• -Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).
• +Acidum Zoledronicum (ut Acidum Zoledronicum monohydricum).
• -Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 ml.
• +Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad injectabile pro 5 ml.
• +Ce médicament contient 6,41 mg de sodium par flacon de 5 ml.
• -La dose recommandée est de 4 mg d'acide zolédronique. Le concentré pour perfusion Zoledronat Onco Labatec (4 mg/5 ml) est dilué avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de solution de glucose à 5%, puis administré sous forme de perfusion intraveineuse. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +La dose recommandée est de 4 mg d'acide zolédronique. La solution à diluer pour perfusion Zoledronat Onco Labatec (4 mg/5 ml) est diluée avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de solution de glucose à 5%, puis administré sous forme de perfusion intraveineuse. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -L'acide zolédronique a dans certains rapports été associé à des troubles de la fonction rénale. Dans une analyse groupée des données de sécurité réalisée dans le cadre d'études d'homologation de l'acide zolédronique portant sur la prévention d'événements osseux chez des patients souffrant d'une tumeur maligne avancée avec atteinte osseuse, la fréquence des troubles de la fonction rénale en tant qu'effets indésirables vraisemblablement associés au acide zolédronique était la suivante: myélome multiple (3.2%), cancer de la prostate (3.1%), cancer du sein (4.3%), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3.2%).
• +L'acide zolédronique a dans certains rapports été associé à des troubles de la fonction rénale. Dans une analyse groupée des données de sécurité réalisée dans le cadre d'études d'homologation de l'acide zolédronique portant sur la prévention d'événements osseux chez des patients souffrant d'une tumeur maligne avancée avec atteinte osseuse, la fréquence des troubles de la fonction rénale en tant qu'effets indésirables vraisemblablement associés au acide zolédronique était la suivante: myélome multiple (3,2%), cancer de la prostate (3,1%), cancer du sein (4,3%), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3,2%).
• -Une dose de 0.01 mg/kg/jour d'acide zolédronique administrée par voie sous-cutanée a entraîné une diminution de la fertilité chez les rats. Il n'existe aucune donnée pour l'être humain.
• +Une dose de 0,01 mg/kg/jour d'acide zolédronique administrée par voie sous-cutanée a entraîné une diminution de la fertilité chez les rats. Il n'existe aucune donnée pour l'être humain.
• -Voir Mécanisme d'action.
• +Voir Mécanisme d'action
• -186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. 38% de SRE ont été rapportés pour l'acide zolédronique contre 49% pour le placebo (p= 0,028). Ici aussi, la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE a été prolongée par l'acide zolédronique (488 jours pour l'acide zolédronique contre 321 jours pour le placebo; p= 0,.009). De plus, l'acide zolédronique a permis de diminuer le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) (0,77 pour l'acide zolédronique vs 1,47 pour le placebo; p= 0,005). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 36% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous l'acide zolédronique en comparaison avec le groupe sous le placebo (p= 0,002). Des mesures de la douleur ont été effectuées au début du traitement et à intervalles périodiques durant l'étude. Les patients sous l'acide zolédronique ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence a été significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous l'acide zolédronique ont présenté une fracture pathologique. Les effets du traitement ont été moins marqués chez les patients ayant des lésions blastiques.
• +186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. 38% de SRE ont été rapportés pour l'acide zolédronique contre 49% pour le placebo (p= 0,028). Ici aussi, la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE a été prolongée par l'acide zolédronique (488 jours pour l'acide zolédronique contre 321 jours pour le placebo; p= 0,009). De plus, l'acide zolédronique a permis de diminuer le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) (0,77 pour l'acide zolédronique vs 1,47 pour le placebo; p= 0,005). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 36% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous l'acide zolédronique en comparaison avec le groupe sous le placebo (p= 0,002). Des mesures de la douleur ont été effectuées au début du traitement et à intervalles périodiques durant l'étude. Les patients sous l'acide zolédronique ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence a été significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous l'acide zolédronique ont présenté une fracture pathologique. Les effets du traitement ont été moins marqués chez les patients ayant des lésions blastiques.
