• -Lemtrada est indiqué chez les patients adultes atteints d'une forme active de sclérose en plaques récurrenterémittente (SEP-RR) définie par au moins 2 poussées cliniques au cours des 2 années précédant le début du traitement, dont au moins une poussée dans l'année qui a précédé le début du traitement.
• +Lemtrada est indiqué chez les patients adultes atteints d'une forme active de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) définie par au moins 2 poussées cliniques au cours des 2 années précédant le début du traitement, dont au moins une poussée dans l'année qui a précédé le début du traitement.
• -Des spécialistes ainsi que des équipements nécessaires au diagnostic et à la prise en charge rapides des effets indésirables les plus fréquents, notamment troubles autoimmuns et infections, doivent être disponibles. Des médicaments et un matériel nécessaire à la prise en charge d'éventuelles réactions d'hypersensibilité et/ou anaphylactiques devront être disponibles (cf. rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Des spécialistes ainsi que des équipements nécessaires au diagnostic et à la prise en charge rapides des effets indésirables les plus fréquents, notamment troubles auto-immuns et infections, doivent être disponibles. Des médicaments et un matériel nécessaire à la prise en charge d'éventuelles réactions d'hypersensibilité et/ou anaphylactiques devront être disponibles (cf. rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Lors du passage d'autres immunosuppresseurs à Lemtrada, la durée et la nature de l'effet de telles substances doivent être soigneusement considérées afin d'éviter tout effet cumulatif sur le système immunitaire. Étant donné qu'une grande partie des immunosuppresseurs utilisés pour le traitement de la sclérose en plaques ont une longue demivie, le risque d'une exposition concomitante est grand. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors du passage d'autres immunosuppresseurs à Lemtrada. Dans ces caslà, il convient de documenter l'immunocompétence par une numération plaquettaire et un statut immunitaire (phénotypage lymphocytaire) avant instauration du traitement par Lemtrada.
• +Lors du passage d'autres immunosuppresseurs à Lemtrada, la durée et la nature de l'effet de telles substances doivent être soigneusement considérées afin d'éviter tout effet cumulatif sur le système immunitaire. Étant donné qu'une grande partie des immunosuppresseurs utilisés pour le traitement de la sclérose en plaques ont une longue demi-vie, le risque d'une exposition concomitante est grand. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors du passage d'autres immunosuppresseurs à Lemtrada. Dans ces cas-là, il convient de documenter l'immunocompétence par une numération plaquettaire et un statut immunitaire (phénotypage lymphocytaire) avant instauration du traitement par Lemtrada.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +
• -La posologie de Lemtrada recommandée est de 12 mg/jour administrée en perfusion intraveineuse au cours de 2 cycles de traitement.
• -
• +La posologie de Lemtrada recommandée est de 12 mg/jour administrée en perfusion intraveineuse au cours de 2 cycles de traitement ou plus (sans dépasser 4 cycles).
• +Traitement initial sur 2 cycles:
• +
• -Lemtrada doit être dilué avant la perfusion comme c'est décrit dans la rubrique «Remarques particulières». Le Lemtrada dilué doit être administré par voie intraveineuse sur une période d'environ 4 heures. Une surveillance concernant la survenue de réactions liées à la perfusion est recommandée pendant et jusqu'à deux heures après la perfusion de Lemtrada (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Si nécessaire, cycles de traitement supplémentaires:
• +Troisième ou quatrième cycle: 12 mg/jour pendant 3 jours consécutifs (dose totale de 36 mg) administrés au moins 12 mois après le cycle de traitement précédent chez les patients présentant une activité de la maladie définie par des caractéristiques cliniques ou d'imagerie (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Lemtrada doit être dilué avant la perfusion tel que décrit dans la rubrique «Remarques particulières». Le Lemtrada dilué doit être administré par voie intraveineuse sur une période d'environ 4 heures. Une surveillance concernant la survenue de réactions liées à la perfusion est recommandée pendant et jusqu'à deux heures après la perfusion de Lemtrada (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Le schéma d'administration recommandé est de 2 cycles de traitement (voir posologie), avec une surveillance particulière des patients depuis l'instauration du traitement et pendant une période de 48 mois après la dernière perfusion. Pour plus d'informations, veuillez tenir compte de la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Le schéma d'administration recommandé est de 2 cycles de traitement (voir posologie), avec une surveillance particulière des patients depuis l'instauration du traitement et pendant une période allant jusqu'à 48 mois après la dernière perfusion. Pour plus d'informations, veuillez tenir compte de la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de Lemtrada chez les enfants atteints de SEP et âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Lemtrada n'est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants et les adolescents (cf. «Contreindications»).
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Lemtrada chez les enfants atteints de SEP et âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Lemtrada n'est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants et les adolescents (cf. «Contre-indications»).
• -Avant le début du traitement, les patients doivent être informés des risques d'un traitement, ainsi que de la nécessité d'effectuer un suivi mensuel étroit pendant le traitement et pendant les 48 mois suivants la dernière perfusion, et ils doivent donner leur accord.
• +Avant le début du traitement, les patients doivent être informés des risques d'un traitement, ainsi que de la nécessité d'effectuer un suivi mensuel étroit pendant le traitement et pendant les 48 mois suivants la dernière perfusion du second cycle de traitement par Lemtrada. Aussi, les patients doivent donner leur accord. Si un traitement supplémentaire est administré, il est important de poursuivre le suivi mensuel jusqu'à 48 mois après la dernière perfusion.
• -Le traitement par Lemtrada peut entraîner la formation d'autoanticorps et augmenter le risque de pathologies autoimmunes, notamment un purpura thrombopénique immunologique (PTI), des troubles thyroïdiens ou, dans de rares cas, des néphropathies (p.ex. maladie des anticorps antimembrane basale glomérulaire (syndrome de Goodpasture)).
• -Il convient de faire preuve de prudence chez les patients avec des antécédents de pathologies autoimmunes autres que la SEP, bien que les données disponibles n'indiquent aucune exacerbation des pathologies autoimmunes préexistantes après un traitement par alemtuzumab.
• +Le traitement par Lemtrada peut entraîner la formation d'auto-anticorps et augmenter le risque de pathologies auto-immunes, notamment un purpura thrombopénique immunologique (PTI), des troubles thyroïdiens ou, dans de rares cas, des néphropathies (p.ex. maladie des anticorps anti-membrane basale glomérulaire (syndrome de Goodpasture)).
• +Il convient de faire preuve de prudence chez les patients avec des antécédents de pathologies auto-immunes autres que la SEP, bien que les données disponibles n'indiquent aucune exacerbation des pathologies auto-immunes préexistantes après un traitement par alemtuzumab.
• -Des cas graves de PTI ont été observés chez environ 1% des patients traités par Lemtrada au cours des études cliniques contrôlées dans la SEP. Au cours d'une étude clinique contrôlée, un patient atteint de SEP a présenté un PTI n'ayant pas été diagnostiqué avant la mise en place de la surveillance mensuelle systématique de la formule sanguine; ce patient est décédé des suites d'une hémorragie intracérébrale. La survenue de PTI intervient généralement entre 14 et 36 mois après la première exposition à Lemtrada. Les signes cliniques d'un PTI peuvent inclure (sans s'y limiter) une tendance aux ecchymoses, des pétéchies, des saignements cutanéomuqueux spontanés (p.ex. épistaxis, hémoptysie), des méno-métrorragies. Une hémoptysie peut également constituer un symptôme de maladie anti-MBG (voir cidessous) et un diagnostic différentiel approprié doit être réalisé.
• +Des cas graves de PTI ont été observés chez 12 (1%) patients traités par Lemtrada au cours des études cliniques contrôlées dans la SEP (ce qui correspond à un taux annuel de 0,0047 événements/patient/année).
• +Au cours d'une étude clinique contrôlée auprès de patients atteints de SEP, un patient a présenté un PTI n'ayant pas été diagnostiqué avant la mise en place de la surveillance mensuelle systématique de la formule sanguine; ce patient est décédé des suites d'une hémorragie intracérébrale. Douze événements graves de PTI supplémentaires ont été observés au cours d'un suivi médian de 6,1 ans (12 ans maximum) (taux annualisé cumulatif de 0,0028 événements/patient/année). La survenue de PTI intervient généralement entre 14 et 36 mois après la première exposition à Lemtrada. Les signes cliniques d'un PTI peuvent inclure (sans s'y limiter) une tendance aux ecchymoses, des pétéchies, des saignements cutanéo-muqueux spontanés (p.ex. épistaxis, hémoptysie), des méno-métrorragies. Une hémoptysie peut également constituer un symptôme de maladie anti-MBG (voir ci-dessous) et un diagnostic différentiel approprié doit être réalisé.
• -Des néphropathies, notamment la maladie des anticorps antimembrane basale glomérulaire (anti-MBG) (syndrome de Goodpasture), ont été observées chez 0,3% des patients dans les études cliniques dans la SEP. Ces néphropathies sont généralement survenues dans les 39 mois suivant la dernière administration de Lemtrada. Dans les études cliniques, deux cas graves de maladie des anticorps anti-MBG (syndrome de Goodpasture) ont été observés, précocement identifiés grâce aux examens cliniques et biologiques, ils ont évolué favorablement sous traitement.
