• -Dimésylate de lisdexamphétamine (20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg).
• +Dimésylate de lisdexamfétamine (20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg).
• -Elvanse est indiqué dans le cadre d'une stratégie thérapeutique globale pour le traitement d'un trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH) qui a commencé depuis l'enfance chez des enfants à partir de 6 ans et des adolescents et des adultes jusqu'à 55 ans lorsque la réponse à un traitement préalable par le méthylphénidate est considérée comme cliniquement insuffisante.
• +Elvanse est indiqué dans le cadre d'une stratégie thérapeutique globale pour le traitement d'un trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH) qui a commencé depuis l'enfance chez des enfants à partir de 6 ans et des adolescents et des adultes. Chez les enfants à partir de 6 ans et les adolescents, Elvanse n'est indiqué que lorsque la réponse à un traitement préalable par le méthylphénidate est considérée comme cliniquement insuffisante.
• -Elvanse doit être utilisé dans le cadre d'un programme complet de traitement lorsque des mesures comportementales à elles seules ainsi qu'un traitement par le méthylphénidate se sont montrés insuffisants. Un programme thérapeutique complet pour traiter le TDAH peut comprendre des mesures psychologiques, pédagogiques et sociales.
• +Elvanse doit être utilisé dans le cadre d'un programme complet de traitement lorsque des mesures comportementales à elles seules se sont montrés insuffisants. Un programme thérapeutique complet pour traiter le TDAH peut comprendre des mesures psychologiques, pédagogiques et sociales.
• -Remarque: en l'absence d'amélioration des symptômes au bout d'un mois après augmentation de la dose, le médicament doit être arrêté.
• -Chez les adultes âgés de plus de 55 ans, l'efficacité d'Elvanse n'a pas été étudiée.
• -
• +Chez les adultes âgés de plus de 55 ans, l'efficacité d'Elvanse n'a pas été étudiée dans des études cliniques contrôlées.
• +Pédiatrie
• +Durée du traitement
• +En l'absence d'amélioration des symptômes au bout d'un mois après augmentation de la dose, le médicament doit être arrêté.
• -·hypersensibilité connue ou réaction idiosyncrasique aux amines sympathomimétiques
• -·hypersensibilité connue à l'un des excipients
• +·hypersensibilité connue au principe actif ou une réaction idiosyncrasique aux amines sympathomimétiques
• +·hypersensibilité connue à l'un des excipients
• -Avant la prescription: une anamnèse soigneuse doit être recueillie chez les enfants, les adolescents ou les adultes jusqu'à cinquante-cinq ans pour lesquels un traitement par des stimulants a été envisagé. Elle doit comporter l'évaluation de la survenue familiale d'une mort subite d'origine cardiaque ou d'une arythmie ventriculaire et un examen physique pour rechercher l'existence d'une maladie cardiaque. Dans le cas où les résultats indiquent une de ces maladies, une évaluation supplémentaire doit être réalisée (par exemple électrocardiogramme et échocardiographie). Les patients qui lors d'un traitement par des stimulants développent des symptômes comme palpitations, douleurs thoraciques à l'effort, syncopes d'origine non déterminée ou tout autre symptôme évocateur d'une maladie cardiaque doivent immédiatement subir un bilan cardiologique.
• +Avant la prescription: une anamnèse soigneuse doit être recueillie chez les enfants, les adolescents ou les adultes pour lesquels un traitement par des stimulants a été envisagé. Elle doit comporter l'évaluation de la survenue familiale d'une mort subite d'origine cardiaque ou d'une arythmie ventriculaire et un examen physique pour rechercher l'existence d'une maladie cardiaque. Dans le cas où les résultats indiquent une de ces maladies, une évaluation supplémentaire doit être réalisée (par exemple électrocardiogramme et échocardiographie). Les patients qui lors d'un traitement par des stimulants développent des symptômes comme palpitations, douleurs thoraciques à l'effort, syncopes d'origine non déterminée ou tout autre symptôme évocateur d'une maladie cardiaque doivent immédiatement subir un bilan cardiologique.
• -Dans une étude contrôlée de 4 semaines avec Elvanse chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, la perte de poids mesurée entre la valeur initiale pré-thérapeutique et la dernière évaluation était en moyenne 0,4, 0,9 ou 1,1 kg chez des patients qui avaient reçu 30 mg, 50 mg ou 70 mg de lisdexamphétamine. En revanche, chez les patients sous placebo, une prise de poids moyenne de 0,5 kg a été relevée. Des doses plus importantes ont été liées lors de 4 semaines de traitement à des pertes de poids plus importantes. Des examens de suivi étroit du poids chez des enfants âgés de 6 à 12 ans traités par la lisdexamphétamine pendant une période de 12 mois montrent que les enfants constamment médicamentés (c'est-à-dire avec 7 jours de traitement par semaine tous les jours de l'année) présentaient un ralentissement de leur taux de croissance du poids corporel (ajusté en fonction de l'âge et du sexe) avec une modification moyenne en pour cent de -13,4 sur 1 année par rapport à la valeur initiale pré-thérapeutique. Le pourcentage moyen avant le début du traitement (n=271) et après 12 mois (n=146) était de 60,9 ou 47,2.
