• -Poudre et solvant pour la préparation d'une solution injectable pour l’administration intraveineuse
• -Chaque flacon perforable contient, selon la déclaration, 250, 500, 1‘000, 1‘500, 2‘000 ou 3‘000 UI de facteur de coagulation humain VIII (rDNA), turoctocog alfa. Après la reconstitution avec 4 ml de solvant, la solution contient 62.5 UI/ml, 125 UI/ml, 250 UI/ml, 375 UI/ml, 500 UI/ml ou 750 UI/ml de turoctocog alfa.
• +Poudre et solvant pour la préparation d'une solution injectable pour l'administration intraveineuse
• +Chaque flacon perforable contient, selon la déclaration, 250, 500, 1'000, 1'500, 2'000 ou 3'000 UI de facteur de coagulation humain VIII (rDNA), turoctocog alfa. Après la reconstitution avec 4 ml de solvant, la solution contient 62.5 UI/ml, 125 UI/ml, 250 UI/ml, 375 UI/ml, 500 UI/ml ou 750 UI/ml de turoctocog alfa.
• -La teneur en principe actif (UI) est déterminée à l'aide d'un test chromogène selon la Pharmacopée européenne. L'activité spécifique de NovoEight se monte à 8‘337 UI/mg de protéine en moyenne.
• +La teneur en principe actif (UI) est déterminée à l'aide d'un test chromogène selon la Pharmacopée européenne. L'activité spécifique de NovoEight se monte à 8'337 UI/mg de protéine en moyenne.
• -Traitement et prévention des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital du facteur VIII) préalablement traitée.
• +Traitement et prévention des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital du facteur VIII).
• -La dose habituelle recommandée pour la prévention à long terme des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie A sévère varie entre 20 et 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel tous les deux jours ou entre 20 et 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 fois par semaine. Dans certains cas, en particulier chez les patients plus jeunes, des intervalles plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.
• +La dose habituelle recommandée pour la prévention à long terme des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie A sévère varie entre 20 et 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel tous les deux jours ou entre 20 et 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 fois par semaine. Chez les adultes et les adolescents (>12 ans) un schéma posologique moins fréquent (40 à 60 UI/kg tous les 3 jours ou 2 fois par semaine) sera envisagé. Dans certains cas, en particulier chez les patients plus jeunes, des intervalles plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.
• -Patients préalablement non traités
• -On ne dispose d'aucune expérience avec les patients préalablement non traités.
• -NovoEight est administré par voie intraveineuse.
• +NovoEight est administré par voie intraveineuse. La vitesse d'injection recommandée pour NovoEight est de 1 à 2 ml/min. Elle doit être déterminée en fonction du niveau de confort du patient.
• -Au cours de l'ensemble de toutes les études cliniques avec NovoEight un total de 30 effets indésirables ont été annoncés pour 19 patients sur 214 ayant reçu NovoEight. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des irritations au site d'injection, de la fièvre, une arthropathie et une augmentation des taux d'enzymes hépatiques. Parmi les 30 effets indésirables, 2 ont été constatés chez l’un des 31 patients de moins de 6 ans, aucun chez des patients âgés entre 6 et 18 ans, et 28 ont été annoncés pour 18 des 127 adultes.
• -L’incidence observée du développement des inhibiteurs chez 207 patients préalablement traités au facteur VII, ayant reçu NovoEight pour plus de 50 jours de traitement ou ayant formé des anticorps, était de 0%, avec une limite supérieure unilatérale de 97,5% pour l’intervalle de confiance de 1.77% (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Les effets secondaires mentionnés plus bas sont basés sur des données issues d’études cliniques et sont résumés d’après les classes d’organes MedDRA. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000). À l'intérieur de chaque classe de fréquences, les effets indésirables ont été cités dans l'ordre de gravité descendant.
