• -Principe actif: Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).
• -Excipients: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 ml.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Flacon-perforable de concentré pour perfusion à 4 mg Acidum Zoledronicum anhydricum (ut 4,264 mg Acidum Zoledronicum monohydricum).
• +Principes actifs
• +Acidum Zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).
• +Excipients
• +Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject. pro 5 ml.
• -Posologie chez l'adulte et le sujet âgé
• -La dose recommandée est de 4 mg d'acide zolédronique. Le concentré pour perfusion Zoledronat Onco Labatec (4 mg/5 ml) est dilué avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de solution de glucose à 5%, puis administré sous forme de perfusion. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Posologie chez l'adulte et le patient âgé
• +La dose recommandée est de 4 mg d'acide zolédronique. Le concentré pour perfusion Zoledronat Onco Labatec (4 mg/5 ml) est dilué avec 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de solution de glucose à 5%, puis administré sous forme de perfusion intraveineuse. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Il faut administrer une perfusion unique lors d'hypercalcémie maligne (calcémie corrigée en fonction de l'albumine ≥3,0 mmol/l ou 12 mg/dl).
• -Lors de métastases osseuses et de myélome multiple, Zoledronat Onco Labatec devra être administré toutes les 3 à 4 semaines. Les patients devraient recevoir un supplément de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour par voie orale.
• +Il convient d'administrer une perfusion unique lors d'hypercalcémie maligne (calcémie corrigée en fonction de l'albumine ≥3,0 mmol/l ou 12 mg/dl).
• +En cas de métastases osseuses et de myélome multiple, Zoledronat Onco Labatec doit être administré toutes les 3 à 4 semaines. Les patients doivent également recevoir 500 mg de calcium et 400 U.I. de vitamine D par jour par voie orale.
• -Le traitement par Zoledronat Onco Labatec des patients avec hypercalcémie maligne (HCM) et insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu'après une appréciation soigneuse du rapport bénéfice/risques. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatinine sérique ≥400 µmol/l ou ≥4,5 mg/dl étaient exclus. Aucune adaptation de la posologie n'est requise chez les patients avec HCM dont la créatinine sérique est <400 µmol/l ou <4,5 mg/dl.
• -Il est recommandé de contrôler les valeurs de créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) au début du traitement par Zoledronat Onco Labatec de patients atteints d'un myélome multiple ou de métastases osseuses d'une tumeur solide. La CLcr est calculée à partir de la concentration sérique de la créatinine à l'aide de la formule de Cockroft-Gault. Il est déconseillé de mettre en route un traitement de Zoledronat Onco Labatec chez les patients présentant déjà une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min) avant le début du traitement. Les patients ayant une créatinine sérique >265 µmol/l ou >3,0 mg/dl étaient exclus des études cliniques sur Zoledronat Onco Labatec.
• -Chez les patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale légère à modérée (CLcr 30–60 ml/min) avant le début du traitement, on recommande les doses suivantes de Zoledronat Onco Labatec:
• -Lors de CLcr <30 ml/min, le traitement par Zoledronat Onco Labatec n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). Lors de CLcr >60 ml/min, 4,0 mg; lors de CLcr 50–60 ml/min, 3,5 mg; lors de CLcr 40–49 ml/min, 3,3 mg; lors de CLcr 30–39 ml/min, 3,0 mg.
• -Ces dosages ont été calculés en admettant une AUC cible de 0,66 (mg × h/l) (CLcr = 75 ml/min). On s'attend à ce que les doses réduites chez les patients avec insuffisance rénale permettent de parvenir à la même AUC que celle mesurée chez les patients ayant une CLcr de 75 ml/min.
• -Après le début du traitement, la valeur de la créatinine sérique devrait être mesurée avant chaque dose de Zoledronat Onco Labatec. Le traitement sera interrompu en cas de péjoration de la fonction rénale.
• -Dans les études cliniques, une péjoration de la fonction rénale était définie selon les critères suivants:
• -Une augmentation de ≥0,5 mg/dl en cas de valeur initiale normale de la créatinine sérique (<1,4 mg/dl) ou une augmentation de ≥1 mg/dl en cas de valeur initiale anormale de la créatinine sérique (>1,4 mg/dl).
• -Le traitement par Zoledronat Onco Labatec peut être repris uniquement lorsque les valeurs de la créatinine dépassent au maximum de 10% de la valeur initiale (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement par Zoledronat Onco Labatec des patients présentant une hypercalcémie maligne (HCM) et une insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu'après avoir évalué les bénéfices et les risques du traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant un taux de créatinine sérique ≥400 µmol/l ou ≥4,5 mg/dl étaient exclus. Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients avec HCM dont la créatinine sérique est <400 µmol/l ou <4,5 mg/dl.
• +Il est recommandé de contrôler les taux de créatinine sérique et la clairance de la créatinine (CLcr) au début du traitement par Zoledronat Onco Labatec de patients atteints d'un myélome multiple ou de métastases osseuses d'une tumeur solide. La CLcr est calculée à partir de la concentration sérique de créatinine à l'aide de la formule de Cockroft-Gault. Zoledronat Onco Labatec est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min) avant le début du traitement. Les patients ayant un taux de créatinine sérique >265 µmol/l ou >3,0 mg/dl étaient exclus des études cliniques sur Zoledronat Onco Labatec.
• +Chez les patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale légère à modérée (CLcr de 30 à 60 ml/min) avant le début du traitement, on recommande les doses suivantes de Zoledronat Onco Labatec:
• +En cas de CLcr <30 ml/min, le traitement par Zoledronat Onco Labatec n'est pas recommandé (cf. «Mises en garde et précautions»). En cas de CLcr >60 ml/min, 4,0 mg; en cas de CLcr de 50 à 60 ml/min, 3,5 mg; en cas de CLcr de 40 à 49 ml/min, 3,3 mg et en cas de CLcr de 30 à 39 ml/min, 3,0 mg.
• +Les dosages ont été calculés en admettant une AUC cible de 0,66 (mg × h/l) (CLcr = 75 ml/min). On s'attend à ce que les doses réduites chez les patients avec insuffisance rénale permettent de parvenir à la même AUC que celle mesurée chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 75 ml/min.
• +Après le début du traitement, le taux de créatinine sérique doit être mesuré avant chaque dose de Zoledronat Onco Labatec. Le traitement sera interrompu en cas de détérioration de la fonction rénale.
• +Dans les études cliniques, une détérioration de la fonction rénale était définie selon les critères suivants: une augmentation de ≥0,5 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial normal (<1,4 mg/dl) ou une augmentation de ≥1,0 mg/dl en cas de taux de créatinine sérique initial anormal (>1,4 mg/dl).
• +Le traitement par Zoledronat Onco Labatec peut être repris uniquement lorsque les taux de créatinine dépassent au maximum de 10% le taux initial (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -En raison de l'absence de données cliniques disponibles sur le traitement de patients présentant une insuffisance hépatique grave, aucune recommandation particulière ne peut être faite pour ces patients.
• +En raison de l'absence de données cliniques disponibles sur le traitement de patients présentant une insuffisance hépatique sévère, aucune recommandation particulière ne peut être faite pour ces patients.
• -La sécurité et l'efficacité de Zoledronat Onco Labatec chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.
• +La sécurité et l'efficacité de Zoledronat Onco Labatec chez les enfants et les adolescents n'ont pas été évaluées.
• -Zoledronat Onco Labatec est contre-indiqué durant la grossesse et en période d'allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»), ainsi que chez les patients présentant une hypersensibilité à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des autres composants de Zoledronat Onco Labatec.