• -Les manifestations cliniques d'une néphropathie peuvent inclure une élévation de la créatininémie, une hématurie et/ou une protéinurie. Bien qu'aucun cas n'ait été observé aux cours des études cliniques, une hémorragie alvéolaire se manifestant sous la forme d'une hémoptysie peut survenir associée à la maladie des anticorps anti-MBG (syndrome de Goodpasture).
• -Étant donné qu'une hémoptysie peut également constituer un signe de PTI (voir cidessus), un diagnostic différentiel approprié doit être réalisé. Il convient de rappeler au patient de rester attentif à l'apparition de symptômes éventuels et de consulter un médecin en cas de questions. La maladie des anticorps anti-MBG (syndrome de Goodpasture) peut entraîner une défaillance rénale nécessitant une dialyse et/ou une greffe si elle n'est pas traitée rapidement et peut mettre en jeu le pronostic vital en l'absence de traitement.
• +Des néphropathies, notamment la maladie des anticorps anti-membrane basale glomérulaire (anti-MBG) (syndrome de Goodpasture), ont été observées chez 6 (0,4%) patients au cours d'études cliniques dans la SEP avec un suivi médian de 6,1 ans (maximum 12 ans). Ces néphropathies sont généralement survenues dans les 39 mois suivant la dernière administration de Lemtrada. Dans les études cliniques, deux cas graves de maladie des anticorps anti-MBG (syndrome de Goodpasture) ont été observés, précocement identifiés grâce aux examens cliniques et biologiques, ils ont évolué favorablement sous traitement.
• +Les manifestations cliniques d'une néphropathie peuvent inclure une élévation de la créatininémie, une hématurie et/ou une protéinurie. Bien qu'aucun cas n'ait été observé au cours des études cliniques, une hémorragie alvéolaire se manifestant sous la forme d'une hémoptysie peut survenir associée à la maladie des anticorps anti-MBG (syndrome de Goodpasture).
• +Étant donné qu'une hémoptysie peut également constituer un signe de PTI (voir ci-dessus), un diagnostic différentiel approprié doit être réalisé. Il convient de rappeler au patient de rester attentif à l'apparition de symptômes éventuels et de consulter un médecin en cas de questions. La maladie des anticorps anti-MBG (syndrome de Goodpasture) peut entraîner une défaillance rénale nécessitant une dialyse et/ou une greffe si elle n'est pas traitée rapidement et peut mettre en jeu le pronostic vital en l'absence de traitement.
• -Des modifications cliniquement significatives de la créatininémie par rapport aux valeurs initiales, une hématurie inexpliquée et/ou une protéinurie doivent inciter à réaliser des examens approfondis pour détecter une néphropathie, et à consulter immédiatement un spécialiste. La détection et la mise en œuvre d'un traitement précoces peuvent améliorer le pronostic d'une néphropathie. Audelà de cette période, des analyses devront être réalisées si des données cliniques suggèrent une néphropathie.
• +Des modifications cliniquement significatives de la créatininémie par rapport aux valeurs initiales, une hématurie inexpliquée et/ou une protéinurie doivent inciter à réaliser des examens approfondis pour détecter une néphropathie, et à consulter immédiatement un spécialiste. La détection et la mise en œuvre d'un traitement précoces peuvent améliorer le pronostic d'une néphropathie. Au-delà de cette période, des analyses devront être réalisées si des données cliniques suggèrent une néphropathie.
• -Des troubles thyroïdiens autoimmuns ont été observés chez environ 36% des patients traités par Lemtrada 12 mg au cours des études cliniques dans la SEP jusqu'à 48 mois après la première exposition au Lemtrada. L'incidence de troubles thyroïdiens était plus élevée chez les patients présentant des antécédents de troubles thyroïdiens, tant dans le groupe Lemtrada que dans le groupe interféron bêta-1a (IFNB-1a). Lemtrada ne doit être administré à des patients atteints de troubles thyroïdiens que si le profil bénéfices-risques est favorable.
• -Les troubles thyroïdiens autoimmuns observés comprenaient des cas d'hyperthyroïdies et d'hypothyroïdies. La plupart des événements ont été d'intensité légère à modérée. Des événements graves sont survenus chez <1% des patients, seules la maladie de Basedow, une hyperthyroïdie et une hypothyroïdie ont affecté plus d'un patient. La plupart des événements thyroïdiens ont été pris en charge par un traitement médicamenteux classique, néanmoins certains patients ont nécessité une intervention chirurgicale.
• -Environ 6% des patients de la population totale de l'étude ont développé des troubles thyroïdiens au cours de l'année qui a suivi le premier traitement par alemtuzumab et ont été retraités. Les patients retraités n'ont généralement pas présenté d'exacerbation des troubles thyroïdiens. La possibilité d'un traitement supplémentaire par Lemtrada doit être envisagée au cas par cas en fonction de l'état clinique du patient.
• +Des troubles endocriniens incluant des troubles thyroïdiens auto-immuns ont été observés chez 36,8% des patients traités par Lemtrada 12 mg au cours des études cliniques portant sur la SEP jusqu'à 48 mois depuis la première exposition au Lemtrada, dans le cadre d'un suivi médian de 6,1 ans (maximum 12 ans). L'incidence de troubles thyroïdiens était plus élevée chez les patients présentant des antécédents de troubles thyroïdiens, tant dans le groupe Lemtrada que dans le groupe interféron bêta-1a (IFNB-1a). Lemtrada ne doit être administré à des patients atteints de troubles thyroïdiens que si le profil bénéfices-risques est favorable.
• +Les troubles thyroïdiens auto-immuns observés comprenaient des cas d'hyperthyroïdies et d'hypothyroïdies. La plupart des événements ont été d'intensité légère à modérée. Des événements endocriniens graves sont survenus chez 4,4% des patients, la maladie de Basedow, une hyperthyroïdie, une hypothyroïdie, une thyroïdite auto-immune et un goitre ont affecté plus d'un patient. La plupart des événements thyroïdiens ont été pris en charge par un traitement médicamenteux classique, néanmoins certains patients ont nécessité une intervention chirurgicale.
• +Environ 5% des patients de la population totale de l'étude ont développé des troubles thyroïdiens au cours de l'année qui a suivi le premier traitement par alemtuzumab et ont été re-traités. Les patients re-traités n'ont généralement pas présenté d'exacerbation des troubles thyroïdiens. La possibilité d'un traitement supplémentaire par Lemtrada doit être envisagée au cas par cas en fonction de l'état clinique du patient.
• -Dans les études cliniques, le statut des anticorps antithyroperoxydase (anti-TPO) du patient avant traitement n'était pas prédictif du développement d'un effet indésirable thyroïdien. La moitié des patients positifs et le quart des patients négatifs à l'inclusion pour les anticorps anti-TPO ont présenté un événement thyroïdien. La grande majorité (environ 80%) des patients ayant présenté un événement thyroïdien après le traitement avaient des anticorps anti-TPO négatifs à l'inclusion. Quels que soient les résultats de leur test des anticorps anti-TPO avant le traitement, les patients sont donc susceptibles de développer un effet indésirable thyroïdien et doivent réaliser tous les examens périodiques comme décrits cidessus.
• +Dans les études cliniques, le statut des anticorps anti-thyroperoxydase (anti-TPO) du patient avant traitement n'était pas prédictif du développement d'un effet indésirable thyroïdien. La moitié des patients positifs et le quart des patients négatifs à l'inclusion pour les anticorps anti-TPO ont présenté un événement thyroïdien. La grande majorité (environ 80%) des patients ayant présenté un événement thyroïdien après le traitement avaient des anticorps anti-TPO négatifs à l'inclusion. Quels que soient les résultats de leur test des anticorps anti-TPO avant le traitement, les patients sont donc susceptibles de développer un effet indésirable thyroïdien et doivent réaliser tous les examens périodiques comme décrits ci-dessus.
• -Des suspicions de cytopénies autoimmunes telles que neutropénie, anémie hémolytique ou pancytopénie, ont été peu fréquemment rapportées au cours des études cliniques dans la SEP. Les résultats de la numération formule sanguine avec numération plaquettaire (voir cidessus information sur le PTI) permettent de détecter une cytopénie. Si une cytopénie est confirmée, une prise en charge médicale appropriée doit être rapidement mise en œuvre, incluant l'avis d'un spécialiste.
• +Des suspicions de cytopénies auto-immunes telles que neutropénie, anémie hémolytique ou pancytopénie, ont été peu fréquemment rapportées au cours des études cliniques dans la SEP. Les résultats de la numération formule sanguine avec numération plaquettaire (voir ci-dessus information sur le PTI) permettent de détecter une cytopénie. Si une cytopénie est confirmée, une prise en charge médicale appropriée doit être rapidement mise en œuvre, incluant l'avis d'un spécialiste.