• -Troubles psychiatriques Occasionnels - insomnie
• -Troubles du système nerveux Occasionnels - céphalées, vertiges
• -Troubles fonctionnels cardiaques Occasionnels - tachycardie sinusale
• -Troubles fonctionnels des vaisseaux Occasionnels - hypertension artérielle, oedème lymphatique
• -Troubles du foie et de la vésicule biliaire Fréquents - augmentation des enzymes hépatiques
• -Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané Occasionnels - éruption cutanée
• -Système musculo-squelettique Occasionnels - rigidité musculo-squelettique, arthropathie, douleurs des extrémités, douleurs musculo-squelettiques
• -Troubles généraux et réactions au site d'injection Fréquents - réactions au site d'injection
• -Occasionnels - épuisement, bouffées de chaleur, oedème périphérique, fièvre
• -Examens Occasionnels - augmentation de la fréquence cardiaque
• -Blessures, intoxications et complications chirurgicales Occasionnels - épanchements
• +Au cours de tous les essais cliniques menés chez les patients préalablement traités avec NovoEight, un total de 35 effets indésirables a été rapporté chez 23 des 242 patients exposés à NovoEight. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des irritations au site d'injection, dose administrée incorrecte et une augmentation des taux d'enzymes hépatiques. Parmi les 35 effets indésirables, 2 ont été constatés chez l'un des 31 patients de moins de 6 ans, aucun chez les patients âgés de 6 à 12 ans, 1 effet chez 1 des 24 patients agés de 12 à moins de 18 ans et 32 ont été rapportés chez 21 adultes sur les 155 âgés de 18 ans et plus.
• +L'incidence observée du développement des inhibiteurs chez 207 patients préalablement traités au facteur VII, ayant reçu NovoEight pour plus de 50 jours de traitement ou ayant formé des anticorps, était de 0%, avec une limite supérieure unilatérale de 97,5% pour l'intervalle de confiance de 1.77% (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets secondaires mentionnés plus bas sont basés sur des données issues d'études cliniques et sont résumés d'après les classes d'organes MedDRA. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000). À l'intérieur de chaque classe de fréquences, les effets indésirables ont été cités dans l'ordre de gravité descendant.
• +Classe de systèmes d'organes Fréquence* patients préalablement traités Fréquence* patients non préalablement traités Effet indésirable
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Peu fréquent** Très fréquent** Inhibition du facteur VIII
• +Affections psychiatriques Peu fréquent Insomnie
• +Affections du système nerveux Peu fréquent Céphalées, vertiges, sensation de brûlures
• +Affections cardiaques Peu fréquent Tachycardie sinusale, infarctus aigü du myocarde
• +Affections vasculaires Peu fréquent Hypertension, lymphoedème, hyperémie
• + Fréquent Rougeurs, Trombophlébite superficielle
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Rash, rash érythémateux
• +Peu fréquent Rash, kératose lichénoïde, sensation de brûlure cutanée
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Peu fréquent Raideur musculo-squelettique, arthropathie, douleur dans les extrémités, douleur musculo-squelettique
• + Fréquent Hémarthrose, Hémorragie musculaire
• +Affections respiratoires, thoraciques et mediastinales Fréquent Toux
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent Réactions au site d'injection***
• + Fréquent Pyrexie, érythème au niveau du site d'insertion du cathéter
• +Peu fréquent Fatigue, bouffées de chaleur, oedèmes périphériques, pyrexie
• +Investigations Fréquent Augmentation des enzymes hépatiques****
• + Fréquent Anticorps anti facteur VIII positif
• +Peu fréquent Augmentation de la fréquence cardiaque
• +Troubles gastro-intestinaux Fréquent Vomissement
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquent Dose administrée incorrecte
• + Fréquent Réaction liée à l'injection
• +Peu fréquent Contusion
• +Troubles liés au produit Fréquent Thrombose dans le dispositif
• -Description de certains effets indésirables
• -Troubles fonctionnels du foie et de la vésicule biliaire
• -Fréquents - taux d'enzymes hépatiques élevés
• -Parmi les taux d'enzymes hépatiques accrus, on trouve l'alanine-aminotransférase, l'aspartate-aminotransférase, la gammaglutamyl-transférase et le taux de bilirubine.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• -Fréquents - réactions au site d’injection
• -Les réactions au site d'injection comprennent des rougeurs, des lésions tissulaires et des démangeaisons au site d'injection.
• +* Calculée sur la base du nombre total de patients uniques dans tous les essais cliniques (301), dont 242 patients préalablement traités (PPT) et 59 patients non préalablement traités (PNPT).
• +** La fréquence est déterminée d'après des études sur tous les produits de facteur VIII menées auprès de patients atteints d'hémophilie A sévère.
• +*** Les réactions au site d'injection incluent l'érythème, l'extravasation et le prurit.
• +**** Les enzymes hépatiques augmentées sont notamment l'alanine aminotransférase, l'aspartate aminotransférase, la gamma-glutamyltransférase et la bilirubine.
