• -Chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (DFG de 15 à <30 ml/min/1,73 m2), on ne dépassera pas la dose maximale de 50 mg/jour. L'utilisation d'Elvanse est déconseillée chez les patients sous dialyse [voir sous «Mises en garde et précautions»].
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (DFG de 15 à <30 ml/min/1,73 m2), on ne dépassera pas la dose maximale de 50 mg/jour. L'utilisation d'Elvanse est déconseillée chez les patients sous dialyse (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Venlafaxine à libération prolongée: dans une étude d'interactions médicamenteuses, l'utilisation de 225 mg de venlafaxine à libération prolongée, un substrat du CYP2D6, en combinaison avec 70 mg d'Elvanse, a entraîné une diminution de 9% de la valeur de la Cmax et une diminution de 17% de l'AUC pour le métabolite actif primaire, l'O-desméthylvenlafaxine, ainsi qu'une augmentation de 10% de la Cmax et une augmentation de 13% de l'AUC pour la venlafaxine. Elvanse (dextroamphétamine) peut agir comme un inhibiteur faible sur le CYP2D6. Compte tenu du fait que la venlafaxine et l'O-desméthylvenlafaxine sont équipotentes, leur effet combiné sur les paramètres pharmacocinétiques AUC et Cmax est pratiquement annulé. Ces faibles modifications ne devraient pas être cliniquement significatives. Dans cette étude, on n'a pas observé de conséquence sur l'exposition à la dexamphétamine après l'utilisation simultanée de venlafaxine à libération prolongée et d'Elvanse.
• +Venlafaxine à libération prolongée: dans une étude d'interactions médicamenteuses, l'utilisation de 225 mg de venlafaxine à libération prolongée, un substrat du CYP2D6, en combinaison avec 70 mg d'Elvanse, a entraîné une diminution de 9% de la valeur de la Cmax et une diminution de 17% de l'AUC pour le métabolite actif primaire, l'Odesméthylvenlafaxine, ainsi qu'une augmentation de 10% de la Cmax et une augmentation de 13% de l'AUC pour la venlafaxine. Elvanse (dextroamphétamine) peut agir comme un inhibiteur faible sur le CYP2D6. Compte tenu du fait que la venlafaxine et l'Odesméthylvenlafaxine sont équipotentes, leur effet combiné sur les paramètres pharmacocinétiques AUC et Cmax est pratiquement annulé. Ces faibles modifications ne devraient pas être cliniquement significatives. Dans cette étude, on n'a pas observé de conséquence sur l'exposition à la dexamphétamine après l'utilisation simultanée de venlafaxine à libération prolongée et d'Elvanse.
• -Chlorpromazine: la chlorpromazine bloque les récepteurs de la dopamine et de la noradrénaline et inhibe ainsi l'effet stimulant central des amphétamines. Halopéridol: l'halopéridol bloque les récepteurs de la dopamine et inhibe ainsi l'effet stimulant central des amphétamines.
• +Chlorpromazine: la chlorpromazine bloque les récepteurs de la dopamine et de la noradrénaline et inhibe ainsi l'effet stimulant central des amphétamines.
• +Halopéridol: l'halopéridol bloque les récepteurs de la dopamine et inhibe ainsi l'effet stimulant central des amphétamines.
• -Très fréquent (≥1/10).
• -Fréquent (≥1/100 à <1/10).
• -Occasionnel (≥1/1'000 à <1/100).
• -Rare (≥1/10'000 à <1/1'000).
• -Très rare (<1/10'000).
