères d'interprétation EUCAST s'appuient sur des plaquettes avec 30 µg de pipéracilline et 6 µg de tazobactam.
• -Pour les espèces sans valeurs critiques de pipéracilline/tazobactam, les principes suivants s'appliquent, selon l'EUCAST: la sensibilité des staphylocoques est déduite de la sensibilité à la céfoxitine/l'oxacilline. Pour les Streptococci des groupes A, B, C et G et pour Streptococcus pneumoniae, la sensibilité est déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline. Pour les autres Streptococci, Enterococci et Haemophilus influenzae bêtalactamases négatifs, elle est déduite de la sensibilité à l'amoxicilline-clavulanate. Il n'existe aucune valeur critique EUCAST pour l'acinetobacter. L'EUCAST indique, pour pipéracilline/tazobactam, qu'en cas d'endocardite provoquée par des streptocoques d'autres groupes que les groupes A, B, C et G et par S. pneumoniae, les directives nationales ou internationales doivent être respectées.
• -Situation de résistance en Europe
• +Spectre antibactérien
• -Micro-organismes aérobies gram-positifs Micro-organismes anaérobies gram-positifs
• -Enterococcus faecalis Espèces Clostridium
• -Listeria monocytogenes Espèces Eubacterium
• -Staphylococcus aureus, sensible à la méthicilline£ Espèces Peptostreptococcus
• -Espèces de Staphylocoques – coagulase négatif, sensible à la méthicilline
• -Streptococcus pyogenes
• -Streptocoques du groupe B
• -Micro-organismes aérobies gram-négatifs Micro-organismes anaérobies gram-négatifs
• -Citrobacter koseri Groupe Bacteroides fragilis
• -Haemophilus influenzae Espèces Fusobacterium
• -Moraxella catarrhalis Espèces Porphyromonas
• -Proteus mirabilis Espèces Prevotella
• +Micro-organismes aérobies gram-positifs Micro-organismes aérobies gram-négatifs
• +Enterococcus faecalis (seulement les isolats sensibles à l'ampicilline ou à la pénicilline) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (seulement les isolats sensibles à la méthicilline) Staphylococcus spp. – coagulase négatif (seulement les isolats sensibles à la méthicilline) Streptococcus agalactiae (streptocoques du groupe B)† Streptococcus pyogenes (streptocoques du groupe A)† Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis
• +Micro-organismes anaérobies gram-positifs Micro-organismes anaérobies gram-négatifs
• +Clostridium spp. Eubacterium spp. Coques anaérobies gram-positifs†† Groupe Bacteroides fragilis Fusobacterium spp. Porphyromonas spp. Prevotella spp.
• -Micro-organismes aérobies gram-négatifs Micro-organismes aérobies gram-positifs
• -Acinetobacter baumannii$ Enterococcus faecium$,+
• -Burkholderia cepacia Streptococcus pneumoniae
• -Citrobacter freundii Groupe Streptococcus viridans
• -Espèces Enterobacter
• -Escherichia coli
• -Klebsiella pneumoniae
• -Morganella morganii
• -Proteus vulgaris
• -Providencia spp.
• -Pseudomonas aeruginosa
• -Espèces Serratia
• +Micro-organismes aérobies gram-positifs Micro-organismes aérobies gram-négatifs
• +Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae†† Streptocoques du groupe viridans†† Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter spp. Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa Serratia spp.
• -Micro-organismes aérobies gram-positifs Autres micro-organismes
• -Corynebacterium jeikeium Chlamydophila pneumoniae
• - Mycoplasma pneumoniae
• -Micro-organismes aérobies gram-négatifs
• -Espèces Legionella
• -Stenotrophomonas maltophilia+,$
• +Micro-organismes aérobies gram-positifs Micro-organismes aérobies gram-négatifs
• +Corynebacterium jeikeium Burkholderia cepacia Legionella spp Stenotrophomonas maltophilia$
• +Autres micro-organismes
• +Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae
• -$ Espèces présentant une sensibilité modérée naturelle.
• -+ Espèces pour lesquelles des taux de résistance supérieurs à 50% ont été observés dans un(e) ou plusieurs pays/régions/territoire de l'UE.
• -£ Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants à pipéracilline/tazobactam.
• +† Les streptocoques font partie des bactéries ne produisant pas de bêtalactamases. La résistance chez ces organismes est due à des modifications des protéines de liaison aux pénicillines (PLP); par conséquent, les isolats sensibles à la pipéracilline/tazobactam répondent à la pipéracilline seule. Aucune résistance à la pénicilline n'a été signalée pour S. pyogenes.
• +†† Y compris Anaerococcus, Finegoldia, Peptococcus, Peptoniphilus, et Peptostreptococcus spp.
• -Serratia spp* 2011 96,0 1545
• +Serratia spp.* 2011 96,0 1545
• -Enterococcus sp. (non identifié au niveau de l'espèce)** 2011 90,6 2448
• +Enterococcus spp. (non identifié au niveau de l'espèce)** 2011 90,6 2448
• -La pipéracilline atteint son pic sérique juste après la perfusion intraveineuse. Après administration intraveineuse de 2 g de pipéracilline et 500 mg de tazobactam (ou 4 g de pipéracilline et 500 mg de tazobactam), la pipéracilline atteint un pic sérique de 237 µg/ml (ou 364 µg/ml) et le tazobactam de 23,4 µg/ml (ou 34,4 µg/ml). La demi-vie sérique moyenne est de 0,6-1,2 h chez des volontaires sains.
• +La pipéracilline atteint son pic sérique juste après la perfusion intraveineuse. Après administration intraveineuse de 2 g de pipéracilline et 250 mg de tazobactam (ou 4 g de pipéracilline et 500 mg de tazobactam), la pipéracilline atteint un pic sérique de 237 µg/ml (ou 364 µg/ml) et le tazobactam de 23,4 µg/ml (ou 34,4 µg/ml). La demi-vie sérique moyenne est de 0,6-1,2 h chez des volontaires sains.
• -·unscheduled DNA synthesis (test d'UDS)
• +·unscheduled DNA synthesis (test d'UDS),
• -Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver dans l'emballage d'origine. Sensible à la lumière.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• -Juin 2020.
• +Août 2021.