• -Lors de l'étude clinique avec 63 patients pédiatriques âgés entre 0 et 12 ans ainsi qu'avec 24 adolescents âgés entre 12 et 18 ans, atteints d'hémophilie A sévère, aucune différence entre les patients pédiatriques et les adultes n'a été constatée au niveau du profil de sécurité de NovoEight.
• +Lors de l'étude clinique avec 63 patients pédiatriques préalablement traités âgés entre 0 et 12 ans ainsi qu'avec 24 adolescents âgés entre 12 et 18 ans, atteints d'hémophilie A sévère, aucune différence entre les patients pédiatriques et les adultes n'a été constatée au niveau du profil de sécurité de NovoEight.
• +Dans l'essai mené chez les patients non préalablement traités, âgés de 0 à 6 ans, un total de 36 effets indésirables a été rapporté chez 32 des 59 patients exposés à NovoEight. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était l'inhibition du facteur VIII (voir «Mises en garde et précautions»). Dans la phase principale de l'étude clinique, le développement des inhibiteurs du facteur VIII a été observé chez 24 des 56 patients (42,9%) non préalablement traités, dont 15 (26,8%) avaient un titre élevé et 9 (16,1%) un titre bas en inhibiteurs. Un haut risque de mutations génétiques a été identifié chez 91,7% de l'ensemble des patients et chez 93,3% de ceux avec un titre élevé d'inhibiteurs. Aucun autre facteur n'a été significativement associé au developpement d'inhibiteur.
• +
• -Turoctocog alfa (facteur de coagulation VIII (rDNA)) est une protéine purifiée, obtenue par génie génétique dans des cellules ovariennes du hamster chinois, constituée de 1'445 acides aminés, qui présente une masse moléculaire d'environ 166 kDa (calculée en excluant toute modification post-translationnelle). Il s’agit d’une préparation contenant le facteur VII produite sans l’emploi de sérum ou d’autres composants d’origine animale. Les tests analytiques p. ex. avec SDS-PAGE démontrent un degré de pureté élevé pour NovoEight. La molécule d'alfa turoctocog est un polypeptide comportant une chaîne lourde de 87 kDa et une chaîne légère de 79 kDa, reliées par des interactions non covalentes. S'agissant du type sauvage du facteur VIII, ces chaînes sont reliées entre elles dans la forme non mature par un domaine B, dans turoctocog alfa ce domaine B est raccourci et comporte 21 résidus d'acides aminés. Six résidus de tyrosine susceptibles d'être sulfatés ont été démontrés dans la molécule de turoctocog alfa. Il a été démontré que les sites de la tyrosine Tyr 1680 susceptibles d'être sulfatés (dans la protéine sous forme native non tronquée), significatifs pour la liaison au facteur von Willebrand, sont complètement sulfatés dans la molécule turoctocog alfa.
• +Turoctocog alfa (facteur de coagulation VIII (rDNA)) est une protéine purifiée, obtenue par génie génétique dans des cellules ovariennes du hamster chinois, constituée de 1'445 acides aminés, qui présente une masse moléculaire d'environ 166 kDa (calculée en excluant toute modification post-translationnelle). Il s'agit d'une préparation contenant le facteur VII produite sans l'emploi de sérum ou d'autres composants d'origine animale. Les tests analytiques p.ex. avec SDS-PAGE démontrent un degré de pureté élevé pour NovoEight. La molécule d'alfa turoctocog est un polypeptide comportant une chaîne lourde de 87 kDa et une chaîne légère de 79 kDa, reliées par des interactions non covalentes. S'agissant du type sauvage du facteur VIII, ces chaînes sont reliées entre elles dans la forme non mature par un domaine B, dans turoctocog alfa ce domaine B est raccourci et comporte 21 résidus d'acides aminés. Six résidus de tyrosine susceptibles d'être sulfatés ont été démontrés dans la molécule de turoctocog alfa. Il a été démontré que les sites de la tyrosine Tyr 1680 susceptibles d'être sulfatés (dans la protéine sous forme native non tronquée), significatifs pour la liaison au facteur von Willebrand, sont complètement sulfatés dans la molécule turoctocog alfa.