• +Zoledronat Onco Labatec est contre-indiqué durant la grossesse et en période d'allaitement (cf. «Grossesse, Allaitement»), ainsi que chez les patients présentant une hypersensibilité à l'acide zolédronique, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des autres composants de Zoledronat Onco Labatec.
• -Avant l'administration de Zoledronat Onco Labatec, une hydratation adéquate de tous les patients, y compris des patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, doit être garantie. Une éventuelle hypocalcémie, hypophosphatémie ou hypomagnésiémie doivent être traitées de manière efficace.
• +Avant l'administration de Zoledronat Onco Labatec, une hydratation adéquate de tous les patients, y compris des patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale, doit être garantie.
• +Toute hypocalcémie, hypophosphatémie ou hypomagnésémie éventuelle doit être traitée de manière efficace.
• -Les taux sériques de calcium corrigé en fonction de l'albumine (cf. «Indications/Possibilités d'emploi»), de phosphate et de magnésium ainsi que la créatinine sérique devraient être contrôlés soigneusement après l'instauration du traitement par Zoledronat Onco Labatec.
• +Les taux sériques de calcium corrigé en fonction de l'albumine (cf. «Indications/Possibilités d'emploi»), de phosphate et de magnésium ainsi que la créatinine sérique devraient faire l'objet d'une surveillance étroite après l'instauration du traitement par Zoledronat Onco Labatec.
• -Une substitution en calcium et en vitamine D suffisante sera administrée aux patients ayant des métastases osseuses ostéolytiques ou ayant une ostéolyse lors d'un myélome multiple sans hypercalcémie.
• -Lors de l'apparition d'une hypocalcémie, d'une hypophosphatémie ou d'une hypomagnésiémie, une substitution à court terme peut s'avérer nécessaire. Les patients avec hypercalcémie non traitée présentent en règle générale un trouble de la fonction rénale, raison pour laquelle une surveillance étroite de cette dernière est de mise.
• +Une substitution suffisante en calcium et en vitamine D sera administrée aux patients ayant des métastases osseuses ostéolytiques ou ayant une ostéolyse en cas de myélome multiple sans hypercalcémie.
• +Lors de l'apparition d'une hypocalcémie, d'une hypophosphatémie ou d'une hypomagnésémie, une substitution à court terme peut s'avérer nécessaire. Les patients avec hypercalcémie non traitée présentent en règle générale un trouble de la fonction rénale, raison pour laquelle une surveillance étroite de cette dernière est de mise.
• -Lors de la décision de traiter des patients présentant des métastases osseuses en prévention d'effets sur le squelette, tenir compte du fait que l'effet thérapeutique se manifeste après 2 à 3 mois.
• +Lors de la décision de traiter des patients présentant des métastases osseuses en prévention d'événements osseux, il convient de tenir compte du fait que l'effet thérapeutique se manifeste après 2 à 3 mois.
• -Chez les patients souffrant d'HCM et chez lesquels des signes d'altérations de la fonction rénale sont présents, le bénéfice potentiel d'une poursuite du traitement par Zoledronat Onco Labatec doit être pesé par rapport aux risques (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Lorsque Zoledronat Onco Labatec est perfusé en moins de 15 minutes, le risque d'une élévation de la créatinine double. La perfusion devrait donc durer au moins 15 minutes et être surveillée étroitement. Bien que le risque soit diminué lorsqu'une dose de 4 mg est administrée sur une durée d'au moins 15 minutes, une aggravation de la fonction rénale peut malgré tout survenir. Une aggravation de la fonction rénale avec une progression vers une défaillance rénale et des cas nécessitant une dialyse ont été rapportés après la première dose ou après une dose unique de Zoledronat Onco Labatec.
• -Les facteurs susceptibles d'augmenter la probabilité d'une aggravation de la fonction rénale sont entre autres une déshydratation, une insuffisance rénale préexistante, plusieurs cycles de traitement par Zoledronat Onco Labatec ou d'autres bisphosphonates, ainsi que l'administration de médicaments néphrotoxiques ou l'application d'une durée de perfusion plus courte que celle actuellement recommandée.
• -La créatininémie doit être mesurée avant chaque administration de Zoledronat Onco Labatec. Dans le traitement de patients atteints de métastases osseuses avec insuffisance rénale légère à modérée, on recommande d'administrer des doses de Zoledronat Onco Labatec plus faibles en début de traitement. Le traitement par Zoledronat Onco Labatec doit être repris à la même posologie que celle utilisée avant l'interruption du traitement. Chez les patients présentant des signes de déterioration de la fonction rénale en cours de traitement, Zoledronat Onco Labatec ne sera réadministré que lorsque l'augmentation de la créatinine sérique est moins de 10% au-dessus de la valeur initiale (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'acide zolédronique a été associé dans certains rapports à la survenue d'une insuffisance rénale. Dans une analyse cumulée des données de sécurité réalisée dans le cadre d'études d'enregistrement du zolédronate sur la prévention des événements squelettiques chez des patients souffrant d'un cancer avancé avec atteinte osseuse, la fréquence des troubles de la fonction rénale en tant qu'effets indésirables vraisemblablement associés au zolédronate se présentait comme suit: myélome multiple (3.2%), cancer de la prostate (3.1%), cancer du sein (4.3%), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3.2%).
• -L'utilisation de Zoledronat Onco Labatec chez les patients atteints d'altérations sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et car il y a un risque d'aggravation de la fonction rénale chez les patients traités par bisphosphonates, y compris Zoledronat Onco Labatec. Dans les études cliniques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4,5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, une altération sévère de la fonction rénale a été définie par une clairance initiale de la créatinine <30 ml/min (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients souffrant d'HCM et chez lesquels des signes de troubles de la fonction rénale sont présents, il faut veiller à ce que le bénéfice potentiel d'une poursuite du traitement par Zoledronat Onco Labatec l'emporte par rapport aux éventuels risques (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lorsque Zoledronat Onco Labatec est perfusé en moins de 15 minutes, le risque d'une élévation de la créatinine double. La perfusion doit donc durer au moins 15 minutes et être étroitement surveillée. Bien que le risque soit diminué lorsqu'une dose de 4 mg est administrée sur une durée d'au moins 15 minutes, une détérioration de la fonction rénale peut malgré tout survenir. Des cas de détérioration de la fonction rénale, de progression vers une défaillance rénale et des cas nécessitant une dialyse ont été rapportés chez des patients après la première dose ou après une dose unique de Zoledronat Onco Labatec.
• +Les facteurs susceptibles d'augmenter la probabilité d'une détérioration de la fonction rénale sont entre autres une déshydratation, une insuffisance rénale préexistante, plusieurs cycles de traitement par Zoledronat Onco Labatec ou par d'autres bisphosphonates, ainsi que l'administration de médicaments néphrotoxiques ou l'administration d'une perfusion sur une durée plus courte que celle actuellement recommandée.
• +La créatininémie doit être mesurée avant chaque administration de Zoledronat Onco Labatec. Lors du traitement de patients atteints de métastases osseuses avec une insuffisance rénale légère à modérée, on recommande d'administrer des doses de Zoledronat Onco Labatec plus faibles en début de traitement. Le traitement par Zoledronat Onco Labatec doit être repris à la même dose que celle utilisée avant l'interruption du traitement. Chez les patients présentant des signes de détérioration de la fonction rénale en cours de traitement, Zoledronat Onco Labatec ne sera réadministré que lorsque l'augmentation de la créatinine sérique sera moins de 10% au-dessus du taux initial (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'acide zolédronique a dans certains rapports été associé à des troubles de la fonction rénale. Dans une analyse groupée des données de sécurité réalisée dans le cadre d'études d'homologation de l'acide zolédronique portant sur la prévention d'événements osseux chez des patients souffrant d'une tumeur maligne avancée avec atteinte osseuse, la fréquence des troubles de la fonction rénale en tant qu'effets indésirables vraisemblablement associés au acide zolédronique était la suivante: myélome multiple (3.2%), cancer de la prostate (3.1%), cancer du sein (4.3%), cancer du poumon et autres tumeurs solides (3.2%).