• -Dans les études cliniques contrôlées, les réactions liées à la perfusion (RAP) ont été définies comme tout évènement indésirable survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion de Lemtrada. La plupart de ces réactions peuvent être dues à la libération de cytokines pendant la perfusion. La plupart des patients traités par Lemtrada au cours des études cliniques contrôlées dans la SEP ont rapporté des RAP d'intensité légère à modérée pendant l'administration et/ou dans les 24 heures suivant la perfusion de Lemtrada 12 mg. Les réactions fréquemment observées correspondaient à des céphalées, des éruptions cutanées, de la fièvre, des nausées, une urticaire, un prurit, une insomnie, des frissons, des bouffées vasomotrices, une fatigue, une dyspnée, une dysgueusie, une gêne thoracique, une éruption généralisée, une tachycardie, une bradycardie, une dyspepsie, des étourdissements/vertiges et des douleurs. Des réactions graves sont survenues chez 3% des patients, notamment des cas de fièvre, d'urticaire, de fibrillation auriculaire, de nausées, de gêne thoracique et d'hypotension. Les signes cliniques d'anaphylaxie peuvent être similaires aux caractéristiques cliniques des réactions liées à la perfusion, bien qu'ils soient généralement plus sévères ou susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital.
• -Afin de limiter les réactions liées à la perfusion, il est recommandé d'administrer une prémédication par corticoïdes aux patients juste avant la perfusion de Lemtrada pendant chacun des 3 premiers jours de chaque cycle de traitement. Au cours des études cliniques, les patients ont reçu 1'000 mg de méthylprednisolone pendant les 3 premiers jours de chaque cycle de traitement par Lemtrada. De plus, une prémédication par antihistaminiques et/ou antipyrétiques peut également être envisagée avant la perfusion de Lemtrada. La plupart des patients inclus dans les études cliniques ont reçu au moins une fois une prémédication par antihistaminiques et/ou antipyrétiques avant la perfusion de Lemtrada. Les patients peuvent toutefois présenter des RAP malgré une prémédication. Une surveillance des éventuelles RAP est recommandée pendant et jusqu'à deux heures après la perfusion de Lemtrada. En cas de survenue de RAP, un traitement symptomatique approprié doit être mis en œuvre. Si la perfusion n'est pas bien tolérée, sa durée peut être prolongée. En cas de réactions sévères, l'arrêt immédiat de la perfusion IV doit être envisagé. Au cours des études cliniques, les réactions anaphylactiques ou graves ayant nécessité l'arrêt du traitement ont été très rares. Les médecins traitants doivent connaître les antécédents cardiaques du patient car les réactions liées à la perfusion peuvent aussi inclure des symptômes cardiaques tels qu'une tachycardie. Les médicaments et le matériel nécessaire à la prise en charge des réactions anaphylactiques ou graves doivent être disponibles.
• +Dans les études cliniques contrôlées, les réactions liées à la perfusion (RAP) ont été définies comme tout évènement indésirable survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion de Lemtrada. La plupart de ces réactions peuvent être dues à la libération de cytokines pendant la perfusion. La plupart des patients traités par Lemtrada au cours des études cliniques sur la SEP ont rapporté des RAP d'intensité légère à modérée pendant l'administration et/ou dans les 24 heures suivant la perfusion de Lemtrada 12 mg. L'incidence de RAP était plus élevée au cours du cycle 1 que lors des cycles ultérieurs. Tout au long des suivis, en incluant les patients ayant reçu des cycles de traitement ultérieurs, les RAP les plus fréquemment observées correspondaient à des céphalées, des éruptions cutanées, de la fièvre, des nausées, une urticaire, un prurit, une insomnie, des frissons, des bouffées vasomotrices, une fatigue, une dyspnée, une dysgueusie, une gêne thoracique, une éruption généralisée, une tachycardie, une bradycardie, une dyspepsie, des étourdissements/vertiges et des douleurs. Des réactions graves sont survenues chez 3% des patients, notamment des cas de céphalée, de fièvre, d'urticaire, de tachycardie, de fibrillation auriculaire, de nausées, de gêne thoracique et d'hypotension. Par ailleurs, dans de rares cas, des réactions anaphylactiques ont été signalées. Les signes cliniques d'anaphylaxie peuvent être similaires aux caractéristiques cliniques des réactions liées à la perfusion, bien qu'ils soient généralement plus sévères ou susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital.
• +Afin de limiter les réactions liées à la perfusion, il est recommandé d'administrer une prémédication par corticoïdes aux patients juste avant la perfusion de Lemtrada pendant chacun des 3 premiers jours de chaque cycle de traitement. Au cours des études cliniques, les patients ont reçu 1'000 mg de méthylprednisolone pendant les 3 premiers jours de chaque cycle de traitement par Lemtrada. De plus, une prémédication par antihistaminiques et/ou antipyrétiques peut également être envisagée avant la perfusion de Lemtrada.
• +La plupart des patients inclus dans les études cliniques contrôlées ont reçu au moins une fois une prémédication par antihistaminiques et/ou antipyrétiques avant la perfusion de Lemtrada. Les patients peuvent toutefois présenter des RAP malgré une prémédication. Une surveillance des éventuelles RAP est recommandée pendant et jusqu'à deux heures après la perfusion de Lemtrada. En cas de survenue de RAP, un traitement symptomatique approprié doit être mis en œuvre. Si la perfusion n'est pas bien tolérée, sa durée peut être prolongée. En cas de réactions sévères, l'arrêt immédiat de la perfusion IV doit être envisagé. Au cours des études cliniques, les réactions anaphylactiques ou graves ayant nécessité l'arrêt du traitement ont été très rares. Les médecins traitants doivent connaître les antécédents cardiaques du patient, car les réactions liées à la perfusion peuvent aussi inclure des symptômes cardiaques tels qu'une tachycardie. Les médicaments et le matériel nécessaire à la prise en charge des réactions anaphylactiques ou graves doivent être disponibles.
• -Des infections sont survenues chez 71% des patients traités par Lemtrada 12 mg, contre 53% des patients traités par Rebif® (interféron bêta-1a [IFNB-1a]) au cours des études cliniques contrôlées d'une durée de 2 ans dans la SEP. Ces infections étaient généralement d'intensité légère à modérée. Les infections plus fréquemment observées chez les patients traités par Lemtrada versus celles observées chez les patients traités par IFNB-1a ont été: nasopharyngite, infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, herpès simplex, grippe et bronchite. Des infections graves sont survenues chez 2,7% des patients traités par Lemtrada, contre 1,0% des patients traités par IFNB-1a au cours des études cliniques contrôlées dans la SEP. Les infections graves observées chez les patients traités par Lemtrada ont été: appendicite, gastroentérite, pneumonie, zona et infection dentaire. Les infections ont été généralement d'une durée habituelle et guéries sous traitement médical habituel.
• -Des infections graves par le virus varicellezona (VZV), incluant primoinfection (varicelle) et réactivation du VZV, ont été plus fréquentes chez les patients traités par Lemtrada 12 mg que chez ceux traités par IFNB-1a (0,4% vs 0%) dans les études cliniques. Des infections gynécologiques par le virus papilloma humain (VPH), avec dysplasie du col utérin, ont également été rapportées chez les patientes du groupe Lemtrada 12 mg (2%). Il est recommandé de réaliser un test de dépistage annuel du VPH chez les patientes.
• +Des infections sont survenues chez 71% des patients traités par Lemtrada 12 mg, contre 53% des patients traités par Rebif® (interféron bêta-1a [IFNB-1a]) au cours des études cliniques contrôlées d'une durée de 2 ans dans la SEP. Ces infections étaient généralement d'intensité légère à modérée.
• +Les infections plus fréquemment observées chez les patients traités par Lemtrada versus celles observées chez les patients traités par IFNB-1a ont été: nasopharyngite, infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, herpès simplex, grippe et bronchite. Des infections graves sont survenues chez 2,7% des patients traités par Lemtrada, contre 1,0% des patients traités par IFNB-1a au cours des études cliniques contrôlées dans la SEP. Les infections graves observées chez les patients traités par Lemtrada ont été: appendicite, gastro-entérite, pneumonie, zona et infection dentaire. Les infections ont été généralement d'une durée habituelle et guéries sous traitement médical habituel.
• +Le taux annualisé cumulatif des infections était de 0,99 pendant le suivi médian de 6,1 ans (maximum 12 ans) depuis la première exposition à Lemtrada, par rapport à 1,27 dans les essais cliniques contrôlés.
• +Des infections graves par le virus varicelle-zona (VZV), incluant primo-infection (varicelle) et réactivation du VZV, ont été plus fréquentes chez les patients traités par Lemtrada 12 mg que chez ceux traités par IFNB-1a (0,4% vs 0%) dans les études cliniques. Des infections gynécologiques par le virus papilloma humain (VPH), avec dysplasie du col utérin, ont également été rapportées chez les patientes du groupe Lemtrada 12 mg (2%). Il est recommandé de réaliser un test de dépistage annuel du VPH chez les patientes.