• -L'acide zolédronique possède une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, à un taux de concentration sanguin/plasmatique moyen de 0.59 dans une plage de concentration comprise entre 30 ng/ml et 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée comprise entre environ 60% pour 2 ng/ml, et jusqu'à 77% pour 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
• +L'acide zolédronique possède une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, à un taux de concentration sanguin/plasmatique moyen de 0,59 dans une plage de concentration comprise entre 30 ng/ml et 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée comprise entre environ 60% pour 2 ng/ml, et jusqu'à 77% pour 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
• -Dans des études menées avec des bolus d'acide zolédronique, l'administration de doses allant jusqu'à 0.02 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens pendant 4 semaines a été bien tolérée. L'administration de 0.001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et de 0.005 mg/kg par voie intraveineuse une fois tous les deux à trois jours à des chiens pendant une période allant jusqu'à 52 semaines a également été bien tolérée. Des études de toxicité rénale ont été effectuées sur des rats et des chiens. La perfusion intraveineuse de doses allant jusqu'à 0.6 mg/kg chez les rats et jusqu'à 0.25 mg/kg chez les chiens à des intervalles d'administration différents a été bien tolérée.
• +Dans des études menées avec des bolus d'acide zolédronique, l'administration de doses allant jusqu'à 0,02 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens pendant 4 semaines a été bien tolérée. L'administration de 0,001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et de 0,005 mg/kg par voie intraveineuse une fois tous les deux à trois jours à des chiens pendant une période allant jusqu'à 52 semaines a également été bien tolérée. Des études de toxicité rénale ont été effectuées sur des rats et des chiens. La perfusion intraveineuse de doses allant jusqu'à 0,6 mg/kg chez les rats et jusqu'à 0,25 mg/kg chez les chiens à des intervalles d'administration différents a été bien tolérée.
• -Dans une étude portant sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité a été réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.01 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0.01 mg/kg/jour, une dystocie, une mise-bas plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0.1 mg/kg/jour, la progéniture avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• -Des études de tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rats femelles à des doses maternotoxiques de ≥0.2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques. Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0.1 mg/kg/jour.
• -Chez le lapin, des effets maternotoxiques, tels que des avortements spontanés et une mortalité, sont apparus à la dose de 0.1 mg/kg/jour; ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par le médicament. Aucun effet tératogène ou fœtotoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fœtus pouvant être évalués a été faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.
• +Dans une étude portant sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité a été réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0,01 mg/kg/jour. À 0,03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0,01 mg/kg/jour, une dystocie, une mise-bas plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0,1 mg/kg/jour, la progéniture avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• +Des études de tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rats femelles à des doses maternotoxiques de ≥0,2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques. Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0,1 mg/kg/jour.
• +Chez le lapin, des effets maternotoxiques, tels que des avortements spontanés et une mortalité, sont apparus à la dose de 0,1 mg/kg/jour; ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par le médicament. Aucun effet tératogène ou fœtotoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fœtus pouvant être évalués a été faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.
• -Pour éviter d'éventuelles incompatibilités, le concentré pour perfusion de Zoledronat Onco Labatec ne doit être dilué qu'avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou avec une solution de glucose à 5%.
• +Pour éviter d'éventuelles incompatibilités, la solution à diluer pour perfusion de Zoledronat Onco Labatec ne doit être diluée qu'avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou avec une solution de glucose à 5%.
• -Zoledronat Onco Labatec 4 mg/5 ml concentré pour perfusion est uniquement destiné à une administration intraveineuse. Les 5 ml d'un flacon-perforable ou le volume de concentré pour perfusion aspiré conformément aux doses recommandées doivent être dilués dans 100 ml d'une solution pour perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0,9% ou solution de glucose à 5%) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Zoledronat Onco Labatec 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion est uniquement destiné à une administration intraveineuse. Les 5 ml d'un flacon-perforable ou le volume de solution à diluer pour perfusion aspiré conformément aux doses recommandées doivent être dilués dans 100 ml d'une solution pour perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0,9% ou solution de glucose à 5%) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Aspirer le volume indiqué du concentré de perfusion (4 mg/5 ml) afin d'obtenir les doses suivantes:
• +Aspirer le volume indiqué de solution à diluer pour perfusion (4 mg/5 ml) afin d'obtenir les doses suivantes:
• -Le volume de concentré aspiré doit être encore dilué avec 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%. La dose doit être administrée sous forme de perfusion intraveineuse unique dont la durée ne doit pas être inférieure à 15 minutes.
• +Le volume de solution à diluer aspiré doit être encore dilué avec 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%. La dose doit être administrée sous forme de perfusion intraveineuse unique dont la durée ne doit pas être inférieure à 15 minutes.