• +Très fréquent (≥1/10)
• +Fréquent (≥1/100 à <1/10)
• +Occasionnel (≥1/1'000 à <1/100)
• +Rare (≥1/10'000 à <1/1'000)
• +Très rare (<1/10'000)
• -Affections du système immunitaire Réaction anaphylactique Fréquence non connue Fréquence non connue Fréquence non connue
• -Hypersensibilité Occasionnel Fréquence non connue Occasionnel
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l'appétit Très fréquent Très fréquent Très fréquent
• -Troubles psychiatriques * Insomnie Très fréquent Très fréquent Très fréquent
• +Affections du système immunitaire Réaction anaphylactique Cas isolés Cas isolés Cas isolés
• +Hypersensibilité Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l'appétit Très fréquent (32,5%) Très fréquent(38,5%) Très fréquent (29,0%)
• +Troubles psychiatriques * Insomnie Très fréquent (18,2%) Très fréquent (13,9%) Très fréquent (23,3%)
• -Dépression Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• +Dépression Occasionnel Fréquent Occasionnel
• -Labilité affective Fréquent Fréquent Occasionnel
• -Dysphorie Occasionnel Fréquence non connue Occasionnel
• -Euphorie Fréquence non connue Occasionnel Occasionnel
• +Labilité affective Fréquent Occasionnel Fréquent
• +Dysphorie Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• +Euphorie Cas isolés Occasionnel Occasionnel
• -Bruxisme Occasionnel Fréquence non connue Fréquent
• +Bruxisme Occasionnel Occasionnel Fréquent
• -Épisodes psychotiques Fréquence non connue Fréquence non connue Fréquence non connue
• -Manie Occasionnel Fréquence non connue Occasionnel
• -Hallucinations Occasionnel Occasionnel Fréquence non connue
• -Agressivité Fréquent Occasionnel Fréquence non connue
• -Affections du système nerveux Céphalées Très fréquent Très fréquent Très fréquent
• +Épisodes psychotiques Cas isolés Cas isolés Cas isolés
• +Manie Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• +Hallucinations Occasionnel Occasionnel Cas isolés
• +Agressivité Fréquent Occasionnel Cas isolés
• +Affections du système nerveux Céphalées Très fréquent (11,7%) Très fréquent (16,2%) Très fréquent (20,3%)
• -Crise convulsive Fréquence non connue Fréquence non connue Fréquence non connue
• -Dyskinésie Occasionnel Fréquence non connue Occasionnel
• +Crise convulsive Cas isolés Cas isolés Cas isolés
• +Dyskinésie Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• -Affections oculaires Vision trouble Occasionnel Fréquence non connue Occasionnel
• -Mydriase Occasionnel Occasionnel Fréquence non connue
• -Troubles cardiaques Tachycardie Occasionnel Fréquent Fréquent
• +Affections oculaires Vision trouble Occasionnel Cas isolés Occasionnel
• +Mydriase Occasionnel Occasionnel Cas isolés
• +Troubles cardiaques Tachycardie Fréquent Fréquent Fréquent
• -Cardiomyopathie Fréquence non connue Fréquence non connue Fréquence non connue
• -Troubles vasculaires Syndrome de Raynaud Fréquence non connue Fréquence non connue Fréquence non connue
• +Cardiomyopathie Cas isolés Occasionnel Cas isolés
• +Troubles vasculaires Syndrome de Raynaud Occasionnel Cas isolés Cas isolés
• -Troubles gastro-intestinaux Sécheresse buccale Fréquent Fréquent Très fréquent
• +Troubles gastro-intestinaux Sécheresse buccale Fréquent Fréquent Très fréquent (22,9%)
• -Constipation Fréquent Fréquent Fréquent
• -Douleurs épigastriques Fréquent Fréquent Fréquent
• +Constipation Fréquent Occasionnel Fréquent
• +Douleurs épigastriques Très fréquent (11,4%) Fréquent Fréquent
• -Troubles hépatobiliaires * Hépatite à éosinophiles Fréquence non connue Fréquence non connue Fréquence non connue
• +Troubles hépatobiliaires * Hépatite à éosinophiles Cas isolés Cas isolés Cas isolés
• -Angio-œdème Fréquence non connue Fréquence non connue Fréquence non connue
• -* Syndrome de Stevens-Johnson Fréquence non connue Fréquence non connue Fréquence non connue
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Irritabilité Fréquent Fréquent Fréquent
• +Angio-œdème Cas isolés Cas isolés Cas isolés
• +* Syndrome de Stevens-Johnson Cas isolés Cas isolés Cas isolés
• +Troubles des organes de reproduction et des seins Dysfonction érectile Sans objet Occasionnel Fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Douleur dans la poitrine Occasionnel Occasionnel Fréquent
• +Irritabilité Fréquent Fréquent Fréquent
• -Pyrexie (fièvre) Fréquent Occasionnel Occasionnel
• -Investigations Augmentation de la pression artérielle Occasionnel Fréquent Fréquent
• -* Perte de poids Très fréquent Très fréquent Fréquent
• -Troubles des organes de reproduction et des seins Dysfonction érectile Sans objet Occasionnel Fréquent
• +Pyrexie (fièvre) Fréquent Fréquent Occasionnel
• +Investigations Augmentation de la pression artérielle Occasionnel Occasionnel Fréquent
• +* Perte de poids Très fréquent (11,7%) Très fréquent (13,9%) Fréquent
• -Comporte: insomnie, troubles de l'endormissement et de la continuité du sommeil.
• +Comporte: insomnie, troubles de l'endormissement et de la continuité du sommeil et réveil prématuré.
