• -Tramadol plus Spirig HC ne devra être utilisé qu'avec une précaution particulière chez les patients présentant une dépendance aux opioides, un traumatisme crânien, en état de choc, des troubles de la conscience sans cause évidente, des troubles du centre respiratoire ou de la fonction respiratoire ou au cours d'états s'accompagnant d'une élévation de la pression intracrânienne.
• +Tramadol plus Spirig HC ne devra être utilisé qu'avec une précaution particulière chez les patients présentant une dépendance aux opioides, un traumatisme crânien, un état de choc, des troubles de la conscience sans cause évidente, des troubles du centre respiratoire ou de la fonction respiratoire ou au cours d'états accompagnés d'une élévation de la pression intracrânienne.
• -Des convulsions ont été rapportées en outre chez des patients avec une telle prédisposition ainsi que chez des patients traités par des médicaments abaissant le seuil convulsif comme les inhibiteurs sélectifs du recapture de la sérotonine (ISRS), et ceux du recapture de la-sérotonine-noradrénaline (ISRN), des anti-dépresseurs tricycliques, des antipsychotiques, des antalgiques centraux ou anesthétiques locaux (voir rubrique «Interactions»). Les patients épileptiques contrôlés par traitement ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par tramadol qu'en cas de nécessité absolue.
• +Des convulsions ont été rapportées en outre chez des patients avec une telle prédisposition ainsi que chez des patients traités par des médicaments abaissant le seuil convulsif comme les inhibiteurs sélectifs du recapture de la sérotonine (ISRS), et ceux du recapture de la-sérotonine-noradrénaline (ISRN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques, des antalgiques centraux ou anesthétiques locaux (voir rubrique «Interactions»). Les patients épileptiques contrôlés par traitement ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par tramadol qu'en cas de nécessité absolue.
• +Troubles respiratoires liés au sommeil
• +
• -Interactions liées au tramadol:
• +Interactions liées au tramadol
• -L'administration simultanée ou précédant de Tramadol plus Spirig HC et de cimétidine (inhibiteur enzymatique) n'entraîne aucune interaction cliniquement significative par rapport aux études pharmacocinétique.
• -La prise simultanée ou précédant de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut montrer une efficacité antalgique réduite et diminuer la durée d'action.Dans un nombre limité d'études, l'administration pré- et postopératoire de l'antiémétique ondansetron, un antagoniste 5-HT3, a augmenté le besoin de tramadol chez les patients souffrant de douleurs postopératoires.
• -Interactions liées au paracétamol:
• +L'administration simultanée ou précédant et de cimétidine (inhibiteur enzymatique) n'entraîne aucune interaction cliniquement significative par rapport aux études pharmacocinétique.
• +La prise simultanée ou précédant de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut diminuer significativement peut montrer une efficacité antalgique réduite et diminuer la durée d'action. Dans un nombre limité d'études, l'administration pré- et postopératoire de l'antiémétique ondansetron, un antagoniste 5-HT3, a augmenté le besoin de tramadol chez les patients souffrant de douleurs postopératoires.
• +Interactions liées au paracétamol
• -Le paracétamol passe la barrière placentaire chez l'animal et chez l'être humain. Sur la base des expériences dont on dispose à ce jour, on peut considérer que la prise de paracétamol correctement dosé pendant la grossesse est relativement peu nocive par rapport aux risques de lésions fonctionnelles et organiques, de malformations et de troubles de l'adaptation.
• +Les études épidémiologiques sur le développement neurologique des enfants exposés au paracétamol in utero ne présentent pas de résultats clairs. Le risque de lésions fonctionnelles et organiques, de malformations et de troubles de l'adaptation lorsque du paracétamol est pris pendant la grossesse à une posologie correcte est actuellement considéré comme faible. Il n'existe pas d'études contrôlées chez les femmes enceintes. Les études menées chez les animaux n'ont montré aucune toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +En cas de nécessité clinique, le paracétamol peut être pris ou utilisé pendant la grossesse. Toutefois, il convient de prendre ou d'utiliser la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible et à la fréquence la plus basse possible
• -Tramadol plus Spirig HC ne doit pas être administré à des femmes qui allaitent, car la sécurité du produit n'a pas été étudiée ni chez l'enfant, ni chez le nourrisson.
• +Tramadol plus Spirig HC ne doit pas être administré à des femmes qui allaitent, car la sécurité du produit n'a été étudiée ni chez l'enfant, ni chez le nourrisson.