• +L'utilisation de Zoledronat Onco Labatec chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale n'est pas recommandée compte tenu des données de sécurité et des données pharmacocinétiques encore limitées dans cette population de patients et parce qu'il existe un risque de détérioration de la fonction rénale chez les patients traités par des bisphosphonates, y compris Zoledronat Onco Labatec. Dans les études cliniques, un trouble sévère de la fonction rénale a été défini par une créatininémie initiale de ≥400 µmol/l ou de ≥4,5 mg/dl. Dans les études pharmacocinétiques, un trouble sévère de la fonction rénale a été défini par une clairance initiale de la créatinine <30 ml/min (cf. «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des cas d'ostéonécrose mandibulaire ont été rapportés principalement chez des patients cancéreux ayant reçu un traitement par bisphosphonates, y compris Zoledronat Onco Labatec. Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes ou des médicaments anti-angiogenèse. Nombre d'entre eux présentaient des signes d'infection locale, en particulier d'ostéomyélite.
• -Les expériences postmarketing et la littérature indiquent une plus grande incidence d'ostéonécroses mandibulaires selon le type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple) et l'état des dents (extraction dentaire, affection gingivale, traumatisme local, y compris dentier mal adapté).
• -Les patients cancéreux devraient garder une bonne hygiène buccodentaire et subir avant le début du traitement par bisphosphonates un contrôle dentaire avec la prise en compte de mesures de prévention appropriées.
• -On renoncera dans toute la mesure du possible à toute intervention dentaire invasive pendant le traitement par des bisphosphonates. Les interventions de chirurgie dentaire sont susceptibles d'aggraver la situation chez les patients développant une ostéonécrose mandibulaire sous bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l'interruption du traitement de bisphosphonates entraînerait une réduction du risque d'ostéonécrose mandibulaire. L'appréciation clinique du médecin traitant devrait déterminer le plan de traitement en tenant compte du rapport bénéfice/risque chez chaque patient.
• +Des cas d'ostéonécrose mandibulaire ont été rapportés principalement chez des patients cancéreux ayant reçu un traitement par des bisphosphonates, y compris Zoledronat Onco Labatec. Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes ou des médicaments anti-angiogenèse. Nombre d'entre eux présentaient des signes d'infection locale, y compris d'ostéomyélite.
• +Les expériences post-marketing et la littérature indiquent une plus grande incidence d'ostéonécroses mandibulaires selon le type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple) et l'état des dents (extraction dentaire, affection gingivale, traumatisme local, y compris dentier mal adapté).
• +Les patients cancéreux devraient garder une bonne hygiène buccodentaire et subir avant le début du traitement par des bisphosphonates, un examen dentaire prenant en compte des mesures de prévention appropriées.
• +Chez ces patients, on renoncera dans la mesure du possible à toute intervention dentaire invasive pendant le traitement par des bisphosphonates. Les interventions de chirurgie dentaire sont susceptibles d'aggraver la situation chez les patients développant une ostéonécrose mandibulaire sous bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l'interruption du traitement par des bisphosphonates entraînerait une réduction du risque d'ostéonécrose mandibulaire. L'appréciation clinique du médecin traitant doit déterminer le plan de traitement en tenant compte de l'évaluation du rapport bénéfice/risque chez chaque patient.
• -Des cas d'ostéonécrose d'autres parties du corps, notamment de la hanche, du fémur et du conduit auditif externe ont été rapportés, en particulier chez des patients cancéreux adultes traités par des bisphosphonates dont zolédronate
• +Des cas d'ostéonécrose d'autres parties du corps, notamment de la hanche, du fémur et du conduit auditif externe ont été rapportés, en particulier chez des patients cancéreux adultes traités par des bisphosphonates, dont l'acide zolédronique.
• -Sous bisphosphonates, des fractures fémorales atypiques diaphysaires et sous-trochantériennes ont été rapportées, principalement chez des patients traités sur une longue période pour ostéoporose. Ces fractures transversales ou fractures obliques courtes peuvent apparaître n'importe où le long du fémur, depuis la région située sous le petit trochanter jusqu'au condyle. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou même sans traumatisme et certains patients éprouvent une douleur de la cuisse ou au niveau de l'aine, souvent en relation avec des signes radiologiques de fracture de stress, des semaines ou des mois avant la formation de la fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales, il faut donc aussi examiner le fémur controlatéral des patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a également été rapportée. Lorsqu'on suspecte une fracture fémorale atypique, l'arrêt du traitement par bisphosphonates doit être envisagé jusqu'à l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque chez le patient. Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients atteints de tumeurs et traités par Zoledronat Onco Labatec.
• -Durant le traitement par Zoledronat Onco Labatec, les patients doivent être informés que toute douleur des genoux ou des hanches ou encore des douleurs de l'aine doit être rapportée; les patients présentant de tels symptômes devront être examinés à la recherche d'une fracture fémorale incomplète.
• +Sous bisphosphonates, des fractures fémorales atypiques diaphysaires et sous-trochantériennes ont été rapportées, principalement chez des patients traités sur une longue période pour ostéoporose. Ces fractures transversales ou fractures obliques courtes peuvent apparaître n'importe où le long du fémur, depuis la région située juste en dessous du petit trochanter jusqu'au condyle. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou même sans traumatisme et certains patients éprouvent des douleurs au niveau de la cuisse ou de l'aine, souvent en relation avec des signes radiologiques de fracture de stress, des semaines ou des mois avant la formation de la fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales, il faut donc aussi examiner le fémur controlatéral des patients traités par des bisphosphonates ayant présenté une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a également été rapportée. Lorsque l'on suspecte une fracture fémorale atypique, l'arrêt du traitement par des bisphosphonates doit être envisagé jusqu'à l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque chez le patient. Des fractures atypiques du fémur ont été rapportées chez des patients atteints de tumeurs et traités par Zoledronat Onco Labatec.
• +Durant le traitement par Zoledronat Onco Labatec, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau des genoux ou des hanches, ou encore au niveau de l'aine doit être rapportée; les patients présentant de tels symptômes devront être examinés à la recherche d'une fracture fémorale incomplète.
• -Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par zolédronate. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques (crises convulsives, tétanie et insensibilité) ont été rapportés en relation avec des cas d'hypocalcémie grave. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut être potentiellement mortelle. La prudence est de mise si Zoledronat Onco Labatec est utilisé en même temps que d'autres médicaments provoquant une hypocalcémie, car ceux-ci peuvent avoir un effet synergique, ce qui peut entraîner une hypocalcémie grave (cf. «Interactions»). Avant de débuter un traitement avec Zoledronat Onco Labatec, le taux de calcium sérique doit être mesuré et une éventuelle hypocalcémie corrigée. Une quantité suffisante de calcium et de vitamine D doit être administrée au patient.
• -Douleurs musculosquelettiques
• -Des cas de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportés pendant l'utilisation de bisphosphonates (y compris le zolédronate) au cours de la surveillance post-marketing. Dans certains cas, ces douleurs sont déjà survenues dès le premier jour et dans d'autres cas seulement après plusieurs mois de traitement. Dans la majorité des cas, les douleurs étaient réversibles avec l'arrêt de la médication. Chez une partie des patients, la réintroduction de la même substance ou d'un autre bisphosphonate était suivie par une récurrence des symptômes.