• +Chez des enfants et des adolescents (âgés de 6 à 17 ans) qui ont reçu Elvanse pendant deux ans, une surveillance étroite du poids a mis en évidence, que sous traitement rigoureusement suivi (à savoir traitement pris 7 jours par semaine pendant deux ans), la croissance, évaluée par la mesure du poids corporel, était ralentie. Les percentiles moyens pour le poids étaient au départ (n=314) et après 24 mois (semaine 104, n=189) de 65,4 (ET 27,11) chez les enfants ou de 48,2 (ET 29,94) chez les adolescents. L’écart moyen normalisé en fonction de l’âge et du sexe par rapport à la valeur initiale, exprimé en percentiles, pendant 2 ans était de -16,9 (ET 17,33).
• -Angioœdème
• +Angio-œdème
• -L'efficacité clinique du principe actif d'Elvanse dans le traitement du TDAH a été démontrée dans trois études contrôlées chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, dans une étude contrôlée chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans, une étude contrôlée chez des enfants et des adolescents (6 à 17 ans), trois études contrôlées chez des adultes dont l'âge allait jusqu'à 55 ans, qui remplissaient les critères de TDAH définis dans le DSM-IV-TR, dans une étude de maintien de l'efficacité chez des enfants et des adolescents ainsi que dans une étude de maintien de l'efficacité chez des adultes dont l'âge allait jusqu'à 55 ans.
• +L'efficacité clinique du principe actif d'Elvanse dans le traitement du TDAH a été démontrée dans trois études contrôlées chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, dans trois études contrôlées chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans, une étude contrôlée chez des enfants et des adolescents (6 à 17 ans), trois études contrôlées chez des adultes dont l'âge allait jusqu'à 55 ans, qui remplissaient les critères de TDAH définis dans le DSM-IV-TR, dans une étude de maintien de l'efficacité chez des enfants et des adolescents ainsi que dans une étude de maintien de l'efficacité chez des adultes dont l'âge allait jusqu'à 55 ans.
• +Deux études en double aveugle sur groupes parallèles et contrôlées contre traitement actif (OROS-MPH [Concerta]) ont été réalisées chez des adolescents de 13 à 17 ans atteints de TDAH. Les deux études comportaient également un groupe de contrôle placebo. L’étude d'optimisation de la dose (SPD489-405) de 8 semaines se composait d’une phase d'optimisation de la dose de 5 semaines et d’une phase d'entretien de 3 semaines. Pendant la phase d'optimisation de la dose, la titration de la dose vers la posologie optimale de 30, 50 ou 70 mg par jour (pour les participants de l’étude recevant SPD489) ou de 18, 36, 54 ou 72 mg par jour (pour les participants de l’étude recevant OROS-MPH) a été effectuée une fois par semaine sur la base des événements indésirables (TEAE) survenant pendant le traitement et de la réponse clinique. Cette posologie optimale a été maintenue tout au long de la phase d’entretien de 3 semaines. Les valeurs des doses moyennes à la dernière évaluation étaient de 57,9 mg pour SPD489 et de 55,8 mg pour OROS-MPH. Dans le cadre de cette étude, la supériorité statistique de SPD489 ou d’OROS-MPH n’a pas pu être mise en évidence après 8 semaines de traitement. L’étude de 6 semaines effectuée à une posologie déterminée (étude SPD489-406) se composait d’une phase de titration de la dose limitée impérativement à 4 semaines et d’une phase d'entretien de 2 semaines. Aux posologies les plus élevées de 70 mg pour SPD489 et de 72 mg pour OROS-MPH, SPD489 était supérieur à OROS-MPH concernant l’analyse primaire d’efficacité (modifications du score total ADHD-RS à la semaine 6 par rapport au début de l’étude) et l’analyse des principaux critères secondaires d’efficacité (lors de la dernière visite pour l’analyse de l'échelle CGI-I).
• +
• -Elvanse a montré une efficacité significativement plus élevée que le placebo. La diminution moyenne du score total, ajusté en fonction du placebo, d'après ADHD-RS-IV était de 18,6 (p<0,001) comparativement au score initial. En ce qui concerne le résultat fonctionnel, 78,0% des patients sous Elvanse montraient une amélioration («très fortement amélioré» ou «fortement amélioré») sur l'échelle d'évaluation CGH-I (Clinical Global Impression-Improvement). Chez les enfants, Elvanse a montré en outre une amélioration significative des performances scolaires. La mesure était réalisée à l'aide d'un instrument [questionnaire des parents] «Health Related Quality of Life, CHIP-CE:PRF». Comparativement au placebo, Elvanse a montré une amélioration significative par rapport à la valeur initiale (Elvanse: 9,4 vs placebo -1,1). La différence moyenne entre les deux groupes de traitement était de 10,5 (p<0,001). Les résultats de l'étude SPD489-325 sont présentés dans le tableau suivant.