• +Dans une étude contrôlée de 4 semaines avec Elvanse chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, la perte de poids mesurée entre la valeur initiale pré-thérapeutique et la dernière évaluation était en moyenne 0,4, 0,9 ou 1,1 kg chez des patients qui avaient reçu 30 mg, 50 mg ou 70 mg de lisdexamfétamine. En revanche, chez les patients sous placebo, une prise de poids moyenne de 0,5 kg a été relevée. Des doses plus importantes ont été liées lors de 4 semaines de traitement à des pertes de poids plus importantes. Des examens de suivi étroit du poids chez des enfants âgés de 6 à 12 ans traités par la lisdexamfétamine pendant une période de 12 mois montrent que les enfants constamment médicamentés (c'est-à-dire avec 7 jours de traitement par semaine tous les jours de l'année) présentaient un ralentissement de leur taux de croissance du poids corporel (ajusté en fonction de l'âge et du sexe) avec une modification moyenne en pour cent de -13,4 sur 1 année par rapport à la valeur initiale pré-thérapeutique. Le pourcentage moyen avant le début du traitement (n=271) et après 12 mois (n=146) était de 60,9 ou 47,2.
• -Dans une étude portant sur le potentiel d'abus chez l'homme, des personnes qui avaient des antécédents d'abus de médicaments ont reçu, en ce qui concerne les équivalents de la teneur en amphétamine, des doses orales de 100 mg de dimésylate de lisdexamphétamine et de 40 mg de dexamphétamine sulfate à libération immédiate. Les réponses subjectives sous dimésylate de lisdexamphétamine 100 mg placées sur une échelle d'appréciation du médicament «Drug Liking» (critère de jugement principal) étaient significativement en dessous de celles obtenues avec la dexamphétamine 40 mg à libération immédiate. L'utilisation par voie orale de 150 mg de dimésylate de lisdexamphétamine a montré toutefois sur cette même échelle une augmentation des scores aux réponses subjectives positives qui n'étaient pas statistiquement différentes de celles obtenues avec 40 mg de dexamphétamine à libération immédiate par voie orale ou 200 mg de diéthylpropion.
• -L'utilisation intraveineuse de 50 mg de dimésylate de lisdexamphétamine chez des personnes présentant des antécédents d'abus de médicaments, a donné des réponses subjectives positives mesurées sur l'échelle «Drug Liking», «Euphorie», «Effet amphétaminique» et «Effet benzédrine» supérieures à celle du placebo, toutefois en dessous de celles générées par une dose équivalente (20 mg) de dexamphétamine administrée par voie intraveineuse. Voir aussi sous «Données précliniques» à propos du potentiel d'abus.
• +Dans une étude portant sur le potentiel d'abus chez l'homme, des personnes qui avaient des antécédents d'abus de médicaments ont reçu, en ce qui concerne les équivalents de la teneur en amphétamine, des doses orales de 100 mg de dimésylate de lisdexamfétamine et de 40 mg de dexamfétamine sulfate à libération immédiate. Les réponses subjectives sous dimésylate de lisdexamfétamine 100 mg placées sur une échelle d'appréciation du médicament «Drug Liking» (critère de jugement principal) étaient significativement en dessous de celles obtenues avec la dexamfétamine 40 mg à libération immédiate. L'utilisation par voie orale de 150 mg de dimésylate de lisdexamfétamine a montré toutefois sur cette même échelle une augmentation des scores aux réponses subjectives positives qui n'étaient pas statistiquement différentes de celles obtenues avec 40 mg de dexamfétamine à libération immédiate par voie orale ou 200 mg de diéthylpropion.
• +L'utilisation intraveineuse de 50 mg de dimésylate de lisdexamfétamine chez des personnes présentant des antécédents d'abus de médicaments, a donné des réponses subjectives positives mesurées sur l'échelle «Drug Liking», «Euphorie», «Effet amphétaminique» et «Effet benzédrine» supérieures à celle du placebo, toutefois en dessous de celles générées par une dose équivalente (20 mg) de dexamfétamine administrée par voie intraveineuse. Voir aussi sous «Données précliniques» à propos du potentiel d'abus.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Inhibition et induction enzymatique in vitro et in vivo
• -Le dimésylate de lisdexamphétamine n'a pas manifesté d'inhibition des isoformes du CYP450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4 dans des microsomes hépatiques humains ni d'induction du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4/5 dans des cultures d'hépatocytes frais humains in vitro.
• -Une étude clinique in vivo avec le dimésylate de lisdexamphétamine (70 mg) n'a pas montré d'effet clinique notable sur la pharmacocinétique de médicaments qui sont métabolisés par le CYP1A2 (caféine), le CYP2D6 (dextrométhorphan), le CYP2C19 (oméprazole) et le CYP3A4 (midazolam).
• -Des études in vitro réalisées avec des microsomes hépatiques humains indiquent une inhibition mineure du CYP2D6, CYP1A2 et CYP3A4 par amphétamine, le métabolite actif de la lisdexamphétamine, ou par un ou plusieurs de ses métabolites.
• -In vitro, le dimésylate de lisdexamphétamine ne s'est révélé ni un substrat ni un inhibiteur de la P-glycoprotéine (P-Gp) et des interactions cliniques avec des médicaments qui sont transportés par la P-Gp sont donc improbables.