• -Des cas de listériose/méningite à Listeria ont été rapportés chez des patients traités par Lemtrada, généralement durant le premier mois de traitement. Si elle n'est pas traitée, l'infection par listeria peut conduire à une morbidité ou une mortalité importante. Afin de réduire le risque, les patients qui reçoivent Lemtrada doivent éviter d’ingérer de la viande crue ou pas assez cuite, des fromages à pâtes molles et des produits laitiers non pasteurisés pendant au moins un mois suite à la dernière injection de Lemtrada.
• +Des cas de listériose/méningite à Listeria ont été rapportés chez des patients traités par Lemtrada, généralement durant le premier mois de traitement. Si elle n'est pas traitée, l'infection par listeria peut conduire à une morbidité ou une mortalité importante. Afin de réduire le risque, les patients qui reçoivent Lemtrada doivent éviter d'ingérer de la viande crue ou pas assez cuite, des fromages à pâtes molles et des produits laitiers non pasteurisés pendant au moins un mois suite à la dernière injection de Lemtrada.
• -Chez les patients présentant une infection active, il est recommandé de retarder le traitement par Lemtrada jusqu'à ce que ce que l'infection soit résolue.
• +Chez les patients présentant une infection active, il est recommandé de retarder le traitement par Lemtrada jusqu'à ce que l'infection soit résolue.
• -Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de Lemtrada et une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) ou de l'hépatite C (VHC), les patients présentant des signes d'infection active ou chronique ayant été exclus des études cliniques. Un dépistage des patients à haut risque d'infection par le VHB et/ou le VHC avant instauration d'un traitement par Lemtrada doit être envisagé. Une attention particulière doit être exercée en cas de prescription de Lemtrada à des patients porteurs du VHB et/ou du VHC car ils présentent, du fait de leur statut de porteur, un risque d'atteinte irréversible du foie en cas de réactivation du virus.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de Lemtrada et une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) ou de l'hépatite C (VHC), les patients présentant des signes d'infection active ou chronique ayant été exclus des études cliniques. Un dépistage des patients à haut risque d'infection par le VHB et/ou le VHC avant instauration d'un traitement par Lemtrada doit être envisagé. Une attention particulière doit être exercée en cas de prescription de Lemtrada à des patients porteurs du VHB et/ou du VHC, car ils présentent, du fait de leur statut de porteur, un risque d'atteinte irréversible du foie en cas de réactivation du virus.
• -Comme c'est le cas pour les autres immunomodulateurs, il convient de faire preuve de prudence lors de l'instauration d'un traitement par Lemtrada chez les patients présentant une pathologie maligne préexistante. On ignore actuellement si l'alemtuzumab augmente le risque d'apparition de cancers de la thyroïde, les manifestations autoimmunes thyroïdiennes pouvant constituer un facteur de risque de malignité thyroïdienne. Les patients souffrant d'affections malignes actives connues, à l'exception des patients atteints d'un carcinome basocellulaire cutané, ne doivent pas être traités par Lemtrada (cf. «Contreindications»).
• +Comme c'est le cas pour les autres immunomodulateurs, il convient de faire preuve de prudence lors de l'instauration d'un traitement par Lemtrada chez les patients présentant une pathologie maligne préexistante. On ignore actuellement si l'alemtuzumab augmente le risque d'apparition de cancers de la thyroïde, les manifestations auto-immunes thyroïdiennes pouvant constituer un facteur de risque de malignité thyroïdienne. Les patients souffrant d'affections malignes actives connues, à l'exception des patients atteints d'un carcinome basocellulaire cutané, ne doivent pas être traités par Lemtrada (cf. «Contre-indications»).
• -Des analyses biologiques doivent être réalisées régulièrement pendant les 48 mois après le dernier cycle de traitement par Lemtrada afin de détecter les premiers signes de maladie autoimmune.
• +Des analyses biologiques doivent être réalisées régulièrement pendant les 48 mois après le dernier cycle de traitement par Lemtrada afin de détecter les premiers signes de maladie auto-immune.
• -Audelà de cette période, des analyses supplémentaires seront nécessaires en présence de tout résultat clinique suggérant l'existence d'une néphropathie ou de troubles thyroïdiens.
• +Au-delà de cette période, des analyses supplémentaires seront nécessaires en présence de tout résultat clinique suggérant l'existence d'une néphropathie ou de troubles thyroïdiens.
• -La sécurité et l'efficacité de Lemtrada associé à d'autres immunosuppresseurs et antinéoplasiques n'ont pas été prouvées. Lors de l'instauration du traitement par Lemtrada, il faut tenir compte du risque de double exposition du système immunitaire et des conséquences (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation concomitante de ces substances avec Lemtrada peut augmenter le risque d'infections, également celui d'infections opportunistes, et représente par conséquent une contreindication (cf. «Contreindications»).
• +La sécurité et l'efficacité de Lemtrada associé à d'autres immunosuppresseurs et antinéoplasiques n'ont pas été prouvées. Lors de l'instauration du traitement par Lemtrada, il faut tenir compte du risque de double exposition du système immunitaire et des conséquences (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation concomitante de ces substances avec Lemtrada peut augmenter le risque d'infections, également celui d'infections opportunistes, et représente par conséquent une contre-indication (cf. «Contre-indications»).
• -Des événements autoimmuns comprenant neutropénie, anémie hémolytique (dont un cas fatal), hémophilie acquise, maladie des anticorps anti-MBG (syndrome de Goodpasture) et troubles thyroïdiens ont été rapportés chez des patients traités par alemtuzumab. Des phénomènes autoimmuns graves et parfois fatals, tels que anémie hémolytique autoimmune, thrombopénie autoimmune, anémie aplasique, syndrome de Guillain-Barré et polyradiculonévrite chronique inflammatoire démyélinisante, ont été rapportés chez les patients traités par alemtuzumab, mais non atteints de SEP. Un test de Coombs positif a été observé chez un patient traité par alemtuzumab en oncologie. Un décès à la suite d'une transfusion dans le cadre d'une réaction du greffon contre l'hôte a été rapporté avec l'alemtuzumab.
• +Des événements auto-immuns comprenant neutropénie, anémie hémolytique (dont un cas fatal), hémophilie acquise, maladie des anticorps anti-MBG (syndrome de Goodpasture) et troubles thyroïdiens ont été rapportés chez des patients traités par alemtuzumab. Des phénomènes auto-immuns graves et parfois fatals, tels que anémie hémolytique auto-immune, thrombopénie auto-immune, anémie aplasique, syndrome de Guillain-Barré et polyradiculonévrite chronique inflammatoire démyélinisante, ont été rapportés chez les patients traités par alemtuzumab, mais non atteints de SEP. Un test de Coombs positif a été observé chez un patient traité par alemtuzumab en oncologie. Un décès à la suite d'une transfusion dans le cadre d'une réaction du greffon contre l'hôte a été rapporté avec l'alemtuzumab.
• -Des infections virales, bactériennes, fongiques et à protozoaires, graves et parfois fatales, notamment liées à la réactivation d'infections latentes, ont été rapportées chez les patients non atteints de SEP et traités par alemtuzumab à des doses plus élevées et plus fréquentes que celles recommandées dans la SEP. Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés chez des patients atteints de LLC-B avec ou sans traitement par alemtuzumab. La fréquence de survenue de la LEMP chez les patients atteints de LLC-B traités par alemtuzumab n'est pas supérieure à celle observée dans la population de patients atteints de LLC-B.
• +Des infections virales, bactériennes, fongiques et à protozoaires, graves et parfois fatales, notamment liées à la réactivation d'infections latentes, ont été rapportées chez les patients non atteints de SEP et traités par alemtuzumab à des doses plus élevées et plus fréquentes que celles recommandées dans la SEP. Des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés chez des patients atteints de LLC-B avec ou sans traitement par alemtuzumab. La fréquence de survenue de la LEMP chez les patients atteints de LLC-B traités par alemtuzumab n'est pas supérieure à celle observée dans la population de patients atteints de LLC-B.
• -Les données d'utilisation de Lemtrada chez la femme enceinte sont limitées. Aucune étude formelle n'a été conduite. Lemtrada ne doit être administré pendant la grossesse, à moins que cela s'avère clairement nécessaire. En revanche, il ne faut pas instaurer de traitement pendant la grossesse (cf. «Contreindications»).
• +Les données d'utilisation de Lemtrada chez la femme enceinte sont limitées. Aucune étude formelle n'a été conduite. Lemtrada ne doit être administré pendant la grossesse, à moins que cela s'avère clairement nécessaire. En revanche, il ne faut pas instaurer de traitement pendant la grossesse (cf. «Contre-indications»).
• -L'instauration du traitement par Lemtrada pendant la grossesse est contreindiquée (cf. «Contreindications»).
• +L'instauration du traitement par Lemtrada pendant la grossesse est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»).
• -Le passage de Lemtrada dans le lait maternel humain n'est pas connu. Un risque pour le nouveauné allaité ne peut pas être exclu. L'allaitement doit donc être interrompu pendant chaque cycle de traitement par Lemtrada et pendant les 4 mois suivant la dernière perfusion. Il n'existe aucune donnée portant sur la détection de Lemtrada dans le lait maternel après un cycle de traitement par Lemtrada.