• +Données concernant le tramadol
• +Données concernant le paracétamol
• +Le paracétamol passe dans le lait maternel. La concentration dans le lait maternel est similaire à la concentration plasmatique de la mère au même moment. Des cas d'éruptions cutanées chez les nourrissons allaités ont été rapportés. Aucune conséquence préjudiciable durable pour le nourrisson n'est toutefois connue. Bien que l'utilisation du paracétamol soit considérée comme compatible avec l'allaitement, la prudence est de mise lors de l'utilisation pendant l'allaitement.
• +
• -Il n'existe pas de données concernant la fertilité pour la combinaison de tramadol et paracétamol. Dans la surveillance post-marketing quelques cas d'anomalies des spermatozoïdes et d'hypogonadismes ont été signalés. Cependant, aucune relation de causalité n'a pu être établie. Les études animales n'ont montré aucun effet du tramadol sur la fertilité.
• -Une influence de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol sur la fertilité des rongeurs a été observée (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données concernant la fertilité pour la combinaison de tramadol et paracétamol.
• +Données concernant le tramadol
• +Dans la surveillance post-marketing concernant le traitement par tramadol quelques rares cas d'anomalies des spermatozoïdes et d'hypogonadismes ont été signalés. Cependant, aucune relation de causalité n'a pu être établie. Les études animales n'ont montré aucun effet du tramadol sur la fertilité.
• +Données concernant le paracétamol
• +Aucune donnée clinique sur la fertilité n'est disponible. Dans les études menées sur le paracétamol chez l'animal, un effet sur la fertilité a été observé (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Tramadol plus Spirig HC est une association de principes actifs. Le tableau clinique d'un surdosage peut comprendre les signes et symptômes de la toxicité du tramadol, du paracétamol ou des deux substances ensemble. En principe, lors d'une intoxication par le Tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par d'autres substances opioïdes sont attendus. Il s'agit en particulier d'un myosis, de vomissements, d'un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu'au coma, de convulsions et d'une dépression respiratoire allant jusqu'à l'arrêt respiratoire.Les symptômes premiers suivants se manifestent dans les 24 heures suivant une intoxication au paracétamol: anorexie, nausées, vomissements, malaise, pâleur et diaphorèse.
• +Tramadol plus Spirig HC est une association de principes actifs. Le tableau clinique d'un surdosage peut comprendre les signes et symptômes de la toxicité du tramadol, du paracétamol ou des deux substances ensemble.
• +En principe, lors d'une intoxication par le tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par d'autres substances opioïdes sont attendus. Il s'agit en particulier d'un myosis, de vomissements, d'un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu'au coma, de convulsions et d'une dépression respiratoire allant jusqu'à l'arrêt respiratoire.
• +Les symptômes initiaux suivants se manifestent dans les 24 heures suivant une intoxication au paracétamol: anorexie, nausées, vomissements, malaise, pâleur et diaphorèse.
• -·Prise orale de N-acétyl-cystéine ou de méthionine. Dans les situations où l'administration orale de l'antidote du paracétamol n'est pas possible ou difficilement possible (par ex. en raison de vomissements violents, d'une désorientation), celui-ci peut être administré par voie intraveineuse, si possible en l'espace de 8 heures. La N-acétylcystéine peut encore apporter une certaine protection après 16 heures.
• -·Mesures de la concentration plasmatique du paracétamol (au plus tôt 4 heures après l'ingestion).
• +·Prise orale de N-acétylcystéine ou de méthionine. Dans les situations où l'administration orale de l'antidote du paracétamol n'est pas possible ou difficilement possible (par ex. en raison de vomissements violents, d'une désorientation), celui-ci peut être administré par voie intraveineuse, si possible en l'espace de 8 heures. La N-acétylcystéine peut encore apporter une certaine protection après 16 heures.
• +·Détermination de la concentration plasmatique de paracétamol (pas plus tôt que 4 heures après l'administration).
• -Des études pharmacocinétiques réalisées chez des volontaires avec des doses uniques et réitérées de Tramadol plus Spirig HC n'ont montré aucune interaction significative entre le tramadol et le paracétamol.
• +Des études pharmacocinétiques réalisées chez des volontaires avec des doses uniques et réitérées de tramadol/paracétamol n'ont montré aucune interaction significative entre le tramadol et le paracétamol.
• -La prise orale de Tramadol plus Spirig HC avec l'alimentation n'a aucune influence significative sur les concentrations plasmatiques maximales ni sur l'importance de l'absorption. En conséquence, Tramadol plus Spirig HC peut être pris indépendamment des repas.
• +La prise orale de tramadol/paracétamol avec l'alimentation n'a aucune influence significative sur les concentrations plasmatiques maximales ni sur l'importance de l'absorption. En conséquence, tramadol/paracétamol peut être pris indépendamment des repas.