• -Trois études multicentriques, ouvertes et non contrôlées ont été réalisées afin d'évaluer la sécurité et l'efficacité de NovoEight dans la prévention et le traitement d'hémorragies chez des patients atteints d'hémophilie A sévère auparavant déjà traités (avec une activité du facteur VIII ≤1%). L'étude avait inclus 213 patients qui ont reçu NovoEight; 150 adolescents ou adultes sans inhibiteurs, âgés de plus de 12 ans (≥150 jours d'administration) et 63 parmi les patients pédiatriques de moins de 12 ans sans inhibiteurs (≥50 jours d'administration). 187 sur les 213 patients ont également participé à l'étude d'extension de sécurité. Le traitement à NovoEight s'est avéré sûr et a présenté le potentiel de coagulation et de prévention préconisé. Lors des études cliniques de phase 3a, aucune formation d'inhibiteurs du facteur VIII n'a été observée. Au total, 991 saignements ont été annoncés pour 158 des 213 patients. Le taux total de traitements d'hémorragies réussis était, pour l'ensemble des études, de 84,6%. Parmi les 991 hémorragies annoncées, 898 (90.6%) ont pu être stoppées avec une à deux perfusions de NovoEight. La fréquence moyenne annuelle estimée des hémorragies de toutes les études était de 4.89 hémorragies/patient/année avec un traitement préventif continu.
• -Deux des études comprenaient une sous-étude sur les interventions chez des patients ayant dû se soumettre, au cours de l'étude, à une intervention chirurgicale majeure ou mineure et qui ont nécessité un traitement quotidien au facteur VIII pendant au moins 7 jours, y compris le jour de l'opération. Au total, 39 interventions ont été réalisées chez 33 patients, dont 15 interventions majeures (dans un cas chirurgie abdominale ainsi que, dans la plupart des cas, de la chirurgie articulaire) et 23 interventions mineures. À l'exception d'un adolescent, tous les patients ayant subi l'intervention chirurgicale étaient des adultes. L'hémostase a été un succès pour toutes les interventions, et aucun cas d'échec thérapeutique n'a été annoncé.
• +Quatre études multicentriques, ouvertes et non contrôlées ont été réalisées afin d'évaluer la sécurité et l'efficacité de NovoEight dans la prévention et le traitement d'hémorragies et durant une intervention chirurgicale chez des patients atteints d'hémophilie A sévère auparavant déjà traités (avec une activité du facteur VIII ≤1%). Trois de ces essais ont été réalisés chez des patients préalablement traités et le quatrième chez des patients non préalablement traités. L'étude avait inclus 297 patients qui ont reçu NovoEight; 175 adolescents ou adultes sans inhibiteurs, âgés de plus de 12 ans (≥150 jours d'administration), 63 patients pédiatriques préalablement traités de moins de 12 ans sans inhibiteurs (≥50 jours d'administration) et 59 non préalablement traités âgés de moins de 6 ans.
• +188 sur les 238 patients préalablement traités ont également participé à l'étude d'extension de sécurité. Le traitement avec NovoEight s'est avéré sûr et a présenté le potentiel de coagulation et de prévention préconisé. Lors des études cliniques de phase 3a, aucune formation d'inhibiteurs du facteur VIII n'a été observée. Le taux total de traitements d'hémorragies réussis était, pour l'ensemble des études, de 89.1%. Sur les 3'153 hémorragies rapportées chez 297 patients, 2'794 (88,6%) ont été résolues à l'aide d'une ou deux injections de NovoEight. La fréquence moyenne annuelle estimée des hémorragies de toutes les études était de 4.89 hémorragies/patient/année avec un traitement préventif continu.
• +Deux des études comprenaient une sous-étude sur les interventions chez des patients ayant dû se soumettre, au cours de l'étude, à une intervention chirurgicale majeure ou mineure et qui ont nécessité un traitement quotidien au facteur VIII pendant au moins 7 jours, y compris le jour de l'opération. Au total, 30 interventions ont été réalisées chez 25 patients, dont 26 interventions majeures (principalement la chirurgie articulaire) et 4 interventions mineures. À l'exception d'un adolescent, tous les patients ayant subi l'intervention chirurgicale étaient des adultes. L'hémostase a été un succès pour toutes les interventions, et aucun cas d'échec thérapeutique n'a été annoncé.
• -Tous les essais de pharmacocinétique sur le turoctocog alfa ont été réalisés chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (facteur VIII ≤1%) déjà traités auparavant. Les paramètres pharmacocinétiques cités dans le tableau 2 sont calculés sur la base de données d’activité du FVIII dans la fourchette clinique des tests de coagulation habituels à une étape (sur la base du temps partiel de thromboplastine activée).