• +Le passage de Lemtrada dans le lait maternel humain n'est pas connu. Un risque pour le nouveau-né allaité ne peut pas être exclu. L'allaitement doit donc être interrompu pendant chaque cycle de traitement par Lemtrada et pendant les 4 mois suivant la dernière perfusion. Il n'existe aucune donnée portant sur la détection de Lemtrada dans le lait maternel après un cycle de traitement par Lemtrada.
• -La sécurité d'emploi a été évaluée chez 1'188 patients atteints de SEP récurrenterémittente (SEP-RR) traités par Lemtrada (12 mg ou 24 mg) selon une analyse poolée des études cliniques contrôlées, cette population correspond à 2'363 annéespatients de suivi de sécurité d'emploi avec un suivi médian de 24 mois.
• -Les principaux effets indésirables ont été de nature autoimmune (PTI, troubles thyroïdiens, néphropathies, cytopénies), des réactions liées à la perfusion et des infections. Ils sont décrits à la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +La sécurité d'emploi a été évaluée chez 1'486 patients traités par Lemtrada (12 mg ou 24 mg) selon une analyse poolée des études cliniques contrôlées dans la SEP avec un suivi médian de 6,1 ans (maximum 12 ans), cette population correspond à 8'635 années-patients de suivi de sécurité d'emploi.
• +Les principaux effets indésirables ont été de nature auto-immune (PTI, troubles thyroïdiens, néphropathies, cytopénies), des réactions liées à la perfusion et des infections. Ils sont décrits à la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Le tableau suivant repose sur les données poolées de sécurité d'emploi jusqu'à 24 mois chez des patients atteints de SEP récurrenterémittente traités par Lemtrada 12 mg/jour pendant 5 jours consécutifs à l'inclusion et pendant 3 jours consécutifs au 12e mois de l'étude. Les effets indésirables survenant chez ≥0,5% des patients sont présentés selon MedDRA (principales classes de systèmes d'organes selon Medical Dictionary for Regulatory Activities) et les termes préférentiels (preferred term).
• -Tableau 1: Effets indésirables observés au cours des études 1, 2, et 3 chez ≥0,5% des patients traités par Lemtrada 12 mg
• +Le tableau suivant repose sur les données poolées de sécurité d'emploi de quatre études: les études 1 et 2 étaient jusqu'à 24 mois chez des patients atteints de SEP récurrente-rémittente traités par Lemtrada 12 mg/jour pendant 5 jours consécutifs à l'inclusion et pendant 3 jours consécutifs au 12e mois de l'étude. L'étude 3 (CAMMS223) a évalué la sécurité et l'efficacité de Lemtrada chez les patients atteints de SEP-RR sur une durée de 3 ans. L'étude 4 (CAMMS03409) était une étude de prolongation non contrôlée visant à évaluer la sécurité et l'efficacité à long terme (4 années supplémentaires) de Lemtrada chez les patients des études 1, 2 ou 3.
• +Les effets indésirables survenant chez ≥0,5% des patients sont présentés selon MedDRA (principales classes de systèmes d'organes selon Medical Dictionary for Regulatory Activities) et les termes préférentiels (preferred term, PT).
• +Tableau 1: Effets indésirables observés au cours des études 1, 2, 3 et 4 chez ≥0,5% des patients traités par Lemtrada 12 mg
• -Infections et infestations Infections des voies respiratoires, infections des voies urinaires Infections des voies respiratoires inférieures, zona, gastroentérite, herpès oral, candidose orale, candidose vulvovaginale, grippe, infection de l'oreille Infection dentaire, herpès génital, onychomycose, pneumonite
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Lymphopénie, leucopénie Lymphadénopathie Purpura thrombopénique immunologique, thrombopénie, diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite
• -Affections du système immunitaire Syndrome de libération des cytokines
• -Affections endocriniennes Maladie de Basedow, hyperthyroïdie, hypothyroïdie, thyroïdite autoimmune, goitre, anticorps antithyroïde positifs
• -Affections psychiatriques Insomnie*, anxiété Dépression
• -Affections du système nerveux Céphalées* Poussée de SEP, étourdissement*, hypoesthésie, paresthésies, tremblements, dysgueusie Hyperesthésie, trouble sensoriel
• -Affections oculaires Vision trouble Conjonctivite
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe Vertige
• -Affections cardiaques Tachycardie*, bradycardie, palpitations
• -Affections vasculaires Bouffées vasomotrices* Hypotension*, hypertension
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée*, toux, épistaxis, douleur oropharyngée Sensation de gorge serrée, hoquet, irritation de la gorge
• -Affections gastro-intestinales Nausées* Douleur abdominale, vomissements, diarrhées, dyspepsie*, stomatite Constipation, reflux gastroœsophagien, saignement gingival, dysphagie
• -Affections hépatobiliaires Augmentation de l'aspartate aminotransférases (ASAT)
• -Affections de la peau et du tissus sous-cutané Éruption cutanée*, urticaire*, prurit* Rash généralisé*, érythème, ecchymose, alopécie, hyperhidrose, acné Vésicules cutanées, sueurs nocturnes
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques Myalgie, faiblesse musculaire, arthralgie, dorsalgie, extrémités douloureuses, contractures musculaires, cervicalgie
• -Affections du rein et des voies urinaires Protéinurie, hématurie
• +Infections et infestations Infections des voies respiratoires (36,0%), infections des voies urinaires (14,2%) Infections des voies respiratoires inférieures, zona, gastro-entérite, herpès oral, candidose orale, candidose vulvo-vaginale, grippe, infection de l'oreille, pneumonie, infection vaginale Infection dentaire, abcès dentaire, onychomycose, gastroentérite virale, gingivite, infection fongique de la peau, amygdalite, sinusite aiguë, vaginose bactérienne, infection par le virus de l'herpès, herpès génital, cellulite, pneumonite
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Papillome cutané
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Lymphopénie (32,8%), leucopénie (14,8%) Lymphadénopathie, purpura thrombopénique immunologique, thrombopénie, hausse de la numération leucocytaire, anémie, diminution de l'hématocrite, neutrophilie, hausse de la numération des éosinophiles, monocytose, hausse de la numération lymphocytaire
• +Affections du système immunitaire Syndrome de libération des cytokines Hypersensibilité
• +Affections endocriniennes Maladie de Basedow (13,1%), hyperthyroïdie (14,4%), hypothyroïdie (14,1%) Thyroïdite auto-immune, goitre, anticorps anti-thyroïde positifs
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l'appétit
• +Affections psychiatriques Insomnie*, anxiété, dépression
• +Affections du système nerveux Céphalées* (46,4%) Poussée de SEP, étourdissement*, hypoesthésie, paresthésies, tremblements, dysgueusie Hyperesthésie, trouble sensoriel
• +Affections oculaires Conjonctivite, ophtalmopathie endocrinienne, vision trouble Diplopie
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Vertige Douleur d'oreille
• +Affections cardiaques Tachycardie* (10,8%) Bradycardie*, palpitations
• +Affections vasculaires Bouffées vasomotrices* (11,8%) Hypotension*, hypertension
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée*, toux, épistaxis, hoquet, douleur oropharyngée Sensation de gorge serrée, irritation de la gorge, asthme, toux productive
• +Affections gastro-intestinales Nausées* (18,0%) Douleur abdominale, vomissements, diarrhées, dyspepsie*, stomatite Constipation, reflux gastro-œsophagien, saignement gingival, bouche sèche, dysphagie, troubles gastro-intestinaux, hématochézie
• +Affections hépatobiliaires Hausse de l'aspartate aminotransférase (ASAT), hausse de l'alanine aminotransférase (ALAT)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Urticaire* (16,4%), rash* (50,1%), prurit* (18,6%), rash généralisé* (13,2%) Erythème, ecchymose, alopécie, hyperhidrose, acné Vésicules cutanées, sueurs nocturnes, lésion cutanée, gonflement du visage, eczéma, dermatite
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Myalgie, faiblesse musculaire, arthralgie, dorsalgie, extrémités douloureuses, contractures musculaires, cervicalgie Douleur musculo-squelettique, raideur musculo-squelettique, douleur thoracique musculo-squelettique, inconfort dans les membres
• +Affections du rein et des voies urinaires Protéinurie, hématurie, hausse de la créatininémie, estérase leucocytaire positive dans l'urine Néphrolithiase, cétonurie
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fièvre*, fatigue* Gêne thoracique*, frissons*, douleur*, œdèmes périphériques, asthénie, syndrome pseudogrippal, malaise, douleur au point d'injection
• -Investigations Perte de poids
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Contusions
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fièvre* (37,5%), fatigue* (11,3%), frissons* (11,2%) Gêne thoracique*, douleur*, œdèmes périphériques, asthénie, syndrome pseudo-grippal, malaise, douleur au point d'injection
• +Investigations Perte de poids, prise de poids, diminution de la numération des globules rouges, test bactérien positif, diminution du rapport CD4/CD8, hausse de la glycémie, augmentation du volume globulaire moyen (VGM)
• +Lésions, intoxications et complications d'intervention Contusions, réaction liée à la perfusion
• +Le type d'événements indésirables, incluant l'importance et la gravité dans les groupes de traitement sous Lemtrada pendant toute la durée du suivi disponible, incluant les patients ayant reçu les cycles de traitement supplémentaires, étaient similaires à ceux observés au cours des études contrôlées avec traitement actif.