• +Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par l'acide zolédronique. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques (crises convulsives, tétanie et insensibilité) ont été rapportés en relation avec des cas d'hypocalcémie sévère. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut être potentiellement mortelle. La prudence est de mise si Zoledronat Onco Labatec est utilisé en même temps que d'autres médicaments provoquant une hypocalcémie, car ceux-ci peuvent avoir un effet synergique, ce qui peut entraîner une hypocalcémie sévère (cf. «Interactions»). Avant de débuter un traitement avec Zoledronat Onco Labatec, le taux de calcium sérique doit être mesuré et une éventuelle hypocalcémie corrigée. Une quantité suffisante de calcium et de vitamine D doit être administrée au patient.
• +Douleurs musculo-squelettiques
• +Des cas de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rapportés pendant l'utilisation de bisphosphonates (y compris l'acide zolédronique) au cours de la surveillance post-marketing. Dans certains cas, ces douleurs sont survenues dès le premier jour et dans d'autres cas, seulement après plusieurs mois de traitement. Dans la majorité des cas, les douleurs étaient réversibles avec l'arrêt de la médication. Chez une partie des patients, la réintroduction de la même substance ou d'un autre bisphosphonate était suivie par une réapparition des symptômes.
• -Une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.1 mg/kg/jour a entrainé une diminution de la fertilité chez les rats. Il n'existe aucune donnée pour l'être humain.
• +Une dose de 0.01 mg/kg/jour d'acide zolédronique administrée par voie sous-cutanée a entraîné une diminution de la fertilité chez les rats. Il n'existe aucune donnée pour l'être humain.
• -La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Zoledronat Onco Labatec et d'inhibiteurs de l'angiogenèse car on a observé une augmentation de la fréquence de la nécrose mandibulaire chez les patients traités simultanément avec ces deux substances.
• -Grossesse/Allaitement
• +La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de Zoledronat Onco Labatec et d'inhibiteurs de l'angiogenèse, car une augmentation de la fréquence de nécroses mandibulaires a été observée chez des patients traités simultanément avec ces deux substances.
• +Grossesse, allaitement
• -Il y a un risque éventuel de dommages au fœtus (par ex. anomalies squelettiques et autres anomalies) en cas de grossesse pendant un traitement par bisphosphonates (cf. «Contre-indications»). Si un traitement est inévitable ou ne peut pas être repoussé, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement avec Zoledronat Onco Labatec. Le zolédronate est stocké dans la matrice osseuse et il continue à être libéré après la fin du traitement, pendant une durée de plusieurs semaines à plusieurs années. La quantité libérable dépend de la dose totale administrée. L'exposition systémique due à cette libération est inconnue et le risque qui en résulte en cas de grossesse ne peut pas être évalué.
• +Il y a un risque éventuel de dommages au fœtus (par ex. anomalies squelettiques et autres anomalies) en cas de grossesse pendant un traitement par des bisphosphonates (cf. «Contre-indications»). Si un traitement est inévitable ou ne peut pas être repoussé, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement avec Zoledronat Onco Labatec. L'acide zolédronique est stocké dans la matrice osseuse et il continue à être progressivement libéré après la fin du traitement, pendant plusieurs semaines à plusieurs années. La quantité libérable dépend de la dose totale administrée. L'exposition systémique due à cette libération est inconnue et le risque qui en résulte en cas de grossesse ne peut pas être évalué.
• -Des études sur des rats ont démontré l'effet toxique sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'humain est inconnu.
• -Zoledronat Onco Labatec ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
• +Des études menées sur des rats ont démontré des effets toxiques sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Zoledronat Onco Labatec ne doit pas être administré pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
• -On ne dispose d'aucune expérience chez les femmes qui allaitent leur enfant. Par conséquent, Zoledronat Onco Labatec ne devrait pas être utilisé en période d'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• +On ne dispose d'aucune expérience chez les femmes qui allaitent. Par conséquent, Zoledronat Onco Labatec ne devrait pas être utilisé en période d'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• -On ne dispose d'aucune expérience sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +On ne dispose d'aucune expérience au sujet des effets sur l'aptitude à la conduite des véhicules et l'utilisation de machines.
• -Les effets indésirables les plus graves rapportés chez des patients sous acide zolédronique dans les indications enregistrées sont les suivants: réaction anaphylactique, effets indésirables oculaires, ostéonécrose mandibulaire, fracture fémorale atypique, fibrillation auriculaire, troubles de la fonction rénale, réaction de la phase aiguë et hypocalcémie.
• -Les effets indésirables de Zoledronat Onco Labatec sont comparables à ceux rapportés pour d'autres bisphosphonates et peuvent survenir chez près d'un tiers des patients. Les plus fréquents sont: symptômes semblables à ceux de la grippe, y compris douleurs osseuses (9,1%), fièvre (7,2%), fatigue (4,1%), frissons (2,9%), arthralgie et myalgie (environ 3%), ainsi qu'arthrite avec épanchement articulaire correspondant. Ces effets indésirables disparaissent habituellement en quelques jours.
• -Une réaction de la phase aiguë se manifeste par toute une série de symptômes, tels que symptômes grippaux, fatigue, état fébrile, frissons et douleurs osseuses. En règle générale, ces symptômes surviennent dans les 3 jours qui suivent la perfusion de zolédronate: ils disparaissent habituellement en quelques jours. La symptomatologie est également qualifiée parfois de «flu-like» ou «post-dose».
• +Les effets indésirables les plus graves rapportés chez des patients sous acide zolédronique dans les indications autorisées sont les suivants: réaction anaphylactique, effets indésirables oculaires, ostéonécrose mandibulaire, fracture fémorale atypique, fibrillation auriculaire, troubles de la fonction rénale, réaction de phase aiguë et hypocalcémie.
• +Les effets indésirables de Zoledronat Onco Labatec sont comparables à ceux rapportés pour d'autres bisphosphonates et sont attendus chez environ un tiers des patients. Les plus fréquents sont: symptômes pseudo-grippaux, y compris douleurs osseuses (9,1%), fièvre (7,2%), fatigue (4,1%), frissons (2,9%), arthralgie et myalgie (environ 3%), ainsi qu'arthrite s'accompagnant d'un gonflement articulaire. Ces effets indésirables disparaissent habituellement en l'espace de quelques jours.
• +Une réaction de phase aiguë est accompagnée par toute une série de symptômes, tels que symptômes pseudo-grippaux, fatigue, fièvre, frissons et douleurs osseuses. En règle générale, ces symptômes surviennent dans les 3 jours qui suivent la perfusion d'acide zolédronique et disparaissent habituellement en l'espace de quelques jours. La symptomatologie est également parfois qualifiée de «flu-like» ou «post-dose».
• -«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000) y compris les cas isolés.
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000) y compris les cas isolés.
• -Fréquent: anémie.
• -Occasionnel: thrombocytopénie, leucopénie.
• -Rare: pancytopénie.
• +Fréquents: anémie.
• +Occasionnels: thrombocytopénie, leucopénie.
• +Rares: pancytopénie.
• -Occasionnel: réactions d'hypersensibilité, urticaire, réaction/choc anaphylactique.
• -Rare: œdème angioneurotique.
• +Occasionnels: réactions d'hypersensibilité, urticaire, réaction/choc anaphylactique.
• +Rares: œdème angioneurotique.
• -Très fréquent: hypophosphatémie.
• -Fréquent: hypocalcémie.
• -Occasionnel: hypomagnésiémie, hypokaliémie.
• -Rare: hyperkaliémie, hypernatrémie.
• +Très fréquents: hypophosphatémie.
• +Fréquents: hypocalcémie.
• +Occasionnels: hypomagnésémie, hypokaliémie.
• +Rares: hyperkaliémie, hypernatrémie.
• -Fréquent: troubles du sommeil.
• -Occasionnel: agitation, oppression.
• -Rare: confusion mentale.