• -Substances dont le taux sanguin peut être influencé par Elvanse
• -Guanfacine à libération prolongée: dans une étude d'interactions médicamenteuses, l'utilisation de guanfacine à libération prolongée combinée avec Elvanse a augmenté de 19% la concentration plasmatique maximale de guanfacine, tandis que l'exposition (l'aire sous la courbe concentration-temps: ASC ou AUC) augmente de 7%. Ces modifications mineures ne devraient pas être cliniquement significatives. Dans cette étude, aucune conséquence n'a été observée après l'administration simultanée de guanfacine à libération prolongée et d'Elvanse sur l'exposition à la dexamphétamine.
• -Venlafaxine à libération prolongée: dans une étude d'interactions médicamenteuses, l'utilisation de 225 mg de venlafaxine à libération prolongée, un substrat du CYP2D6, en combinaison avec 70 mg d'Elvanse, a entraîné une diminution de 9% de la valeur de la Cmax et une diminution de 17% de l'AUC pour le métabolite actif primaire, l'O-desméthylvenlafaxine, ainsi qu'une augmentation de 10% de la Cmax et une augmentation de 13% de l'AUC pour la venlafaxine. Elvanse (dextroamphétamine) peut agir comme un inhibiteur faible sur le CYP2D6. Compte tenu du fait que la venlafaxine et l'O-desméthylvenlafaxine sont équipotentes, leur effet combiné sur les paramètres pharmacocinétiques AUC et Cmax est pratiquement annulé. Ces faibles modifications ne devraient pas être cliniquement significatives. Dans cette étude, on n'a pas observé de conséquence sur l'exposition à la dexamphétamine après l'utilisation simultanée de venlafaxine à libération prolongée et d'Elvanse.
• +Inhibition et induction enzymatique in vitro
• +Le dimésylate de lisdexamfétamine n'a pas manifesté d'inhibition des isoformes du CYP450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4 dans des microsomes hépatiques humains ni d'induction du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4/5 dans des cultures d'hépatocytes frais humains in vitro.
• +Des études in vitro réalisées avec des microsomes hépatiques humains indiquent une inhibition mineure du CYP2D6, CYP1A2 et CYP3A4 par amphétamine, le métabolite actif de la lisdexamfétamine, ou par un ou plusieurs de ses métabolites.
• +In vitro, le dimésylate de lisdexamfétamine ne s'est révélé ni un substrat ni un inhibiteur de la P-glycoprotéine (P-Gp) et des interactions cliniques avec des médicaments qui sont transportés par la P-Gp sont donc improbables.
• +Influence de lisdexamfétamine sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Guanfacine à libération prolongée: dans une étude d'interactions médicamenteuses, l'utilisation de guanfacine à libération prolongée combinée avec Elvanse a augmenté de 19% la concentration plasmatique maximale de guanfacine, tandis que l'exposition (l'aire sous la courbe concentration-temps: ASC ou AUC) augmente de 7%. Ces modifications mineures ne devraient pas être cliniquement significatives. Dans cette étude, aucune conséquence n'a été observée après l'administration simultanée de guanfacine (Cmax) à libération prolongée et d'Elvanse sur l'exposition à la dexamfétamine.
• +Une étude clinique d'interaction médicamenteuse avec administration concomitante de dimésylate de lisdexamfétamine (70 mg) n'a pas montré d'effet clinique notable sur la pharmacocinétique de médicaments qui sont métabolisés par le CYP1A2 (caféine), le CYP2D6 (dextrométhorphan), le CYP2C19 (oméprazole) et le CYP3A4 (midazolam).
• +Venlafaxine à libération prolongée: dans une étude d'interactions médicamenteuses, l'utilisation de 225 mg de venlafaxine à libération prolongée, un substrat du CYP2D6, en combinaison avec 70 mg d'Elvanse, a entraîné une diminution de 9% de la valeur de la Cmax et une diminution de 17% de l'AUC pour le métabolite actif primaire, l'O-desméthylvenlafaxine, ainsi qu'une augmentation de 10% de la Cmax et une augmentation de 13% de l'AUC pour la venlafaxine. Elvanse (dextroamphétamine) peut agir comme un inhibiteur faible sur le CYP2D6. Compte tenu du fait que la venlafaxine et l'O-desméthylvenlafaxine sont équipotentes, leur effet combiné sur les paramètres pharmacocinétiques AUC et Cmax est pratiquement annulé. Ces faibles modifications ne devraient pas être cliniquement significatives. Dans cette étude, on n'a pas observé de conséquence sur l'exposition à la dexamfétamine après l'utilisation simultanée de venlafaxine à libération prolongée et d'Elvanse.
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de la lisdexamfétamine
• +
• -La dexamphétamine, le métabolite actif de la lisdexamphétamine, traverse la barrière placentaire.
• -Dans des études de reproduction chez le rat et le lapin, la lisdexamphétamine n'a eu aucune influence sur le développement embryo-fœtal. Des études chez des rongeurs ont montré que l'exposition prénatale ou postnatale précoce aux amphétamines pouvait entrainer des modifications neurochimiques et des modifications du comportement (voir «Données précliniques»).
• +La dexamfétamine, le métabolite actif de la lisdexamfétamine, traverse la barrière placentaire.
