• -Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad injectabile pro 5 ml.
• +Natrii citras anhydricus, Mannitolum, Aqua ad injectabile pro 5 ml.
• -La dose recommandée est de 4 mg d'acide zolédronique. La solution à diluer pour perfusion Zoledronat Onco Labatec (4 mg/5 ml) est diluée avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de solution de glucose à 5%, puis administré sous forme de perfusion intraveineuse. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +La dose recommandée est de 4 mg d'acide zolédronique. La solution à diluer pour perfusion Zoledronat Onco Labatec (4 mg/5 ml) est diluée avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de solution de glucose à 5%, puis administrée sous forme de perfusion intraveineuse. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Il est recommandé de contrôler les taux de créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) au début du traitement par Zoledronat Onco Labatec de patients atteints d'un myélome multiple ou de métastases osseuses d'une tumeur solide. La CLcr est calculée à partir de la concentration sérique de créatinine à l'aide de la formule de Cockroft-Gault. Zoledronat Onco Labatec est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min) avant le début du traitement. Les patients ayant un taux de créatinine sérique >265 µmol/l ou >3,0 mg/dl étaient exclus des études cliniques sur Zoledronat Onco Labatec.
• +Il est recommandé de contrôler les taux de créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) au début du traitement par Zoledronat Onco Labatec de patients atteints d'un myélome multiple ou de métastases osseuses d'une tumeur solide. La CLcr est calculée à partir du taux de créatinine sérique à l'aide de la formule de Cockroft-Gault. Zoledronat Onco Labatec est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min) avant le début du traitement. Les patients ayant un taux de créatinine sérique >265 µmol/l ou >3,0 mg/dl étaient exclus des études cliniques sur Zoledronat Onco Labatec.
• -Les dosages ont été calculés en admettant une AUC cible de 0,66 (mg × h/l) (CLcr = 75 ml/min). On s'attend à ce que les doses réduites chez les patients avec insuffisance rénale permettent de parvenir à la même AUC que celle mesurée chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 75 ml/min.
• +Les posologies ont été calculées en admettant une AUC cible de 0,66 (mg × h/l) (CLcr = 75 ml/min). On s'attend à ce que les doses réduites chez les patients avec insuffisance rénale permettent de parvenir à la même AUC que celle mesurée chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 75 ml/min.
• -Dans les études cliniques, une détérioration de la fonction rénale était définie selon les critères suivants: une augmentation de ≥0,5 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial normal (<1,4 mg/dl) ou une augmentation de ≥1,0 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial anormal (>1,4 mg/dl).
• +Dans les études cliniques, une détérioration de la fonction rénale était définie selon les critères suivants:
• +une augmentation de ≥0,5 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial normal (<1,4 mg/dl) ou une augmentation de ≥1,0 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial anormal (>1,4 mg/dl).
• -Zoledronat Onco Labatec devrait être administré à nouveau aux mêmes dosages qu'avant l'interruption du traitement.
• +Zoledronat Onco Labatec devrait être administré à nouveau aux mêmes doses qu'avant l'interruption du traitement.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Lorsque Zoledronat Onco Labatec est perfusé en moins de 15 minutes, le risque d'une élévation de la créatinine double. La perfusion doit donc durer au moins 15 minutes et être étroitement surveillée. Bien que le risque soit diminué lorsqu'une dose de 4 mg est administrée sur une durée d'au moins 15 minutes, une détérioration de la fonction rénale peut malgré tout survenir. Des cas de détérioration de la fonction rénale, de progression vers une défaillance rénale et des cas nécessitant une dialyse ont été rapportés chez des patients après la première dose ou après une dose unique de Zoledronat Onco Labatec.
• +Lorsque Zoledronat Onco Labatec est perfusé en moins de 15 minutes, le risque d'une élévation de la créatinine double. La perfusion doit donc durer au moins 15 minutes et être étroitement surveillée. Bien que le risque soit diminué lorsqu'une dose de 4 mg est administrée sur une durée d'au moins 15 minutes, une détérioration de la fonction rénale peut malgré tout survenir. Des cas de détérioration de la fonction rénale, de progression vers une défaillance rénale et la dialyse ont été rapportés chez des patients après la première dose ou après une dose unique de Zoledronat Onco Labatec.
• -L'acide zolédronique a dans certains rapports été associé à des troubles de la fonction rénale. Dans une analyse groupée des données de sécurité réalisée dans le cadre d'études d'homologation de l'acide zolédronique portant sur la prévention d'événements osseux chez des patients souffrant d'une tumeur maligne avancée avec atteinte osseuse, la fréquence des troubles de la fonction rénale en tant qu'effets indésirables vraisemblablement associés au acide zolédronique était la suivante: myélome multiple (3,2%), cancer de la prostate (3,1%), cancer du sein (4,3%), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3,2%).