• -La résorption orale du paracétamol après la prise de Tramadol plus Spirig HC a lieu principalement dans l'intestin grêle; elle est rapide et pratiquement complète.
• +La résorption orale du paracétamol après la prise de tramadol/paracétamol a lieu principalement dans l'intestin grêle; elle est rapide et pratiquement complète.
• -Après administration de Tramadol plus Spirig HC à des volontaires, les profils de concentration plasmatique du tramadol et de son métabolite M1 (O-déméthyl-tramadol) ne montrent aucune modification significative par rapport à ceux observés après l'administration seule de tramadol. Le tramadol subit une métabolisation étendue après administration orale. Environ 30% de la dose sont excrétés de façon inchangée dans les urines tandis que 60% de la dose sont excrétés sous forme de métabolites.
• +Après administration de tramadol/paracétamol à des volontaires, les profils de concentration plasmatique du tramadol et de son métabolite M1 (O-déméthyl-tramadol) ne montrent aucune modification significative par rapport à ceux observés après l'administration seule de tramadol. Le tramadol subit une métabolisation étendue après administration orale. Environ 30% de la dose sont excrétés de façon inchangée dans les urines tandis que 60% de la dose sont excrétés sous forme de métabolites.
• -Conjugaison à l'acide glucuronique, à l'acide sulfurique et oxydation sur le système de l'oxydase cytochrome P450-dépendante. De petites quantités de métabolite toxique se forment par hydroxylation comme le p-aminophénol et le N-acétyl-p-benzochinonimine. Les métabolites toxiques sont liés au gluthathion et à la cystéine avant d'être éliminés.
• +Conjugaison à l'acide glucuronique, à l'acide sulfurique et oxydation sur le système de l'oxydase cytochrome P450-dépendante. De petites quantités de métabolite toxique se forment par hydroxylation comme le p-aminophénol et le N-acétyl-p-benzochinonimine. Les métabolites toxiques sont liés au glutathion et à la cystéine avant d'être éliminés.
• -Chez les patients insuffisants rénaux (clearance de la créatinine <5 ml/min), la demi-vie d'élimination du tramadol a été d'environ 11 heures et dans les cas extrêmes d'environ 20 heures.
• +Chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine <5 ml/min), la demi-vie d'élimination du tramadol a été d'environ 11 heures et dans les cas extrêmes d'environ 20 heures.
• -La pharmacocinétique et la tolérance de Tramadol plus Spirig HC chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas encore été étudiée.
• +La pharmacocinétique et la tolérance de tramadol/paracétamol chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas encore été étudiée.
• -Aucune étude spécifique chez l'animal, ni aucune étude biologique n'a été effectuée avec la combinaison fixe (tramadol et paracétamol) en vue d'évaluer l'effet carcinogène ou mutagène, ou encore l'influence sur la fertilité.
• -Chez le rat, l'administration de l'association tramadol/paracétamol à la femelle à des doses maternelles toxiques orales (50/434 mg/kg de tramadol/paracétamol) correspondant à 8,3 fois la dose thérapeutique maximale chez l'homme s'est avérée embryotoxique et foetotoxique. (Diminution du poids fœtal et une incidence accrue de côtes surnuméraires).
• -Des doses orales plus faibles entraînant des effets toxiques moins prononcés chez les animaux femelles (10/87 et 25/217 mg/kg de tramadol/paracétamol) étaient discret en regard de la reproduction toxicologique.
• -Données concernant le tramadol
• -Les résultats des études ne montrent aucun indice en faveur d'un risque potentiellement génotoxique du tramadol. Une étude chez le rat, n'a montré aucun indice en faveur d'une incidence accrue de la survenue de tumeurs liée au principe actif. Dans l'étude chez la souris, une incidence accrue d'adénome hépatocellulaires chez les mâles a été observée (à partir de 15 mg/kg de façon dose dépendante, mais l'augmentation n'était pas significative) et une augmentation des tumeurs du poumon chez les animaux femelles de tous les sous-groupes de dose (augmentation significative mais, pas dose-dépendante). Les études chez la souris, le rat et le lapin ont montré à très haute doses materno-toxiques de chlorhydrate de tramadol (correspondant à 3-15 fois la dose humaine maximum correspondante) des effets sur le développement des organes, l'ossification ainsi que la mortalité embryonnaire et fœtale. Fertilité et développement des jeunes n'ont pas été affectés. On n'a pas observé d'altération de la fertilité mâle ou femelle des animaux adultes.
• -Données concernant le paracétamol
• -On a observé un potentiel mutagène lors de divers essais génotoxiques. Cependant, cela doit être qualifié parce que c'est dose-dépendante.