• +Dans des études de reproduction chez le rat et le lapin, la lisdexamfétamine n'a eu aucune influence sur le développement embryo-fœtal. Des études chez des rongeurs ont montré que l'exposition prénatale ou postnatale précoce aux amphétamines pouvait entrainer des modifications neurochimiques et des modifications du comportement (voir «Données précliniques»).
• -Aucune étude de fertilité n'a été réalisée chez l'animal. L'amphétamine (dans un rapport d'énantiomères d-l de 3:1 ) n'a pas d'effet nocif sur la fertilité chez le rat. L'influence d'Elvanse sur la fertilité chez l'homme n'a pas été étudiée.
• +Aucune étude de fertilité n'a été réalisée chez l'animal. L'amphétamine (dans un rapport d'énantiomères d-l de 3:1) n'a pas d'effet nocif sur la fertilité chez le rat. L'influence d'Elvanse sur la fertilité chez l'homme n'a pas été étudiée.
• -Le tableau suivant reprend tous les effets indésirables issus des études cliniques ainsi que les annonces spontanées.
• -Les groupes de fréquence sont définis d'après les conventions suivantes:
• +Le tableau suivant reprend les effets indésirables issus des études cliniques ainsi que les annonces spontanées.
• +La fréquence des effets indésirables est définie selon la classification de système d'organes MedDRA suivante:
• -Un astérisque (*) indique la présence d'informations supplémentaires sous le tableau concernant l'effet indésirable concerné. Système/classes d'organes selon la classification MedDRA.
• +Un astérisque (*) indique la présence d'informations supplémentaires sous «Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires» concernant l'effet indésirable concerné.
• -Affections du système immunitaire Réaction anaphylactique Cas isolés Cas isolés Cas isolés
• +Affections du système immunitaire Réaction anaphylactique Inconnue Inconnue Inconnue
• -Euphorie Cas isolés Occasionnel Occasionnel
• +Euphorie Inconnue Occasionnel Occasionnel
• -Épisodes psychotiques Cas isolés Cas isolés Cas isolés
• +Épisodes psychotiques Inconnue Inconnue Inconnue
• -Hallucinations Occasionnel Occasionnel Cas isolés
• -Agressivité Fréquent Occasionnel Cas isolés
• +Hallucinations Occasionnel Occasionnel Inconnue
• +Agressivité Fréquent Occasionnel Inconnue
• -Crise convulsive Cas isolés Cas isolés Cas isolés
• +Crise convulsive Inconnue Inconnue Inconnue
• -Affections oculaires Vision trouble Occasionnel Cas isolés Occasionnel
• -Mydriase Occasionnel Occasionnel Cas isolés
• +Affections oculaires Vision trouble Occasionnel Inconnue Occasionnel
• +Mydriase Occasionnel Occasionnel Inconnue
• -Cardiomyopathie Cas isolés Occasionnel Cas isolés
• -Allongement de l'intervalle QTc Non connue Non connue Non connue
• -Troubles vasculaires Syndrome de Raynaud Occasionnel Cas isolés Cas isolés
• +Cardiomyopathie Inconnue Occasionnel Inconnue
• +Allongement de l'intervalle QTc Inconnue Inconnue Inconnue
• +Troubles vasculaires Syndrome de Raynaud Occasionnel Inconnue Inconnue
• +Epistaxis Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• -Troubles hépatobiliaires * Hépatite à éosinophiles Cas isolés Cas isolés Cas isolés
• +Ischémie intestinale Inconnue Inconnue Inconnue
• +Troubles hépatobiliaires * Hépatite à éosinophiles Inconnue Inconnue Inconnue
• -* Angio-œdème Cas isolés Cas isolés Cas isolés
• -* Syndrome de Stevens-Johnson Cas isolés Cas isolés Cas isolés
• +* Angio-œdème Inconnue Inconnue Inconnue
• +* Syndrome de Stevens-Johnson Inconnue Inconnue Inconnue
• +Alopécie Inconnue Inconnue Inconnue
• -Description d'effets indésirables choisis
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• -Hépatite à éosinophile
• -Aucun cas n'a été rapporté dans les études cliniques.
• -Angio-œdème
• -Aucun cas n'a été rapporté dans les études cliniques.
• -Syndrome de Stevens-Johnson
• -Aucun cas n'a été rapporté dans les études cliniques.
• -La lisdexamphétamine et la dexamphétamine ne sont pas dialysables.
• -Des cas isolés de syndrome sérotoninergique, en lien avec un surdosage de lisdexamphétamine ou en cas d'administration concomitante avec des substances sérotoninergiques, ont été rapportés après la commercialisation. Les symptômes étaient similaires à ceux observés en cas de surdosage.
• +La lisdexamfétamine et la dexamfétaminene sont pas dialysables.
• +Des cas isolés de syndrome sérotoninergique, en lien avec un surdosage de lisdexamfétamine ou en cas d'administration concomitante avec des substances sérotoninergiques, ont été rapportés après la commercialisation. Les symptômes étaient similaires à ceux observés en cas de surdosage.