• -Troubles du système nerveux
• -Fréquent: céphalées, paresthésies.
• -Occasionnel: vertiges, troubles du goût, hypesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence.
• -Très rare: convulsions, hypoesthésie et tétanie (suite à une hypocalcémie).
• +Fréquents: troubles du sommeil.
• +Occasionnels: agitation, oppression.
• +Rares: confusion mentale.
• +Système nerveux
• +Fréquents: céphalées, paresthésies.
• +Occasionnels: vertiges, troubles du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence.
• +Très rares: convulsions, hypoesthésie et tétanie (suite à une hypocalcémie).
• -Fréquent: conjonctivite.
• -Occasionnel: vision trouble, sclérite, inflammation orbitaire.
• -Rare: uvéite.
• -Très rare: épisclérite.
• +Fréquents: conjonctivite.
• +Occasionnels: vision trouble, sclérite, inflammation orbitaire.
• +Rares: uvéite.
• +Très rares: épisclérite.
• -Occasionnel: fibrillation auriculaire.
• -Rare: bradycardie, arythmie cardiaque (suite à une hypocalcémie).
• +Occasionnels: fibrillation auriculaire.
• +Rares: bradycardie, arythmies cardiaques (suite à une hypocalcémie).
• -Fréquent: hypertension.
• -Occasionnel: hypotension, hypotension orthostatique pouvant aller jusqu'à une perte de connaissance/collapsus circulatoire.
• +Fréquents: hypertension.
• +Occasionnels: hypotension, hypotension orthostatique pouvant aller jusqu'à une perte de connaissance/collapsus circulatoire.
• -Occasionnel: dyspnée, toux.
• -Rare: pneumopathie interstitielle.
• -Très rare: bronchospasme.
• +Occasionnels: dyspnée, toux.
• +Rares: pneumopathie interstitielle.
• +Très rares: bronchospasme.
• -Fréquent: nausées, vomissements, baisse d'appétit, constipation.
• -Occasionnel: diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, sécheresse buccale.
• +Fréquents: nausées, vomissements, diminution de l'appétit, constipation.
• +Occasionnels: diarrhée, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, sécheresse buccale.
• -Fréquent: augmentation de la transpiration.
• -Occasionnel: prurit, éruption (y compris éruption érythémateuse et maculaire).
• +Fréquents: augmentation de la transpiration.
• +Occasionnels: prurit, éruption (y compris éruption érythémateuse et maculaire).
• -Fréquent: douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, raideur articulaire.
• -Occasionnel: spasmes musculaires, ostéonécrose mandibulaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Rare: fractures fémorales diaphysaires et sous-trochantériennes atypiques, arthrite et épanchement articulaire comme symptôme d'une réaction de la phase aiguë.
• -Très rare: ostéonécrose d'autres parties du corps.
• +Fréquents: douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, raideur articulaire.
• +Occasionnels: spasmes musculaires, ostéonécrose mandibulaire (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Rares: fractures fémorales diaphysaires et sous-trochantériennes atypiques, arthrite et gonflement articulaire comme symptôme d'une réaction de phase aiguë.
• +Très rares: ostéonécrose d'autres parties du corps.
• -Fréquent: troubles de la fonction rénale, augmentation de la créatinine et de l'urémie sériques.
• -Occasionnel: défaillance rénale aiguë, hématurie, protéinurie.
• -Rare: Syndrome de Fanconi acquis.
• +Fréquents: troubles de la fonction rénale, augmentation de la créatininémie et de l'urémie.
• +Occasionnels: défaillance rénale aiguë, hématurie, protéinurie.
• +Rares: Syndrome de Fanconi acquis.
• -Fréquent: douleurs corporelles généralisées, réaction de la phase aiguë, fièvre, symptômes pseudo grippaux (y compris fatigue, frissons, malaise, flush), œdèmes périphériques, asthénie.
• -Occasionnel: réactions au site de la perfusion (y compris douleur, irritations, gonflements, induration, rougeur), douleurs thoraciques, prise de poids.
• +Fréquents: douleurs corporelles généralisées, réaction de phase aiguë, fièvre, symptômes pseudo-grippaux (y compris fatigue, frissons, sensation de malaise, flush), œdèmes périphériques, asthénie.
• +Occasionnels: réactions au site de la perfusion (y compris douleur, irritations, gonflements, induration, rougeur), douleurs thoraciques, prise de poids.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Les expériences cliniques sur le surdosage aigu avec Zoledronat Onco Labatec sont limitées. Les patients ayant reçu une dose supérieure à la dose recommandée doivent être surveillés attentivement, car une insuffisance rénale (y compris une défaillance rénale) et des anormalités des électrolytes sériques ont été observées (y compris du calcium, du phosphore et du magnésium). Dans le cas d'une hypocalcémie, il convient de procéder à une perfusion de gluconate de calcium, conformément aux indications cliniques.
• +Les expériences cliniques en cas de surdosage aigu avec Zoledronat Onco Labatec sont limitées. Les patients ayant reçu une dose supérieure à la dose recommandée doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, car une insuffisance rénale (y compris une défaillance rénale) et des anomalies au niveau des électrolytes sériques (y compris du calcium, phosphore et magnésium) ont été observées. Dans le cas d'une hypocalcémie, il convient de procéder à une perfusion de gluconate de calcium, conformément aux indications cliniques.
• -Code ATC: M05BA08
• -Mécanisme d'action/Propriétés pharmacodynamiques
• -L'acide zolédronique est un bisphosphonate qui agit primairement sur l'os. L'acide zolédronique est un inhibiteur de la résorption osseuse due à une augmentation de l'activité des ostéoclastes.
• -L'action sélective des bisphosphonates sur l'os est basée sur leur forte affinité pour l'os minéralisé.
• -Le mécanisme moléculaire n'a pas encore été élucidé. Dans les études à long terme chez l'animal, l'acide zolédronique a inhibé la résorption osseuse sans effet défavorable sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'os.
• +Code ATC
• +M05BA08
• +Mécanisme d'action
• +L'acide zolédronique est un bisphosphonate qui agit principalement au niveau de l'os. L'acide zolédronique est un inhibiteur de la résorption osseuse due à une augmentation de l'activité des ostéoclastes.
• +L'action sélective des bisphosphonates sur le tissu osseux repose sur leur forte affinité pour l'os minéralisé.
• +Le mécanisme d'action moléculaire n'a pas encore été élucidé. Dans les études à long terme menées chez l'animal, l'acide zolédronique a inhibé la résorption osseuse sans effet défavorable sur la néoformation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l'os.
• +Pharmacodynamique
• +Voir Mécanisme d'action.
• +Efficacité clinique
• +
• -Dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle de phase III, Zoledronat Onco Labatec 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate. 1122 patients souffrant de myélome multiple ou de cancer du sein et présentant au moins une lésion osseuse ont été traités toutes les 3 à 4 semaines par Zoledronat Onco Labatec 4 mg (564 patients) ou par 90 mg de pamidronate (558 patients).
• -Le critère primaire était la proportion de patients avec SREs (= Skelettal Related Events) (fractures vertébrales ou non, compression de la moelle épinière, irradiation des os, intervention chirurgicale sur l'os).
• -Le nombre de patients avec un SRE était de 44% pour Zoledronat Onco Labatec et de 46% pour le pamidronate (intervalle de confiance de 95%: –7,9%, 3,7%).
• -606 patients ont été traités pendant 12 mois supplémentaires. Les résultats de l'analyse globale comprenant les données de base et les données de l'extension montrent une efficacité au moins égale sur la prévention des SREs par Zoledronat Onco Labatec 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg. Le nombre de SREs était de 48% pour Zoledronat Onco Labatec et de 52% pour le pamidronate (intervalle de confiance 95%: –9,3%, 2,5%). L'analyse des «événements multiples» a montré pour le groupe Zoledronat Onco Labatec par rapport au groupe pamidronate, une réduction supplémentaire de 16% du risque (p= 0,03).