• +Chez les patients poursuivant le traitement après des études cliniques contrôlées et n'ayant pas reçu de Lemtrada supplémentaire après les deux cycles de traitement initiaux, le taux (événements par année-personne) de la plupart des réactions indésirables était comparable ou inférieur au cours des années 3 à 6 par rapport aux années 1 et 2. Le taux le plus élevé de réactions indésirables touchant la thyroïde était enregistré en année 3 et baissait par la suite.
• +Chez les patients qui ont reçu des cycles de traitement supplémentaires dans le cadre de l'étude d'extension de 4 ans, on a observé une différence numérique du faible risque total d'infections graves par rapport aux patients sans traitement supplémentaire (taux 0,027 vs. 0,012). Ces infections impliquaient différents organes et/ou pathogènes; aucune tendance n'a été observée.
• -Dans les études cliniques contrôlées, deux patients atteints de SEP ont accidentellement reçu jusqu'à 60 mg de Lemtrada (c'estàdire la dose totale du cycle de traitement initial) en une seule perfusion et ont présenté des réactions graves (céphalées, éruption cutanée et soit une hypotension soit une tachycardie sinusale). Des doses de Lemtrada supérieures à celles évaluées dans les études cliniques peuvent augmenter l'intensité et/ou la durée des réactions liées à la perfusion ou ses effets sur l'immunité.
• +Dans les études cliniques contrôlées, deux patients atteints de SEP ont accidentellement reçu jusqu'à 60 mg de Lemtrada (c'est-à-dire la dose totale du cycle de traitement initial) en une seule perfusion et ont présenté des réactions graves (céphalées, éruption cutanée et soit une hypotension soit une tachycardie sinusale). Des doses de Lemtrada supérieures à celles évaluées dans les études cliniques peuvent augmenter l'intensité et/ou la durée des réactions liées à la perfusion ou ses effets sur l'immunité.
• -Lemtrada se lie à l'antigène CD52, présent en grandes quantités à la surface des lymphocytes T (CD3+) et B (CD19+) et en moindre quantité sur les cellules tueuses naturelles, les monocytes et les macrophages. L'antigène CD52 est peu ou pas présent sur les granulocytes neutrophiles, les plasmocytes et les cellules souches de la moelle osseuse. Après sa liaison à la surface des lymphocytes T et B, Lemtrada provoque la lyse des lymphocytes anticorpsdépendante et la lyse médiée par le complément.
• +Lemtrada se lie à l'antigène CD52, présent en grandes quantités à la surface des lymphocytes T (CD3+) et B (CD19+) et en moindre quantité sur les cellules tueuses naturelles, les monocytes et les macrophages. L'antigène CD52 est peu ou pas présent sur les granulocytes neutrophiles, les plasmocytes et les cellules souches de la moelle osseuse. Après sa liaison à la surface des lymphocytes T et B, Lemtrada provoque la lyse des lymphocytes anticorps-dépendante et la lyse médiée par le complément.
• -·Modifications du nombre, des proportions et des propriétés de certaines souspopulations lymphocytaires après traitement
• +·Modifications du nombre, des proportions et des propriétés de certaines sous-populations lymphocytaires après traitement
• -Lemtrada réduit le nombre de lymphocytes T et B périphériques après chaque cycle de traitement, les valeurs les plus basses étant observées environ un mois après (soit à la première évaluation posttraitement dans les études cliniques de phase 3). La population lymphocytaire se reconstitue au fil du temps, les lymphocytes B étant généralement en nombre similaire aux valeurs initiales après 6 mois. Le nombre de lymphocytes T revient plus lentement à la normale, et généralement sans retour aux valeurs initiales après 12 mois de traitement. Environ 40% des patients ont présenté un nombre total de lymphocytes à la limite inférieure de la normale (LIN) 6 mois après chaque cycle de traitement, et environ 80% au bout de 12 mois.
• +Lemtrada réduit le nombre de lymphocytes T et B périphériques après chaque cycle de traitement, les valeurs les plus basses étant observées environ un mois après (soit à la première évaluation post-traitement dans les études cliniques de phase 3). La population lymphocytaire se reconstitue au fil du temps, les lymphocytes B étant généralement en nombre similaire aux valeurs initiales après 6 mois. Le nombre de lymphocytes T revient plus lentement à la normale, et généralement sans retour aux valeurs initiales après 12 mois de traitement. Environ 40% des patients ont présenté un nombre total de lymphocytes à la limite inférieure de la normale (LIN) 6 mois après chaque cycle de traitement, et environ 80% au bout de 12 mois.
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de Lemtrada chez des patients atteints de SEP-RR ont été évaluées au cours de 3 études cliniques randomisées, avec évaluateur en aveugle, versus comparateur actif.
• -Les études 1 et 2 (CAMMS323/CARE-MS I menée chez des patients non prétraités et CAMMS32400507/CARE-MS II menée chez des patients avec une réponse insuffisante au traitement précédent) ont inclus des patients avec une SEP rémittenterécurrente active ayant eu moins deux poussées cliniques au cours des 2 années précédentes. En cas de suspicion de poussée, des examens neurologiques étaient effectués toutes les 12 semaines. Une évaluation IRM était réalisée une fois par an. La durée d'observation était de 2 ans. Dans les deux études, les patients ont été randomisés pour recevoir soit Lemtrada 12 mg/jour sous forme de perfusion IV une fois par jour pendant 5 jours au mois 0 et pendant 3 jours au mois 12 (le groupe 12 mg) soit un IFNB-1a 44 µg sous forme d'injections SC effectuées trois fois par semaine. L'étude 2 comprenait en plus un bras de traitement exploratoire avec Lemtrada 24 mg/jour sous forme de perfusion IV une fois par jour pendant 5 jours au mois 0 et pendant 3 jours au mois 12 (le groupe 24 mg). Le critère d'évaluation principal des études 1 et 2 était le taux annualisé de poussées (TAP) sur 2 ans et le délai d'apparition d'une progression du handicap (SAD, en anglais «Sustained Accumulation of Disability»), définie comme une augmentation confirmée à 6 mois d'au moins 1 point du score EDSS (Expanded Disability Status Scale) pour un score EDSS initial ≥1,0 (augmentation de 1,5 point chez les patients présentant un score EDSS initial de 0).
• -L'étude 1 (CAMMS323) a inclus des patients atteints d'une SEP-RR active (au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes) et un score EDSS de 0-3,0 (n=376 pour Lemtrada 12 mg et n=187 pour l'IFNB-1a). À l'inclusion, l'âge moyen était de 33 ans, la durée moyenne de la maladie était de 2 ans et le score EDSS moyen était de 2,0. Avant leur inclusion dans l'étude, les patients n'avaient pas encore reçu de traitement de la SEP.
• -Après 2 ans, par rapport aux patients traités par IFNB-1a, le TAP était significativement réduit de 55% chez les patients sous Lemtrada. La progression du handicap confirmée à 6 mois n'était pas statistiquement différente entre les deux groupes de traitement: 8% des patients traités par Lemtrada et 11% des patients traités par IFNB-1a ont présenté une augmentation constante du score EDSS. L'influence du traitement sur les critères d'évaluation cliniques a été étayée par un effet significatif sur les paramètres IRM de l'inflammation et de la progression de la maladie, tels que notamment le volume cérébral.
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Lemtrada chez des patients atteints de SEP-RR ont été évaluées au cours de 3 études cliniques randomisées, avec évaluateur en aveugle, versus comparateur actif et lors d'une étude de prolongation non contrôlée avec évaluateur en aveugle menée auprès de patients atteints de SEP.
• +Les études 1 et 2 (CAMMS323/CARE-MS I menée chez des patients non pré-traités et CAMMS32400507/CARE-MS II menée chez des patients avec une réponse insuffisante au traitement précédent) ont inclus des patients avec une SEP rémittente-récurrente active ayant eu moins deux poussées cliniques au cours des 2 années précédentes. En cas de suspicion de poussée, des examens neurologiques étaient effectués toutes les 12 semaines. Une évaluation IRM était réalisée une fois par an. La durée d'observation était de 2 ans. Dans les deux études, les patients ont été randomisés pour recevoir soit Lemtrada 12 mg/jour sous forme de perfusion IV une fois par jour pendant 5 jours au mois 0 et pendant 3 jours au mois 12 (le groupe 12 mg) soit un IFNB-1a 44 µg sous forme d'injections SC effectuées trois fois par semaine. L'étude 2 comprenait en plus un bras de traitement exploratoire avec Lemtrada 24 mg/jour sous forme de perfusion IV une fois par jour pendant 5 jours au mois 0 et pendant 3 jours au mois 12 (le groupe 24 mg). Le critère d'évaluation principal des études 1 et 2 était le taux annualisé de poussées (TAP) sur 2 ans et le délai d'aggravation confirmée du handicap (CDW, en anglais «confirmed disability worsening»), définie comme une augmentation confirmée à 6 mois d'au moins 1 point du score EDSS (Expanded Disability Status Scale) pour un score EDSS initial ≥1,0 (augmentation de 1,5 point chez les patients présentant un score EDSS initial de 0).