• -Mécanisme d'action
• -Elvanse est une prodrogue de la dextroamphétamine. Après utilisation orale, la lisdexamphétamine est rapidement absorbée dans le tractus gastro-intestinal et hydrolysée principalement dans le sang complet en dextroamphétamine, ce qui entraîne l'effet du médicament. Les amphétamines ne sont pas des amines sympathomimétiques de type catécholamine avec un effet de stimulation du système nerveux central. Le mode d'action thérapeutique de l'amphétamine dans le Trouble Déficit de l'Attention/Hyperactivité (TDAH) n'est pas complètement connu. Il serait probablement lié toutefois à la capacité à bloquer la recapture de la noradrénaline et de la dopamine dans le neurone présynaptique et à l'augmentation de la libération de ces monoamines dans l'espace extraneuronal. La substance mère, la lisdexamphétamine, ne se lie pas in vitro aux sites responsables de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine.
• -Pharmacodynamique
• -Voir «Mécanisme d'action»
• -
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Elvanse est une prodrogue de la dextroamphétamine. Après utilisation orale, la lisdexamfétamine est rapidement absorbée dans le tractus gastro-intestinal et hydrolysée principalement dans le sang complet en dextroamphétamine, ce qui entraîne l'effet du médicament. Les amphétamines ne sont pas des amines sympathomimétiques de type catécholamine avec un effet de stimulation du système nerveux central. Le mode d'action thérapeutique de l'amphétamine dans le Trouble Déficit de l'Attention/Hyperactivité (TDAH) n'est pas complètement connu. Il serait probablement lié toutefois à la capacité à bloquer la recapture de la noradrénaline et de la dopamine dans le neurone présynaptique et à l'augmentation de la libération de ces monoamines dans l'espace extraneuronal. La substance mère, la lisdexamfétamine , ne se lie pas in vitro aux sites responsables de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine.
• -Les patients de cette étude ainsi que d'une étude pharmacocinétique (SPD489-211) ont pu participer à une étude à long terme ouverte, non contrôlée (SPD489-348) d'une durée de 52 semaines supplémentaires. Le profil de sécurité et d'efficacité du dimésylate de lisdexamphétamine obtenu dans ces études concerne un groupe d'âge non autorisée.
• +Les patients de cette étude ainsi que d'une étude pharmacocinétique (SPD489-211) ont pu participer à une étude à long terme ouverte, non contrôlée (SPD489-348) d'une durée de 52 semaines supplémentaires. Le profil de sécurité et d'efficacité du dimésylate de lisdexamfétamine obtenu dans ces études concerne un groupe d'âge non autorisée.
• -Les études de pharmacocinétique de la dextroamphétamine après administration orale de dimésylate de lisdexamphétamine ont été réalisées chez des adultes sains et des enfants (âgés de 13 à 17 ans; de 6 à 12 ans; de 4 à 5 ans) atteints de TDAH.
• -Après administration orale, le dimésylate de lisdexamphétamine est rapidement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal, la protéine de transport PEPT1 (type «high-capacity» – haute capacité) servant probablement de médiateur.
• -Chez 18 patients pédiatriques (âgés de 6 à 12 ans) présentant un TDAH, le Tmax de la dextroamphétamine après administration orale unique de 30 mg, 50 mg ou 70 mg de dimésylate de lisdexamphétamine après une phase à jeun de 8 heures pendant la nuit était de 3,5 heures environ. La valeur du Tmax du dimésylate de lisdexamphétamine était d'une heure environ. Chez les enfants âgés de 6 à 12 ans, un profil pharmacocinétique linéaire pour la dextroamphétamine après administration orale d'une dose unique de dimésylate de lisdexamphétamine a été démontré dans le domaine posologique de 30 mg à 70 mg, de même que chez l'adulte dans le domaine posologique de 50 mg à 250 mg. Après administration de lisdexamphétamine à des adultes, les paramètres pharmacocinétiques de la dextroamphétamine ont présenté une faible variabilité interindividuel (<25%) et intraindividuel (<8%) parmi les personnes testées.
• -Chez des adultes sains qui ont reçu une dose unique de 70 mg d'Elvanse capsules, les valeurs de l'AUC et de la Cmax de la dextroamphétamine ne sont pas modifiées par la prise de nourriture (repas riche en graisses ou aliments mous comme le yogourt) ou de jus d'orange. La prise de nourriture allonge le Tmax d'environ une heure (de 3,8 heures à jeun à 4,7 heures après un repas riche en graisses ou 4,2 heures après la prise d'aliments mous comme le yogourt). Après une phase à jeun de 8 heures les valeurs de l'AUC pour la dextroamphétamine après administration orale d'une solution de dimésylate de lisdexamphétamine étaient équivalentes à celles d'une capsule.
• -Chez les femmes, les valeurs normalisées en fonction du poids et de la dose pour l'AUC et la Cmax étaient de 22% et 12% plus faibles que chez les hommes au septième jour après une dose de lisdexamphétamine de 70 mg/jour pendant 7 jours. Chez les adolescentes et les adolescents, les valeurs normalisées en fonction du poids et de la dose de l'AUC et de la Cmax étaient identiques pour des doses uniques de 30 à 70 mg.