• +Tous les essais de pharmacocinétique sur le turoctocog alfa ont été réalisés chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (facteur VIII ≤1%) déjà traités auparavant. Les paramètres pharmacocinétiques cités dans le tableau 2 sont calculés sur la base de données d'activité du FVIII dans la fourchette clinique des tests de coagulation habituels à une étape (sur la base du temps partiel de thromboplastine activée).
• -Tableau 2: Pharmacocinétique de doses uniques de NovoEight chez des patients atteints d’hémophilie A sévère (facteur VIII ≤1%), test de coagulation
• +Tableau 2: Pharmacocinétique de doses uniques de NovoEight chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (facteur VIII ≤1%), test de coagulation
• -·une fois jusqu’à 12 mois à température ambiante (≤30°C)ou
• -·une fois jusqu’à 3 mois au-dessus de la température ambiante (30 °C-40 °C)
• +·une fois jusqu'à 12 mois à température ambiante (≤30 °C)ou
• +·une fois jusqu'à 3 mois au-dessus de la température ambiante (30 °C-40 °C)
• -La stabilité chimique et physique lors de l’utilisation a été montrée:
• +La stabilité chimique et physique lors de l'utilisation a été montrée:
• -·pendant 4 h à une température allant jusqu’à 30 °C pour les produits qui ont été conservés une fois jusqu’à 12 mois à température ambiante (≤30 °C)
• -·pendant 4 h à une température allant jusqu’à 40 °C pour les produits qui ont été conservés une fois jusqu’à 3 mois au-dessus de la température ambiante (30 °C–40 °C)
• +·pendant 4 h à une température allant jusqu'à 30 °C pour les produits qui ont été conservés une fois jusqu'à 12 mois à température ambiante (≤30 °C)
• +·pendant 4 h à une température allant jusqu'à 40 °C pour les produits qui ont été conservés une fois jusqu'à 3 mois au-dessus de la température ambiante (30 °C–40 °C)
• -Les produits reconstitués non utilisés, conservés à température ambiante (≤30 °C) ou à une température allant jusqu’à 40 °C pendant plus de 4 heures, doivent être éliminés.
• +Les produits reconstitués non utilisés, conservés à température ambiante (≤30 °C) ou à une température allant jusqu'à 40 °C pendant plus de 4 heures, doivent être éliminés.
• -Pour la conservation à température ambiante (≤ 30 °C) ou à une température allant jusqu’à 40 °C et la conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique «Stabilité».
• +Pour la conservation à température ambiante (≤30 °C) ou à une température allant jusqu'à 40 °C et la conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique «Stabilité».
• -B) Dévissez le capuchon en plastique du flacon perforable. Si le capuchon en plastique n'est pas solidement attaché ou s'il est absent, n'utilisez pas le flacon perforable. Essuyez le bouchon en caoutchouc sur le flacon perforable avec un chiffon stérile imbibé d’alcool et laissez-le sécher pendant quelques secondes avant emploi.
• +B) Dévissez le capuchon en plastique du flacon perforable. Si le capuchon en plastique n'est pas solidement attaché ou s'il est absent, n'utilisez pas le flacon perforable. Essuyez le bouchon en caoutchouc sur le flacon perforable avec un chiffon stérile imbibé d'alcool et laissez-le sécher pendant quelques secondes avant emploi.
• -L) Dévissez l’adapteur de flacon perforable du flacon perforable.
• +L) Dévissez l'adapteur de flacon perforable du flacon perforable.
• -NovoEight est disponible dans des emballages avec 1 flacon perforable avec 250 UI (62.5 IE/ml), 500 UI (125 UI/ml), 1‘000 UI (250 UI/ml); 1‘500 UI (375 UI/ml), 2‘000 UI (500 UI/ml) et 3‘000 UI (750 UI/ml). (B)
• +NovoEight est disponible dans des emballages avec 1 flacon perforable avec 250 UI (62.5 IE/ml), 500 UI (125 UI/ml), 1'000 UI (250 UI/ml); 1'500 UI (375 UI/ml), 2'000 UI (500 UI/ml) et 3'000 UI (750 UI/ml). (B)
• -Novembre 2018.
• +Juillet 2019.