• +L'étude 1 (CAMMS323) a inclus des patients atteints d'une SEP-RR active (au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes) et un score EDSS de 0-3,0 (n=376 pour Lemtrada 12 mg et n=187 pour l'IFNB-1a). À l'inclusion, l'âge moyen était de 33 ans, la durée moyenne de la maladie était de 2 ans et le score EDSS moyen était de 2,0. Avant leur inclusion dans l'étude, les patients n'avaient pas encore reçu de traitement contre la SEP.
• +Après 2 ans, par rapport aux patients traités par IFNB-1a, le TAP était significativement réduit de 55% chez les patients sous Lemtrada. L'aggravation du handicap confirmée (CDW) à 6 mois n'était pas statistiquement différente entre les deux groupes de traitement: 8% des patients traités par Lemtrada et 11% des patients traités par IFNB-1a ont présenté une augmentation constante du score EDSS. L'influence du traitement sur les critères d'évaluation cliniques a été étayée par un effet significatif sur les paramètres IRM de l'inflammation et de la progression de la maladie, tels que notamment le volume cérébral.
• -Tableau 2: principaux résultats cliniques et IMR de l'étude 1
• -Critère d’évaluation Lemtrada (n=376) IFNB-1a SC (n=187)
• -Critères d’évaluation cliniques
• -Taux de poussées (cocritère d’évaluation principal)1
• -Patients avec événements (nombre d’événements) 82 (119) 75 (122)
• +Tableau 2: principaux résultats cliniques et IRM de l'étude 1
• +Critère d'évaluation Lemtrada (n=376) IFNB-1a SC (n=187)
• +Critères d'évaluation cliniques
• +Taux de poussées (co-critère d'évaluation principal)1
• +Patients avec événements (nombre d'événements) 82 (119) 75 (122)
• -Handicap (progression du handicap confirmée ≥6 mois; cocritère d’évaluation principal)2
• -Évaluateur pour les patients avec une progression du handicap confirmée à 6 mois (IC à 95%) 8,00 (5,66; 11,24) 11,12 (7,32; 16,71)
• +Handicap (aggravation du handicap confirmée ≥6 mois; co-critère d'évaluation principal)2
• +Évaluateur pour les patients avec une aggravation du handicap confirmée à 6 mois (IC à 95%) 8,00 (5,66; 11,24) 11,12 (7,32; 16,71)
• -Évolution du score EDSS à 2 ans par rapport à l’inclusion
• +Évolution du score EDSS à 2 ans par rapport à l'inclusion
• -Critères d’évaluation IRM
• -Variation du volume des lésions en T2 à 2 ans par rapport à l’inclusion (%) -9,3 (-19,6; -0,2) -6,5 (-20,7; 2,5)
• +Critères d'évaluation IRM
• +Variation du volume des lésions en T2 à 2 ans par rapport à l'inclusion (%) -9,3 (-19,6; -0,2) -6,5 (-20,7; 2,5)
• -Patients avec des lésions rehaussées par le gadolinium à 2 ans (%) 15,4 27,0
• +Patients ​avec des lésions rehaussées par le gadolinium à 2 ans (%) 15,4 27,0
• -Patients avec de nouvelles lésions hypointenses en T1 à 2 ans (%) 24,0 31,4
• +Patients ​avec de nouvelles lésions hypointenses en T1 à 2 ans (%) 24,0 31,4
• -Modification de l’atrophie cérébrale à 2 ans par rapport à l’inclusion (%) -0,867 -1,488
• +Modification ​de l'atrophie cérébrale à 2 ans par rapport à l'inclusion (%) -0,867 -1,488
• -Pour le score EDSS, c'est la modification moyenne qui est indiquée. Pour le volume des lésions en T2 à l'IRM et pour la Brain Parenchymal Fraction, ce sont les modifications médianes qui sont indiquées.
• -1 Cocritère d'évaluation principal: taux annualisé de poussées et progression du handicap. L'étude était jugée positive si au moins un des deux cocritères principaux était atteint.
• +Pour le score EDSS, c'est la modification moyenne qui est indiquée, en utilisant un modèle mixte pour les mesures répétées. Pour le volume des lésions en T2 à l'IRM et pour la Fraction de parenchyme cérébral, ce sont les modifications médianes qui sont indiquées.
• +1 Co-critère d'évaluation principal: taux annualisé de poussées et progression du handicap. L'étude était jugée positive si au moins un des deux co-critères principaux était atteint.
• -L'étude 2 (CAMMS32400507) a inclus des patients atteints d'une SEP-RR active (au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes) et un score EDSS de 0-5 (n=426 pour Lemtrada 12 mg et n=202 pour IFNB-1a). Avant leur inclusion dans l'étude, les patients avaient présenté au moins 1 poussée sous traitement par bêtainterféron ou acétate de glatiramère, après avoir préalablement reçu le médicament pendant au moins 6 mois (réponse insuffisante au précédent traitement). À l'inclusion, l'âge moyen était de 35 ans, la durée moyenne de la maladie était de 4,5 ans et le score EDSS moyen était de 2,7. Au début de l'étude, la durée d'exposition moyenne par de précédents traitements de la SEP (≥1 médicament) était de 35 mois dans le groupe sous 12mg de Lemtrada et 29% avaient reçu ≥2 traitements antérieurs de la SEP.
• -Chez les patients traités par 12 mg de Lemtrada, à 2 ans le TAP présentait une réduction significative de 49% par rapport aux patients traités par IFNB-1a. De plus, par rapport au traitement IFNB-1a, sur une période de 2 ans le traitement par Lemtrada a entraîné une réduction significative de 42% du risque de progressions du handicap confirmée à 6 mois. Les critères d'évaluation secondaires importants étaient la modification du score EDSS par rapport à l'inclusion et les paramètres IRM. À 2 ans, les patients traités par Lemtrada ont présenté une réduction significative du score EDSS moyen, tandis que chez les patients sous IFNB-1a le score EDSS moyen avait significativement augmenté par rapport à la valeur initiale. Par rapport aux patients sous IFNB-1a, les patients traités par Lemtrada avaient une probabilité 2,6 fois plus importante de présenter une régression du handicap confirmée (SRD, en anglais l'anglais «Sustained Reduction in Disability»). L'influence du traitement sur les critères d'évaluation cliniques a été étayée par un effet significatif sur les paramètres IRM de l'inflammation et de la progression de la maladie, tels que notamment le volume cérébral.
• +L'étude 2 (CAMMS32400507) a inclus des patients atteints d'une SEP-RR active (au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes) et un score EDSS de 0-5 (n=426 pour Lemtrada 12 mg et n=202 pour IFNB-1a). Avant leur inclusion dans l'étude, les patients avaient présenté au moins 1 poussée sous traitement par bêta-interféron ou acétate de glatiramère, après avoir préalablement reçu le médicament pendant au moins 6 mois (réponse insuffisante au précédent traitement). À l'inclusion, l'âge moyen était de 35 ans, la durée moyenne de la maladie était de 4,5 ans et le score EDSS moyen était de 2,7. Au début de l'étude, la durée d'exposition moyenne par de précédents traitements de la SEP (≥1 médicament) était de 35 mois dans le groupe sous 12-mg de Lemtrada et 29% avaient reçu ≥2 traitements antérieurs de la SEP.
• +Chez les patients traités par 12 mg de Lemtrada, à 2 ans le TAP présentait une réduction significative de 49% par rapport aux patients traités par IFNB-1a. De plus, par rapport au traitement IFNB-1a, sur une période de 2 ans le traitement par Lemtrada a entraîné une réduction significative de 42% du risque d'aggravation du handicap confirmée à 6 mois. Les critères d'évaluation secondaires importants étaient la modification du score EDSS par rapport à l'inclusion et les paramètres IRM. À 2 ans, les patients traités par Lemtrada ont présenté une réduction significative du score EDSS moyen, tandis que chez les patients sous IFNB-1a le score EDSS moyen avait significativement augmenté par rapport à la valeur initiale. Par rapport aux patients sous IFNB-1a, les patients traités par Lemtrada avaient une probabilité 2,6 fois plus importante de présenter une amélioration du handicap confirmée (CDI, en anglais «Confirmed Disability Improvement»). L'influence du traitement sur les critères d'évaluation cliniques a été étayée par un effet significatif sur les paramètres IRM de l'inflammation et de la progression de la maladie, tels que notamment le volume cérébral.