• -
• +Les études de pharmacocinétique de la dextroamphétamine après administration orale de dimésylate de lisdexamfétamine ont été réalisées chez des adultes sains et des enfants (âgés de 13 à 17 ans; de 6 à 12 ans; de 4 à 5 ans) atteints de TDAH. Chez les enfants âgés de 6 à 12 ans, un profil pharmacocinétique linéaire pour la dextroamphétamine après administration orale d'une dose unique de dimésylate de lisdexamfétamine a été démontré dans le domaine posologique de 30 mg à 70 mg, de même que chez l'adulte dans le domaine posologique de 50 mg à 250 mg. Après administration de lisdexamfétamine à des adultes, les paramètres pharmacocinétiques de la dextroamphétamine ont présenté une faible variabilité interindividuel (<25%) et intraindividuel (<8%) parmi les personnes testées. Il n'y a aucune accumulation de dextroamphétamine à l'état d'équilibre (steady state) chez les adultes sains et aucune accumulation de dimésylate de lisdexamfétamine après administration une fois par jour pendant 7 jours de suite.
• +Après administration orale, le dimésylate de lisdexamfétamine est rapidement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal, la protéine de transport PEPT1 (type «high-capacity» – haute capacité) servant probablement de médiateur.
• +Chez 18 patients pédiatriques (âgés de 6 à 12 ans) présentant un TDAH, le Tmax de la dextroamphétamine après administration orale unique de 30 mg, 50 mg ou 70 mg de dimésylate de lisdexamfétamine après une phase à jeun de 8 heures pendant la nuit était de 3,5 heures environ. La valeur du Tmax du dimésylate de lisdexamfétamine était d'une heure environ. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax normalisées en fonction du poids corporel et de la dose étaient les mêmes chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 12 ans que chez les adultes après l'administration d'une dose unique de 30 mg à 70 mg d'Elvanse capsules.
• +Chez des adultes sains qui ont reçu une dose unique de 70 mg d'Elvanse capsules, les valeurs de l'AUC et de la Cmax de la dextroamphétamine ne sont pas modifiées par la prise de nourriture (repas riche en graisses ou aliments mous comme le yogourt) ou de jus d'orange. La prise de nourriture allonge le Tmax d'environ une heure (de 3,8 heures à jeun à 4,7 heures après un repas riche en graisses ou 4,2 heures après la prise d'aliments mous comme le yogourt). Après une phase à jeun de 8 heures les valeurs de l'AUC pour la dextroamphétamine après administration orale d'une solution de dimésylate de lisdexamfétamine étaient équivalentes à celles d'une capsule.
• -Il n'y a aucune accumulation de dextroamphétamine à l'état d'équilibre (steady state) chez les adultes sains et aucune accumulation de dimésylate de lisdexamphétamine après administration une fois par jour pendant 7 jours de suite.
• +Les données disponibles sont présentées dans la rubrique «Absorption».
• -Le dimésylate de lisdexamphétamine est métabolisé par l'activité hydrolytique des globules rouges dans le sang en dextroamphétamine et L-lysine. Les globules rouges disposent d'un potentiel élevé de métabolisation pour la lisdexamphétamine. Comme l'ont montré les données in vitro, l'hydrolyse s'exerce déjà de façon considérable lorsque l'hématocrite est faible. La lisdexamphétamine n'est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450.
• +Le dimésylate de lisdexamfétamine est métabolisé par l'activité hydrolytique des globules rouges dans le sang en dextroamphétamine et L-lysine. Les globules rouges disposent d'un potentiel élevé de métabolisation pour la lisdexamfétamine. Comme l'ont montré les données in vitro, l'hydrolyse s'exerce déjà de façon considérable lorsque l'hématocrite est faible. La lisdexamfétamine n'est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450.
• -Après administration orale d'une dose de 70 mg de dimésylate de lisdexamphétamine, marqué par un élément radioactif, administré à 6 sujets sains, on a retrouvé environ 96% de la radioactivité pendant une période de 120 heures dans les urines et uniquement 0,3% dans les fèces. La radioactivité retrouvée dans les urines correspondait à 42% de la dose d'amphétamine, 25% d'acide hippurique et 2% de lisdexamphétamine sous forme inchangée. Les concentrations plasmatiques de lisdexamphétamine inchangée ne sont que faibles et passagères. En général, elles ne sont plus quantifiables 8 heures après l'administration. Lors des études réalisées chez des sujets volontaires sur le dimésylate de lisdexamphétamine, la demi-vie d'élimination de la lisdexamphétamine dans le plasma était en moyenne typiquement inférieure à une heure.
• +Après administration orale d'une dose de 70 mg de dimésylate de lisdexamfétamine, marqué par un élément radioactif, administré à 6 sujets sains, on a retrouvé environ 96% de la radioactivité pendant une période de 120 heures dans les urines et uniquement 0,3% dans les fèces. La radioactivité retrouvée dans les urines correspondait à 42% de la dose d'amphétamine, 25% d'acide hippurique et 2% de lisdexamfétamine sous forme inchangée. Les concentrations plasmatiques de lisdexamfétamine inchangée ne sont que faibles et passagères. En général, elles ne sont plus quantifiables 8 heures après l'administration. Lors des études réalisées chez des sujets volontaires de l'âge de 6 ans et plus sur le dimésylate de lisdexamfétamine, la demi-vie d'élimination de la lisdexamphétamine dans le plasma était en moyenne typiquement inférieure à une heure. La demi-vie d'élimination de la dextroamphétamine dans le plasma était d'environ 8,6 à 9,5 heures chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 12 ans et de 10 à 11,3 heures chez les adultes en bonne santé.