• -Les mécanismes qui semblent provoquer ces effets suggèrent qu'une posologie au-dessous d'un certain seuil ne provoquent pas d'effets génotoxiques; lorsque la réserve en glutathione est diminuée, le seuil pourrait être plus bas. Les seuils qui ont montré un effet génotoxique dans les essais sur l'animal se situent clairement dans le domaine posologique toxique qui provoque des lésions au niveau du foie et de la moelle osseuse. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1 g/kg chez la souris) n'ont pas d'effets carcinogènes. Donc, on peut pratiquement exclure qu'une posologie thérapeutique aurait un effet génotoxique ou carcinogène.
• -Les études toxicologiques n'ont montré aucun effet sur la reproduction et aucun effet tératogène chez les animaux traités par le paracétamol.
• -L'administration multiple de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol a abouti à une atrophie testiculaire chez les souris et les rats. L'administration répétée à des rats mâle de doses très élevées de paracétamol (≥500 mg/kg) a entraîné une fertilité réduite (perte de la libido et de la performance sexuelle ainsi que de la motilité des spermatozoïdes).
• +Tramadol et paracétamol
• +Aucune étude spécifique chez l'animal, ni aucune étude biologique n'a été effectuée avec la combinaison fixe (tramadol et paracétamol) en vue d'évaluer l'effet carcinogène ou mutagène, ou encore l'influence sur la fertilité. Cependant, des données sont disponibles pour les substances individuelles.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Chez le rat, l'administration de l'association tramadol/paracétamol à la femelle à des doses maternelles toxiques orales (50/434 mg/kg de tramadol/paracétamol) correspondant à 8,3 fois la dose thérapeutique maximale chez l'homme s'est avérée embryotoxique et foetotoxique (diminution du poids fœtal et une incidence accrue de côtes surnuméraires).
• +Des doses orales plus faibles entraînant des effets toxiques moins prononcés chez les animaux femelles (10/87 et 25/217 mg/kg de tramadol/paracétamol) étaient discrets en regard de la toxicité sur la reproduction.
• +Tramadol
• +Mutagénicité, carcinogénicité
• +Les résultats des études ne montrent aucun indice en faveur d'un risque potentiellement génotoxique du tramadol. Une étude chez le rat, n'a montré aucun indice en faveur d'une incidence accrue de la survenue de tumeurs liée au principe actif. Dans l'étude chez la souris, une incidence accrue d'adénome hépatocellulaires chez les mâles a été observée (à partir de 15 mg/kg de façon dose dépendante, mais l'augmentation n'était pas significative) et une augmentation des tumeurs du poumon chez les animaux femelles de tous les autres groupes de dose (augmentation significative mais, pas dose-dépendante).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les études chez la souris, le rat et le lapin ont montré à très haute doses materno-toxiques de chlorhydrate de tramadol (correspondant à 3-15 fois la dose humaine maximum correspondante) des effets sur le développement des organes, l'ossification ainsi que la mortalité embryonnaire et fœtale. Fertilité et développement des jeunes n'ont pas été affectés. On n'a pas observé d'altération de la fertilité mâle ou femelle des animaux adultes.
• +Paracétamol
• +Toxicité
• +Les doses aiguës très élevées de paracétamol sont hépatotoxiques.
• +Mutagénicité, carcinogénicité
• +On a observé un potentiel mutagène lors de divers essais génotoxiques. Cependant, cela doit être relativisé, car dose-dépendant.
• +Les mécanismes qui semblent provoquer ces effets suggèrent qu'une posologie au-dessous d'un certain seuil ne provoque pas d'effets génotoxiques; lorsque la réserve en glutathion est diminuée, le seuil pourrait être plus bas. Les seuils qui ont montré un effet génotoxique dans les essais sur l'animal se situent clairement dans le domaine posologique toxique qui provoque des lésions au niveau du foie et de la moelle osseuse. De plus, les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1 g/kg chez la souri) n'ont pas d'effets carcinogènes. Donc, on peut pratiquement exclure qu'une posologie thérapeutique aurait un effet génotoxique ou carcinogène.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Il n'existe pas d'études conventionnelles utilisant les normes actuellement acceptées pour l'évaluation de la toxicité sur la reproduction et le développement. Cependant, les études menées sur le paracétamol chez l'animal n'ont montré aucun effet sur la reproduction et aucun effet tératogène. L'administration multiple de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol a abouti à une atrophie testiculaire chez les souris et les rats. L'administration répétée à des rats mâles de doses très élevées de paracétamol (≥500 mg/kg) a entraîné une fertilité réduite (perte de la libido et de la performance sexuelle ainsi que de la motilité des spermatozoïdes).
• -Février 2020.
• +Janvier 2021.