• -Dans le cadre d'une étude de 15 mois lors de cancer de la prostate (214 hommes ont reçu Zoledronat Onco Labatec 4 mg et 208 le placebo), un avantage significatif pour Zoledronat Onco Labatec par rapport au placebo a été montré, aussi bien pour le nombre de patients ayant présenté au moins un SRE (33% sous Zoledronat Onco Labatec 4 mg vs 44% sous le placebo; p= 0,021) que pour la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE (risque relatif 0,672 [0,492; 0,918] p= 0,012).
• -186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. SREs pour Zoledronat Onco Labatec 38% et 49% pour placebo (p= 0,028). Ici aussi la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était prolongée pour Zoledronat Onco Labatec (488 jours pour Zoledronat Onco Labatec vs 321 jours pour le placebo; p= 0,009). De plus, Zoledronat Onco Labatec diminuait le nombre annuel de SREs par patient (taux de morbidité squelettique) (0,77 pour Zoledronat Onco Labatec vs 1,47 pour le placebo; p= 0,005). L'analyse des «événements multiples» a montré une réduction de 36% du risque d'apparition d'un SRE pour le groupe Zoledronat Onco Labatec en comparaison avec le groupe placebo (p= 0,002). Des mesures de la douleur ont été effectuées en début d'étude et à intervalles périodiques. Les patients sous Zoledronat Onco Labatec ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence était significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous Zoledronat Onco Labatec ont présenté une fracture pathologique. L'effet du traitement était moins marqué chez les patients avec lésions blastiques.
• -Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par Zoledronat Onco Labatec vs placebo durant 9 mois. Dans l'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois une prolongation significative de la durée jusqu'à la première apparition d'un SRE (p= 0,03) mais pas de différence significative en nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous Zoledronat Onco Labatec ont connu au moins un SRE (+HCM) vs 44% des patients du groupe placebo (p= 0,127), resp. 39% vs 48% (p= 0,039) à la fin de l'extension.
• -La durée médiane jusqu'à l'a première apparition d'un SRE était de 236 jours pour Zoledronat Onco Labatec vs 155 jours pour le placebo (p= 0,009) et le nombre annuel de SREs par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1,74 pour Zoledronat Onco Labatec vs 2,71 pour le placebo (p= 0,012). L'analyse des «évènements multiples» a montré une réduction de 30,7% du risque d'apparition d'un SRE pour le groupe Zoledronat Onco Labatec par rapport au groupe placebo (p= 0,003). L'effet thérapeutique semblait plus faible chez les patients avec un cancer des poumons non à petites cellules (NSCLC) que chez les patients avec d'autres tumeurs solides.
• -Alors qu'aucune influence notable sur les douleurs osseuses n'a été documentée dans l'étude mentionnée plus haut, cet effet a été mis en évidence dans une étude japonaise menée auprès de 228 femmes ayant un cancer du sein et des métastases osseuses. Il s'agit d'une étude menée en double aveugle, contrôlée par placebo avec l'administration de Zoledronat Onco Labatec à 4 mg ou d'un placebo pendant 48 semaines. Le rapport des complications squelettiques entre Zoledronat Onco Labatec et le placebo était de 0,61 (p= 0,027). Chez les patients traités par Zoledronat Onco Labatec, le Brief Pain Inventory (BPI) a montré une amélioration des douleurs osseuses à partir de 4 semaines après le début du traitement.
• +Dans le cadre d'une étude de phase III randomisée et menée en double aveugle, l'acide zolédronique 4 mg a été comparé à 90 mg de pamidronate. 1122 patients souffrant de myélome multiple ou de cancer du sein et présentant au moins une lésion osseuse ont été traités toutes les 3 à 4 semaines par l'acide zolédronique 4 mg (564 patients) ou par 90 mg de pamidronate (558 patients).
• +Le critère d'évaluation primaire était la proportion de patients avec au moins un événement osseux (Skeletal-Related Events, SRE) (fractures vertébrales ou non, compression de la moelle épinière, irradiation des os, intervention chirurgicale sur l'os).
• +Le nombre de patients avec un SRE était de 44% pour l'acide zolédronique et de 46% pour le pamidronate (intervalle de confiance à 95%: –7,9%, 3,7%). 606 patients ont été traités pendant 12 mois supplémentaires.
• +Les résultats de l'analyse globale comprenant les données de base et les données de l'extension ont montré une efficacité au moins égale en termes de prévention des SRE par l'acide zolédronique 4 mg par rapport au pamidronate 90 mg. Le nombre de SRE était en effet de 48% pour l'acide zolédronique et de 52% pour le pamidronate (intervalle de confiance à 95%: –9,3%, 2,5%). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction supplémentaire de 16% du risque pour le groupe sous l'acide zolédronique par rapport au groupe sous le pamidronate (p= 0,03).
• +Dans le cadre d'une étude de 15 mois portant sur le cancer de la prostate (214 hommes ayant reçu l'acide zolédronique 4 mg et 208 le placebo), un avantage significatif a été mis en évidence pour l'acide zolédronique par rapport au placebo, aussi bien pour ce qui est du nombre de patients ayant présenté au moins un SRE (33% sous l'acide zolédronique 4 mg contre 44% sous le placebo; p= 0,021) que pour ce qui est de la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE (rapport de risque 0,672 [0,492; 0,918] p= 0,012).
• +186 patients ont été traités pendant 9 mois supplémentaires. 38% de SRE ont été rapportés pour l'acide zolédronique contre 49% pour le placebo (p= 0,028). Ici aussi, la durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE a été prolongée par l'acide zolédronique (488 jours pour l'acide zolédronique contre 321 jours pour le placebo; p= 0,.009). De plus, l'acide zolédronique a permis de diminuer le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) (0,77 pour l'acide zolédronique vs 1,47 pour le placebo; p= 0,005). Une analyse relative à la survenue d'événements multiples a montré une réduction de 36% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous l'acide zolédronique en comparaison avec le groupe sous le placebo (p= 0,002). Des mesures de la douleur ont été effectuées au début du traitement et à intervalles périodiques durant l'étude. Les patients sous l'acide zolédronique ont rapporté une plus faible augmentation des douleurs que les patients sous placebo. Cette différence a été significative après 3, 9, 21 et 24 mois. Moins de patients sous l'acide zolédronique ont présenté une fracture pathologique. Les effets du traitement ont été moins marqués chez les patients ayant des lésions blastiques.
• +Dans une étude, 407 patients présentant d'autres tumeurs solides avec des métastases osseuses ont reçu un traitement par l'acide zolédronique ou par un placebo durant 9 mois, en vue de comparer ces deux substances. Lors de la phase d'extension, 101 patients ont été inclus, dont 26 ont été traités en tout durant 21 mois. Après 9 mois une prolongation significative de la durée jusqu'à l'apparition du premier SRE (p= 0,03) mais aucune différence significative en termes de nombre de patients avec un SRE ont été observées par rapport au placebo. Après 9 mois, 38% des patients sous l'acide zolédronique ont présenté au moins un SRE (+HCM) contre 44% des patients du groupe sous le placebo (p= 0,127), resp. 39% contre 48% (p= 0,039) à la fin de la phase d'extension.