• +L'acide zolédronique a dans certains rapports été associé à des troubles de la fonction rénale. Dans une analyse groupée des données de sécurité issues d'études d'homologation de l'acide zolédronique portant sur la prévention d'événements osseux chez des patients souffrant d'une tumeur maligne avancée avec atteinte osseuse, la fréquence des troubles de la fonction rénale en tant qu'effets indésirables vraisemblablement associés au acide zolédronique était la suivante: myélome multiple (3,2%), cancer de la prostate (3,1%), cancer du sein (4,3%), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3,2%).
• -Des études menées sur des rats ont démontré des effets toxiques sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Zoledronat Onco Labatec ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
• +Des études menées sur des rats ont démontré des effets toxiques sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu.
• +Zoledronat Onco Labatec ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
• -«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000) y compris les cas isolés.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000) y compris les cas isolés.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Peau
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Troubles généraux et réactions liées au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Voir Mécanisme d'action
• +Voir «Mécanisme d'action»
• -Le critère d'évaluation primaire était la proportion de patients avec au moins un événement osseux (Skeletal-Related Events, SRE) (fractures vertébrales ou non, compression de la moelle épinière, irradiation des os, intervention chirurgicale sur l'os).
• +Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients avec au moins un événement osseux (Skeletal-Related Events, SRE) (fractures vertébrales ou non, compression de la moelle épinière, irradiation des os, intervention chirurgicale sur l'os).
• -Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par l'acide zolédronique ou par un placebo durant 9 mois, en vue de comparer ces deux substances. Lors de la phase d'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois une prolongation significative de la durée jusqu'à l'apparition du premier SRE (p= 0,03) mais aucune différence significative en termes de nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous l'acide zolédronique ont présenté au moins un SRE (+HCM) contre 44% des patients du groupe sous le placebo (p= 0,127), resp. 39% contre 48% (p= 0,039) à la fin de la phase d'extension.
• +Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par l'acide zolédronique ou par un placebo durant 9 mois, en vue de comparer ces deux substances. Lors de la phase d'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois, une prolongation significative de la durée jusqu'à l'apparition du premier SRE (p= 0,03) mais aucune différence significative en termes de nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous l'acide zolédronique ont présenté au moins un SRE (+HCM) contre 44% des patients du groupe sous le placebo (p= 0,127), resp. 39% contre 48% (p= 0,039) à la fin de la phase d'extension.
• -Dans la moitié des cas, une calcémie élevée peut être abaissée en l'espace de 4 jours à des valeurs normales par une perfusion unique de l'acide zolédronique . Le délai médian jusqu'à la réapparition de l'hypercalcémie a été compris entre 30 et 40 jours pour l'acide zolédronique et entre 20 et 22 jours pour le pamidronate.
• +Dans la moitié des cas, une calcémie élevée peut être abaissée en l'espace de 4 jours à des valeurs normales par une perfusion unique de l'acide zolédronique. Le délai médian jusqu'à la réapparition de l'hypercalcémie a été compris entre 30 et 40 jours pour l'acide zolédronique et entre 20 et 22 jours pour le pamidronate.
• -L'acide zolédronique possède une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, à un taux de concentration sanguin/plasmatique moyen de 0,59 dans une plage de concentration comprise entre 30 ng/ml et 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée comprise entre environ 60% pour 2 ng/ml, et jusqu'à 77% pour 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
• +L'acide zolédronique possède une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, à un taux de concentration sanguin/plasmatique moyen de 0,59 dans une plage de concentration comprise entre 30 ng/ml et 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée comprise entre environ 60% pour 2 ng/ml et jusqu'à 77% pour 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
• -In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h indépendamment de la dose.
• +In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. L'acide zolédronique est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Il est libéré très lentement à partir du tissu osseux dans la circulation systémique et est éliminé par voie rénale avec une demi-vie (t½γ) d'au moins 146 h. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, indépendamment de la dose.
• -Toxicologie sur la reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• -Des études de tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rats femelles à des doses maternotoxiques de ≥0,2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques. Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0,1 mg/kg/jour.
• -Chez le lapin, des effets maternotoxiques, tels que des avortements spontanés et une mortalité, sont apparus à la dose de 0,1 mg/kg/jour; ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par le médicament. Aucun effet tératogène ou fœtotoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fœtus pouvant être évalués a été faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.
• +Des études de tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rats femelles à des doses maternotoxiques de ≥0,2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques. Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0,1 mg/kg/jour. Chez le lapin, des effets maternotoxiques, tels que des avortements spontanés et une mortalité, sont apparus à la dose de 0,1 mg/kg/jour; ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par le médicament. Aucun effet tératogène ou fœtotoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fœtus pouvant être évalués a été faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après dilution.
• +Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après dilution.
• -Zoledronat Onco Labatec 4 mg / 5 mL: flacon 1 x 5 mL [B]
• +Zoledronat Onco Labatec 4mg / 5 mL: flacon 1 x 5 mL [B]
• -Septembre 2022.
• +Octobre 2023