• -Âge
• +Enfants et adolescents
• -À la même dose d'Elvanse (30 mg/jour), l'exposition moyenne à l'état d'équilibre à la dexamphétamine chez les patients pédiatriques âgés de 4 à 5 ans était environ 44% plus élevée par rapport aux patients pédiatriques âgés de 6 à 10 ans, basée sur une analyse pharmacocinétique de population.
• +À la même dose d'Elvanse (30 mg/jour), l'exposition moyenne à l'état d'équilibre à la dexamfétamine chez les patients pédiatriques âgés de 4 à 5 ans était environ 44% plus élevée par rapport aux patients pédiatriques âgés de 6 à 10 ans, basée sur une analyse pharmacocinétique de population.
• +Patients âgés (55 ans et plus)
• +
• -L'exposition systémique à la dextroamphétamine est identique chez les hommes et chez les femmes, à condition que la même dose ait été donnée en mg/kg.
• +L'exposition systémique à la dextroamphétamine est identique chez les hommes et chez les femmes, à condition que la même dose ait été donnée en mg/kg. Chez les femmes, les valeurs normalisées en fonction du poids et de la dose pour l'AUC et la Cmax étaient de 22% et 12% plus faibles que chez les hommes au septième jour après une dose de lisdexamfétamine de 70 mg/jour pendant 7 jours. Chez les adolescentes et les adolescents, les valeurs normalisées en fonction du poids et de la dose de l'AUC et de la Cmax étaient identiques pour des doses uniques de 30 à 70 mg.
• -Affections rénales
• -Dans une étude pharmacocinétique de la lisdexamphétamine chez des volontaires ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale, la clairance de la dexamphétamine a diminué de 0,7 l/h/kg chez les volontaires normaux à 0,4 l/h/kg chez les volontaires atteints d'insuffisance rénale grave (DFG 15 à <30 ml/min/1,73 m2). En raison de la réduction de la clairance chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (DFG 15 à <30 ml/min/1,73 m2), on ne dépassera pas la dose maximale de 50 mg/jour. L'utilisation d'Elvanse est déconseillée chez les patients dialysés.
• -La lisdexamphétamine et la dextroamphétamine ne sont pas dialysables.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans une étude pharmacocinétique de la lisdexamfétamine chez des volontaires ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale, la clairance de ladexamfétamine a diminué de 0,7 l/h/kg chez les volontaires normaux à 0,4 l/h/kg chez les volontaires atteints d'insuffisance rénale grave (DFG 15 à <30 ml/min/1,73 m2). En raison de la réduction de la clairance chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (DFG 15 à <30 ml/min/1,73 m2), on ne dépassera pas la dose maximale de 50 mg/jour. L'utilisation d'Elvanse est déconseillée chez les patients dialysés.
• +La lisdexamfétamine et la dextroamphétamine ne sont pas dialysables.
• -Le dimésylate de lisdexamphétamine ne s'est pas révélé génotoxique lors du test d'Ames in vitro et lors des analyses in vitro du lymphome de souris ainsi que lors du test du micronoyau de la moelle osseuse effectué in vivo chez la souris.
• -Aucune étude de cancérogenèse n'a été réalisée sur le dimésylate de lisdexamphétamine. On n'a pas retrouvé d'indice de cancérogenèse dans les études qui ont été effectuées après administration dans la nourriture de d-, l-amphétamine (dans un rapport d'énantiomères de 1:1), pendant une période de 2 ans, à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour chez des souris mâles, 19 mg/kg/jour chez des souris femelles et 5 mg/kg/jour chez des rats mâles et femelles.
• +Le dimésylate de lisdexamfétamine ne s'est pas révélé génotoxique lors du test d'Ames in vitro et lors des analyses in vitro du lymphome de souris ainsi que lors du test du micronoyau de la moelle osseuse effectué in vivo chez la souris.
• +Aucune étude de cancérogenèse n'a été réalisée sur le dimésylate de lisdexamfétamine. On n'a pas retrouvé d'indice de cancérogenèse dans les études qui ont été effectuées après administration dans la nourriture de d-, l-amphétamine (dans un rapport d'énantiomères de 1:1), pendant une période de 2 ans, à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour chez des souris mâles, 19 mg/kg/jour chez des souris femelles et 5 mg/kg/jour chez des rats mâles et femelles.
• -Le dimésylate de lisdexamphétamine n'a pas montré de conséquences sur le développement embryo-fœtal ou sur la survie lorsqu'il était administré par voie orale à des rates enceintes à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour ainsi qu'à des lapins à des doses allant jusqu'à 120 mg/kg/jour.
• -Après administration répétée de dimésylate de lisdexamphétamine à des rats et des chiens jeunes, aucune conséquence néfaste n'a été observée sur le développement du système nerveux ou la fonction de reproduction, mais des modifications du développement et du comportement ont été observées correspondant à l'effet de la dexamphétamine.