• +La durée médiane jusqu'à la première apparition d'un SRE était de 236 jours pour l'acide zolédronique contre 155 jours pour le placebo (p= 0,009) et le nombre annuel de SRE par patient (taux de morbidité squelettique) était de 1,74 pour l'acide zolédronique contre 2,71 pour le placebo (p= 0,012). Une analyse relative à la survenue d'évènements multiples a montré une réduction de 30,7% du risque d'apparition de SRE dans le groupe sous l'acide zolédronique par rapport au groupe sous le placebo (p= 0,003). L'effet thérapeutique semblait être plus faible chez les patients avec un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) que chez les patients avec d'autres tumeurs solides.
• +Alors qu'aucune influence notable sur les douleurs osseuses n'a été documentée dans le cadre de l'étude mentionnée plus haut, cet effet a été mis en évidence dans une étude japonaise menée auprès de 228 femmes atteintes d'un cancer du sein avec des métastases osseuses. Il s'agit d'une étude menée en double aveugle, contrôlée contre placebo, avec l'administration de l'acide zolédronique à 4 mg ou d'un placebo pendant 48 semaines. Le rapport des complications osseuses entre l'acide zolédronique et le placebo était de 0,61 (p= 0,027). Chez les patientes traitées par l'acide zolédronique, le Brief Pain Inventory (BPI) a montré une amélioration des douleurs osseuses à partir de 4 semaines après le début du traitement.
• -Des études comparatives avec le pamidronate ont montré que l'acide zolédronique lors d'hypercalcémie induite par des tumeurs a produit une diminution de la calcémie et de l'excrétion urinaire du calcium.
• -Le taux de réponse complète après 10 jours était de 88,4% pour Zoledronat Onco Labatec et de 69,7% pour le pamidronate. La différence entre Zoledronat Onco Labatec et le pamidronate était statistiquement significative.
• -Dans la moitié des cas, une calcémie élevée peut être abaissée en l'espace de 4 jours à des valeurs normales par une perfusion unique de Zoledronat Onco Labatec. Le délai médian jusqu'à la réapparition de l'hypercalcémie variait entre 30 et 40 jours pour Zoledronat Onco Labatec et entre 20 et 22 jours pour le pamidronate.
• -En cas de réitération du traitement lors d'une nouvelle augmentation de la calcémie corrigée à >2,9 mmol/l, le taux de réponse complète se situait à env. 52%.
• +Des études comparatives menées avec le pamidronate ont montré que l'acide zolédronique en cas d'hypercalcémie induite par des tumeurs a produit une diminution de la calcémie et de l'excrétion urinaire du calcium.
• +Le taux de réponse complète après 10 jours a été de 88,4% pour l'acide zolédronique et de 69,7% pour le pamidronate. La différence entre l'acide zolédronique et le pamidronate a été statistiquement significative.
• +Dans la moitié des cas, une calcémie élevée peut être abaissée en l'espace de 4 jours à des valeurs normales par une perfusion unique de l'acide zolédronique . Le délai médian jusqu'à la réapparition de l'hypercalcémie a été compris entre 30 et 40 jours pour l'acide zolédronique et entre 20 et 22 jours pour le pamidronate.
• +En cas de réitération du traitement lors d'une nouvelle augmentation de la calcémie corrigée à >2,9 mmol/l, le taux de réponse complète se (complete response) a été d'env. 52%.
• -Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, la concentration plasmatique de la substance active augmente rapidement et le pic des concentrations plasmatiques est atteint à la fin de la période de perfusion. Les concentrations plasmatiques s'abaissent ensuite rapidement jusqu'à <10% du pic des concentrations plasmatiques après 4 h et jusqu'à <1% après 24 h. Ensuite les concentrations restent très basses durant une période prolongée et ne dépassent pas 0,1% du pic des concentrations plasmatiques jusqu'à la deuxième perfusion du principe actif, au jour 28.
• +Après le début de la perfusion d'acide zolédronique, la concentration plasmatique de la substance active augmente rapidement et le pic de la concentration plasmatique est atteint à la fin de la période de perfusion. La concentration plasmatique s'abaisse ensuite rapidement jusqu'à <10% du pic de la concentration plasmatique après 4 h et jusqu'à <1% après 24 h. Ensuite, la concentration reste très basse durant une période prolongée et ne dépasse pas 0,1% du pic de la concentration plasmatique jusqu'à la deuxième perfusion du principe actif, au jour 28.
• -En l'espace des premières 24 h, 39 ± 16% de la dose administrée se retrouvent dans les urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux.
• -L'acide zolédronique possède une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, à un taux de concentration sanguin/plasmatique moyen de 0.59 dans une plage de concentration de 30 ng/ml à 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée d'environ 60% pour 2 ng/ml, et jusqu'à 77% pour 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
• +En l'espace des premières 24 h, 39 ± 16% de la dose administrée se retrouvent dans les urines. La quantité restante est liée au tissu osseux.
• +L'acide zolédronique possède une faible affinité pour les cellules sanguines humaines, à un taux de concentration sanguin/plasmatique moyen de 0.59 dans une plage de concentration comprise entre 30 ng/ml et 5000 ng/ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction non liée comprise entre environ 60% pour 2 ng/ml, et jusqu'à 77% pour 2000 ng/ml d'acide zolédronique.
• -Comme pour d'autres bisphosphonates, les paramètres pharmacocinétiques de l'acide zolédronique varient beaucoup d'un patient à l'autre.
• +Comme pour d'autres bisphosphonates, les paramètres pharmacocinétiques de l'acide zolédronique varient beaucoup d'un patient à un autre.
• -L'élimination de l'acide zolédronique administré par voie intraveineuse comporte deux phases: une élimination rapide biphasique de la circulation systémique, avec des demi-vies de 0,24 h (t½α) et de 1,8 h (t½β), suivie d'une longue phase d'élimination. Même après des administrations multiples (tous les 28 jours), le principe actif ne s'accumule pas dans le plasma.
• -Dans le cadre des études animales, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces.
• -Linéarité/Non linéarité
• +L'élimination de l'acide zolédronique administré par voie intraveineuse se déroule en deux phases: une élimination rapide biphasique de la circulation systémique, avec des demi-vies de 0,24 h (t½α) et de 1,8 h (t½β), suivie d'une longue phase d'élimination. Même après des administrations multiples (tous les 28 jours), le principe actif ne s'accumule pas dans le plasma.
• +Dans le cadre d'études menées chez l'animal, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces.
• +Linéarité/Non-linéarité
• -Pharmacocinétique dans certains groupes de patients particuliers
• -Patients présentant une hypercalcémie: des données pharmacocinétiques relatives à l'acide zolédronique chez ces patients ne sont pas disponibles.
• -Patients présentant une insuffisance hépatique: des données pharmacocinétiques relatives à l'emploi d'acide zolédronique chez des patients avec des altérations de la fonction hépatique ne sont pas disponibles. In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. Dans les études animales, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces, ce qui suggère l'absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.
• -Patients présentant une insuffisance rénale: La clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, qui était en moyenne à 84 ± 29 ml/min (de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'acide zolédronique serait de 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min, et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible serait de 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min. L'utilisation de Zoledronat Onco Labatec n'est pas recommandée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients présentant une hypercalcémie: on ne dispose pas de données pharmacocinétiques relatives à l'emploi de l'acide zolédronique chez les patients présentant une hypercalcémie.
• +Patients présentant une insuffisance hépatique: on ne dispose pas de données pharmacocinétiques relatives à l'emploi de l'acide zolédronique chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. In vitro, l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes humaines du cytochrome P450 et n'est pas métabolisé. Dans le cadre d'études menées chez l'animal, moins de 3% de la dose administrée ont été retrouvés dans les fèces, ce qui suggère l'absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l'acide zolédronique.