• +Elvanse a montré une efficacité significativement plus élevée que le placebo. La diminution moyenne du score total, ajusté en fonction du placebo, d'après ADHD-RS-IV était de 18,6 (p<0,001) comparativement au score initial. En ce qui concerne le résultat fonctionnel, 78,0% des patients sous Elvanse montraient une amélioration («très fortement amélioré» ou «fortement amélioré») sur l'échelle d'évaluation CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement). Chez les enfants, Elvanse a montré en outre une amélioration significative des performances scolaires. La mesure était réalisée à l'aide d'un instrument [questionnaire des parents] «Health Related Quality of Life, CHIP-CE:PRF». Comparativement au placebo, Elvanse a montré une amélioration significative par rapport à la valeur initiale (Elvanse: 9,4 vs placebo -1,1). La différence moyenne entre les deux groupes de traitement était de 10,5 (p<0,001). Les résultats de l'étude SPD489-325 sont présentés dans le tableau suivant.
• -Après administration orale, le lisdexamphétamine-dimésylate est rapidement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal, la protéine de transport PEPT1 (type «high-capacity» – haute capacité) servant probablement de médiateur.
• +Après administration orale, le lisdexamphétamine-dimésylate est rapidement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal, la protéine de transport PEPT1 (type «highcapacity» – haute capacité) servant probablement de médiateur.
• -L'amphétamine est oxydée au niveau de l'anneau benzolique en position 4 et forme la 4-hydroxyamphétamine ou l'hydroxylation a lieu au niveau des atomes de carbone α ou β de la chaîne latérale qui donne ensuite de l'alpha-hydroxy-amphétamine ou noréphédrine (phénylpropanolamine). La noréphédrine et la 4-hydroxy-amphétamine sont toutes les deux actives et sont ensuite oxydées en 4-hydroxy-noréphédrine. L'alpha-hydroxy-amphétamine subit une désamination pour former la phenylacétone, formant ensuite de l'acide benzoïque et son glucuronide ainsi que de l'acide hippurique, par conjugaison avec la glycine. Les enzymes qui participent au métabolisme des amphétamines ne sont, à vrai dire, pas encore complètement élucidées; toutefois, on sait que le CYP2D6 participe à la formation de la 4-hydroxy-amphétamine.
• +L'amphétamine est oxydée au niveau de l'anneau benzolique en position 4 et forme la 4-hydroxyamphétamine ou l'hydroxylation a lieu au niveau des atomes de carbone α ou β de la chaîne latérale qui donne ensuite de l'alpha-hydroxy-amphétamine ou noréphédrine (phénylpropanolamine). La noréphédrine et la 4-hydroxyamphétamine sont toutes les deux actives et sont ensuite oxydées en 4-hydroxy-noréphédrine. L'alpha-hydroxy-amphétamine subit une désamination pour former la phenylacétone, formant ensuite de l'acide benzoïque et son glucuronide ainsi que de l'acide hippurique, par conjugaison avec la glycine. Les enzymes qui participent au métabolisme des amphétamines ne sont, à vrai dire, pas encore complètement élucidées; toutefois, on sait que le CYP2D6 participe à la formation de la 4-hydroxy-amphétamine.
• -La pharmacocinétique de la dextroamphétamine est identique chez des patients pédiatriques (6 à 12 ans) et des volontaires sains adultes. Les différences éventuelles observées sur la cinétique après administration orale sont dues aux différences dans la dose en mg/kg.
• +La pharmacocinétique de la dextroamphétamine, déterminée par la clairance, est identique chez des patients pédiatriques (6 à 12 ans) et adolescents présentant un TDAH (âgés de 13 à 17 ans) et des volontaires sains adultes.
• -Le lisdexamphétamine-dimésylate ne s'est pas révélé génotoxique lors du test d'Ames in vitro et lors des analyses in vitro du lymphome de souris ainsi que lors du test du micronoyau de la moelle osseuse effectué in vivo chez la souris
• +Le lisdexamphétamine-dimésylate ne s'est pas révélé génotoxique lors du test d'Ames in vitro et lors des analyses in vitro du lymphome de souris ainsi que lors du test du micronoyau de la moelle osseuse effectué in vivo chez la souris.
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