• -Une série d'études sur des rongeurs a montré que l'exposition prénatale ou postnatale précoce à l'amphétamine (d ou d, l), à des doses comparables à celles instaurées en clinique, pouvait entraîner des modifications neurochimiques et comportementales à long terme. Les effets rapportés sur le comportement sont des déficits d'apprentissage et de mémorisation, une modification de l'activité des mouvements et une modification de la fonction sexuelle. Aucune étude comparable n'a été réalisée avec Elvanse. Dans une étude de toxicité réalisée sur des rats jeunes avec du dimésylate de lisdexamphétamine, aucune conséquence néfaste n'a été observée sur la fertilité.
• +Le dimésylate de lisdexamfétamine n'a pas montré de conséquences sur le développement embryo-fœtal ou sur la survie lorsqu'il était administré par voie orale à des rates enceintes à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour ainsi qu'à des lapins à des doses allant jusqu'à 120 mg/kg/jour.
• +Après administration répétée de dimésylate de lisdexamfétamine à des rats et des chiens jeunes, aucune conséquence néfaste n'a été observée sur le développement du système nerveux ou la fonction de reproduction, mais des modifications du développement et du comportement ont été observées correspondant à l'effet de la dexamfétamine.
• +Une série d'études sur des rongeurs a montré que l'exposition prénatale ou postnatale précoce à l'amphétamine (d ou d, l), à des doses comparables à celles instaurées en clinique, pouvait entraîner des modifications neurochimiques et comportementales à long terme. Les effets rapportés sur le comportement sont des déficits d'apprentissage et de mémorisation, une modification de l'activité des mouvements et une modification de la fonction sexuelle. Aucune étude comparable n'a été réalisée avec Elvanse. Dans une étude de toxicité réalisée sur des rats jeunes avec du dimésylate de lisdexamfétamine, aucune conséquence néfaste n'a été observée sur la fertilité.
• -Des études non cliniques sur la prédisposition à l'abus montrent que la lisdexamphétamine peut induire, chez le rat et le singe, des effets subjectifs qui sont comparables à ceux de la dexamphétamine, un stimulant du SNC, dont l'apparition est retardée en fonction de la dose et qui sont de nature transitoire. Les effets de la lisdexamphétamine sur le système nerveux central examinés dans des études d'automédication ont été nettement moins prononcés que ceux de la dexamphétamine, du méthylphénidate ou de la cocaïne et ils reproduisaient ceux du modafinil. Dans ces études, les effets de la lisdexamphétamine se sont avérés d'une intensité variable d'un individu à l'autre. Les singes prétraités au diazépam ont répondu plus fortement à la lisdexamphétamine.
• +Des études non cliniques sur la prédisposition à l'abus montrent que la lisdexamfétamine peut induire, chez le rat et le singe, des effets subjectifs qui sont comparables à ceux de la dexamfétamine, un stimulant du SNC, dont l'apparition est retardée en fonction de la dose et qui sont de nature transitoire. Les effets de lalisdexamfétamine sur le système nerveux central examinés dans des études d'automédication ont été nettement moins prononcés que ceux de la dexamfétamine, du méthylphénidate ou de la cocaïne et ils reproduisaient ceux du modafinil. Dans ces études, les effets de la lisdexamfétamine se sont avérés d'une intensité variable d'un individu à l'autre. Les singes prétraités au diazépam ont répondu plus fortement à la lisdexamfétamine.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois mentionné.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Elvanse 20 mg capsules: chaque capsule contient 20 mg de dimésylate de lisdexamphétamine, correspondant à 5,9 mg de dexamphétamine. Les capsules sont constituées d'une enveloppe opaque de couleur d'ivoire et d'un capuchon opaque de couleur d'ivoire. Elles portent les impressions à l'encre noire «S489» et «20 mg».
• -Elvanse 30 mg capsules: chaque capsule contient 30 mg de dimésylate de lisdexamphétamine, correspondant à 8,9 mg de dexamphétamine. Les capsules sont constituées d'une enveloppe opaque blanche et d'un capuchon opaque de couleur rose. Elles portent les impressions à l'encre noire «S489» et «30 mg».
• -Elvanse 40 mg capsules: chaque capsule contient 40 mg de dimésylate de lisdexamphétamine, correspondant à 11,9 mg de dexamphétamine. Les capsules sont constituées d'une enveloppe opaque blanche et d'un capuchon opaque de couleur bleue-verte. Elles portent les impressions à l'encre noire «S489» et «40 mg».
• -Elvanse 50 mg capsules: chaque capsule contient 50 mg de dimésylate de lisdexamphétamine, correspondant à 14,8 mg de dexamphétamine. Les capsules sont constituées d'une enveloppe opaque blanche et d'un capuchon opaque de couleur bleue. Elles portent les impressions à l'encre noire «S489» et «50 mg».
• -Elvanse 60 mg capsules: chaque capsule contient 60 mg de dimésylate de lisdexamphétamine, correspondant à 17,8 mg de dexamphétamine. Les capsules sont constituées d'une enveloppe opaque bleue d'eau et d'un capuchon opaque de couleur bleue d'eau. Elles portent les impressions à l'encre noire «S489» et «60 mg».
• -Elvanse 70 mg capsules: chaque capsule contient 70 mg de dimésylate de lisdexamphétamine, correspondant à 20,8 mg de dexamphétamine. Les capsules sont constituées d'une enveloppe opaque bleue et d'un capuchon opaque de couleur rose. Elles portent les impressions à l'encre noire «S489» et «70 mg».
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• -Juin 2022
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