• +Patients présentant une insuffisance rénale: la clairance rénale de l'acide zolédronique est corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance rénale correspond à 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, qui a été en moyenne de 84 ± 29 ml/min (de 22 à 143 ml/min) chez les 64 patients examinés souffrant de tumeurs. Une analyse de la population a montré que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 20 ml/min (insuffisance rénale sévère), la clairance prévisible de l'acide zolédronique représenterait 37% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min, et que pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prévisible de l'acide zolédronique représenterait 72% de celle d'un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml/min. L'utilisation de Zoledronat Onco Labatec n'est pas recommandée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Dans des études avec des bolus d'acide zolédronique, l'administration de doses allant jusqu'à 0.02 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens pendant 4 semaines a été bien tolérée. L'administration de 0.001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et de 0.005 mg/kg par voie intraveineuse une fois tous les deux à trois jours à des chiens pendant une période allant jusqu'à 52 semaines a également été bien tolérée. Des études de toxicité rénale ont été effectuées sur des rats et des chiens. La perfusion intraveineuse de doses allant jusqu'à 0.6 mg/kg chez les rats et jusqu'à 0.25 mg/kg chez les chiens à des intervalles d'administration différents a été bien tolérée.
• -Le résultat le plus fréquent dans les études à doses répétées est une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l'activité pharmacologique du produit sur la résorption osseuse.
• -En cas d'administration parentérale d'acide zolédronique, le foie a été déterminé comme l'organe cible principal de la toxicité.
• -Toxicologie reproductive
• -Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité était réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.1 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0.01 mg/kg/jour, une dystocie, une naissance plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0.1 mg/kg/jour, la descendance avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• -Des études sur la tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rates à des doses maternotoxiques de ≥0.2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques. Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0.1 mg/kg/jour.
• -Chez le lapin, des effets maternotoxiques tels que des avortements spontanés et la mortalité sont apparus à 0.1 mg/kg/jour; ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par les médicaments. Aucun effet tératogène ou fœtotoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fœtus pouvant être évalués était faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.
• +Dans des études menées avec des bolus d'acide zolédronique, l'administration de doses allant jusqu'à 0.02 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens pendant 4 semaines a été bien tolérée. L'administration de 0.001 mg/kg/jour par voie sous-cutanée à des rats et de 0.005 mg/kg par voie intraveineuse une fois tous les deux à trois jours à des chiens pendant une période allant jusqu'à 52 semaines a également été bien tolérée. Des études de toxicité rénale ont été effectuées sur des rats et des chiens. La perfusion intraveineuse de doses allant jusqu'à 0.6 mg/kg chez les rats et jusqu'à 0.25 mg/kg chez les chiens à des intervalles d'administration différents a été bien tolérée.
• +Le résultat le plus fréquent dans les études réalisées avec des doses répétées était une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes les doses, un résultat qui reflète l'activité pharmacologique anti-résorptive du produit.
• +En cas d'administration parentérale d'acide zolédronique, le rein a été déterminé comme étant l'organe cible principal de la toxicité.
• +Toxicologie sur la reproduction
• +Dans une étude portant sur la fertilité et le développement embryonnaire chez les rats, la fertilité a été réduite avec une dose sous-cutanée d'acide zolédronique de 0.01 mg/kg/jour. À 0.03 mg/kg/jour, des pertes pré- et post-implantation ont été observées. À 0.01 mg/kg/jour, une dystocie, une mise-bas plus difficile et une mortalité périnatale de la mère se sont produites. Avec une dose de 0.1 mg/kg/jour, la progéniture avait une viabilité et un poids corporel réduits.
• +Des études de tératogénicité ont été effectuées chez deux espèces animales avec une administration sous-cutanée d'acide zolédronique. La tératogénicité a été observée chez les rats femelles à des doses maternotoxiques de ≥0.2 mg/kg/jour et s'est manifestée par des malformations extérieures, viscérales et squelettiques. Les variations squelettiques sont apparues dès la dose minimale de 0.1 mg/kg/jour.
• +Chez le lapin, des effets maternotoxiques, tels que des avortements spontanés et une mortalité, sont apparus à la dose de 0.1 mg/kg/jour; ils peuvent être liés à une hypocalcémie induite par le médicament. Aucun effet tératogène ou fœtotoxique n'a été observé chez le lapin, mais le nombre de fœtus pouvant être évalués a été faible en raison de la maternotoxicité susmentionnée.
• -Cancérogénicité
• -Aucun indice d'un éventuel potentiel cancérogène n'est apparu chez les rongeurs dans le cadre des études sur la cancérogénicité.
• -Dans le cadre de ces tests toutefois, l'acide zolédronique a été administré par voie orale sans que l'exposition systémique des animaux ne soit connue.
• +Carcinogénicité
• +Aucun indice d'un éventuel potentiel carcinogène n'a été observé chez les rongeurs dans le cadre des études sur la carcinogénicité.
• +Dans le cadre de ces tests, l'acide zolédronique a toutefois été administré par voie orale sans que l'exposition systémique des animaux ne soit connue.
• -Les études menées avec des flacons en verre, ainsi qu'avec des poches et des tubulures à perfusion en chlorure de polyvinyle, polyéthylène et polypropylène (pré-remplis avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5%) n'ont montré aucune incompatibilité avec Zoledronat Onco Labatec.
• -Pour éviter d'éventuelles incompatibilités, la solution reconstituée de Zoledronat Onco Labatec ne devrait être diluée qu'avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5%.
• +Les études menées avec des flacons en verre, ainsi qu'avec différentes poches et tubulures de perfusion en chlorure de polyvinyle, polyéthylène et polypropylène (préremplis avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose à 5%) n'ont montré aucune incompatibilité avec Zoledronat Onco Labatec.
• +Pour éviter d'éventuelles incompatibilités, le concentré pour perfusion de Zoledronat Onco Labatec ne doit être dilué qu'avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou avec une solution de glucose à 5%.
• -Pour des raisons de stabilité microbiologique, la solution prête à l'emploi doit être utilisée sans délai après dilution.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver à température ambiante (15-25 °C)
• +Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après dilution.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25°C)
• -Zoledronat Onco Labatec 4 mg/5 ml concentré pour perfusion est uniquement destiné à l'administration intraveineuse. Les 5 ml d'un flacon-perforable ou le volume du concentré pour perfusion aspiré conformément aux doses recommandées doit être dilué dans 100 ml d'une solution pour perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0,9% ou solution de glucose à 5%) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lors de la manipulation de Zoledronat Onco Labatec, une aiguille 21G; 0,8 mm devrait être utilisée.
• +Zoledronat Onco Labatec 4 mg/5 ml concentré pour perfusion est uniquement destiné à une administration intraveineuse. Les 5 ml d'un flacon-perforable ou le volume de concentré pour perfusion aspiré conformément aux doses recommandées doivent être dilués dans 100 ml d'une solution pour perfusion exempte de calcium (solution de chlorure de sodium à 0,9% ou solution de glucose à 5%) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
• +Conserver le médicament hors de portée des enfants.
• -Aspirer le volume indiqué du concentré de perfusion (4 mg/5 ml) pour obtenir les doses suivantes:
• +Aspirer le volume indiqué du concentré de perfusion (4 mg/5 ml) afin d'obtenir les doses suivantes:
• -Le volume de concentré aspiré doit être encore dilué dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%. La dose devrait être administrée sous forme de perfusion intraveineuse unique dont la durée ne devrait pas être inférieure à 15 minutes.
• +Le volume de concentré aspiré doit être encore dilué avec 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%. La dose doit être administrée sous forme de perfusion intraveineuse unique dont la durée ne doit pas être inférieure à 15 minutes.
• -Zoledronat Onco Labatec 4 mg/5 ml: flacon 1× 5 ml [B]
• +Zoledronat Onco Labatec 4 mg / 5 mL: flacon 1 x 5 mL [B]
• -Octobre 2016.
• +Septembre 2022.