• -Critère d’évaluation Lemtrada (n=426) IFNB-1a SC (n=202)
• -Critères d’évaluation cliniques
• -Taux de poussées (cocritère d’évaluation principal)1
• -Patients avec événements (nombre d’événements) 147 (236) 104 (201)
• +Critère d'évaluation Lemtrada (n=426) IFNB-1a SC (n=202)
• +Critères d'évaluation cliniques
• +Taux de poussées (co-critère d'évaluation principal)1
• +Patients avec événements (nombre d'événements) 147 (236) 104 (201)
• -Handicap (progression du handicap confirmée ≥6 mois; cocritère d’évaluation principal) 2
• -Évaluateur pour les patients avec une progression du handicap confirmée à 6 mois (IC à 95%) 12,71 (9,89; 16,27) 21,13 (15,95; 27,68)
• +Handicap (aggravation du handicap confirmée ≥6 mois; co-critère d'évaluation principal) 2
• +Évaluateur pour les patients avec une aggravation du handicap confirmée à 6 mois (IC à 95%) 12,71 (9,89; 16,27) 21,13 (15,95; 27,68)
• -Évolution du score EDSS à 2 ans par rapport à l’inclusion
• -Évaluateur (IC à 95%) -0,17 (-0,29; -0,05) 0,24 (0,07; 0,41)
• +Évolution du score EDSS à 2 ans par rapport à l'inclusion
• +(IC à 95%) -0,17 (-0,29; -0,05) 0,24 (0,07; 0,41)
• -Régression du handicap confirmée (SRD)
• -Évaluateur pour les patients avec une régression du handicap confirmée à 6 mois (IC à 95%) 28,82 (24,18; 34,13) 12,93 (8,34; 19,77)
• +Amélioration du handicap confirmée (CDI)
• +Évaluateur pour les patients avec une amélioration du handicap confirmée à 6 mois (IC à 95%) 28,82 (24,18; 34,13) 12,93 (8,34; 19,77)
• -Critères d’évaluation IRM
• -Variation du volume des lésions en T2 à 2 ans par rapport à l’inclusion (%) -1,27 -1,23
• +Critères d'évaluation IRM
• +Variation du volume des lésions en T2 à 2 ans par rapport à l'inclusion (%) -1,27 -1,23
• -Modification de l’atrophie cérébrale à 2 ans par rapport à l’inclusion (%) -0,615 -0,810
• +Modification de l'atrophie cérébrale à 2 ans par rapport à l'inclusion (%) -0,615 -0,810
• -Pour le score EDSS, c’est la modification moyenne qui est indiquée. Pour le volume des lésions en T2 à l’IRM et l’atrophie cérébrale, ce sont les modifications médianes qui sont indiquées.
• -1 Cocritère d'évaluation principal: taux annualisé de poussées et progression du handicap. L'étude était jugée positive si au moins un des deux cocritères principaux était atteint.
• -2 Délai d'apparition d'une progression du handicap définie comme une augmentation confirmée à 6 mois d'au moins 1 point du score sur l'échelle étendue de Kurtzke (Expanded Disability Status Scale, EDSS) pour un score EDSS initial ≥1,0 (augmentation de 1,5 point chez les patients présentant un score EDSS initial de 0).
• -Figure 1: délai d'apparition d'une progression du handicap confirmée à 6 mois dans l'étude 2
• +Pour le score EDSS, c'est la modification moyenne qui est indiquée en utilisant un modèle mixte pour les mesures répétées. Pour le volume des lésions en T2 à l'IRM et l'atrophie cérébrale, ce sont les modifications médianes qui sont indiquées.
• +1 Co-critère d'évaluation principal: taux annualisé de poussées et progression du handicap. L'étude était jugée positive si au moins un des deux co-critères principaux était atteint.
• +2 Aggravation du handicap confirmée (CDW) définie comme une augmentation confirmée à 6 mois d'au moins 1 point du score sur l'échelle étendue de Kurtzke (Expanded Disability Status Scale, EDSS) pour un score EDSS initial ≥1,0 (augmentation de 1,5 point chez les patients présentant un score EDSS initial de 0).
• +Figure 1: délai d'apparition d'une aggravation du handicap confirmée à 6 mois dans l'étude 2
• -La régression du handicap confirmée (Sustained Reduction of Disability, SRD) à 6 mois a été définie comme une baisse d'au moins un point sur l'échelle EDSS à partir d'un score EDSS initial ≥2.0. La régression du handicap confirmée mesure une réduction durable du handicap. 29% des patients traités par Lemtrada ont présenté une régression du handicap confirmée dans l'étude 2, contre seulement 13% des patients traités par IFNB-1a souscutané. Cette différence était statistiquement significative (p=0,0002).
• -L'étude 3 (étude CAMMS223 de phase 2) a évalué la sécurité d'emploi et l'efficacité de Lemtrada chez des patients atteints de SEP récurrenterémittente pendant 5 ans. À l'inclusion, les patients présentaient un score EDSS compris entre 0 et 3,0, avaient eu au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes et au moins 1 lésion rehaussée par le gadolinium. Avant leur inclusion dans l'étude, les patients n'avaient jamais reçu de traitement de la SEP. Les patients ont reçu du Lemtrada 12 mg/jour (n=108) ou 24 mg/jour (n=108) administré par perfusion IV une fois par jour pendant 5 jours au mois 0 et pendant 3 jours au mois 12 ou de l'IFNB-1a souscutané 44 μg (n=107) administré 3 fois par semaine pendant 3 ans. Quarantesix patients ont reçu un troisième cycle de traitement par Lemtrada à raison de 12 mg/jour ou 24 mg/jour pendant 3 jours au mois 24.
• -À 3 ans, Lemtrada a réduit le risque de progression du handicap confirmée à 6 mois de 76% (risque relatif 0,24 [IC à 95%: 0,110; 0,545], p<0,0006) et le taux annualisé de poussées de 67% (risque relatif 0,33 [IC à 95%: 0,196; 0,552], p<0,0001) par rapport à l'IFNB-1a. L'alemtuzumab 12 mg/jour a significativement réduit les scores EDSS (amélioration par rapport à l'inclusion) sur un suivi de 2 ans par rapport à l'IFNB-1a (p<0,0001).
• -À 5 ans, Lemtrada a réduit le risque de progression du handicap de 69% (risque relatif 0,31 [IC à 95%: 0,161; 0,598], p=0,0005) et le taux annualisé de poussées de 66% (risque relatif 0,34 [IC à 95%: 0,202; 0,569], p<0,0001) par rapport à l'IFNB-1a souscutané.
• +L'amélioration du handicap confirmée (Confirmed disability improvement, CDI) à 6 mois a été définie comme une baisse d'au moins un point sur l'échelle EDSS à partir d'un score EDSS initial ≥2.0. La régression du handicap confirmée mesure une réduction durable du handicap. 29% des patients traités par Lemtrada ont présenté une régression du handicap confirmée dans l'étude 2, contre seulement 13% des patients traités par IFNB-1a sous-cutané. Cette différence était statistiquement significative (p=0,0002).
• +L'étude 3 (étude CAMMS223 de phase 2) a évalué la sécurité d'emploi et l'efficacité de Lemtrada chez des patients atteints de SEP récurrente-rémittente pendant 3 ans. À l'inclusion, les patients présentaient un score EDSS compris entre 0 et 3,0, avaient eu au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes et au moins 1 lésion rehaussée par le gadolinium. Avant leur inclusion dans l'étude, les patients n'avaient jamais reçu de traitement de la SEP. Les patients ont reçu du Lemtrada 12 mg/jour (n=108) ou 24 mg/jour (n=108) administré par perfusion IV une fois par jour pendant 5 jours au mois 0 et pendant 3 jours au mois 12 ou de l'IFNB-1a sous-cutané 44 μg (n=107) administré 3 fois par semaine pendant 3 ans. Quarante-six patients ont reçu un troisième cycle de traitement par Lemtrada à raison de 12 mg/jour ou 24 mg/jour pendant 3 jours au mois 24.
• +À 3 ans, Lemtrada a réduit le risque d'aggravation du handicap confirmée à 6 mois de 76% (risque relatif 0,24 [IC à 95%: 0,110; 0,545], p<0,0006) et le taux annualisé de poussées de 67% (risque relatif 0,33 [IC à 95%: 0,196; 0,552], p<0,0001) par rapport à l'IFNB-1a. L'alemtuzumab 12 mg/jour a significativement réduit les scores EDSS (amélioration par rapport à l'inclusion) sur un suivi de 2 ans par rapport à l'IFNB-1a (p<0,0001).
• +À 5 ans, Lemtrada a réduit le risque de progression du handicap de 69% (risque relatif 0,31 [IC à 95%: 0,161; 0,598], p=0,0005) et le taux annualisé de poussées de 66% (risque relatif 0,34 [IC à 95%: 0,202; 0,569], p<0,0001) par rapport à l'IFNB-1a sous-cutané.
• +L'étude 4 (CAMMS03409) était une étude d'extension multicentrique ouverte de phase III sur l'efficacité et la sécurité à long terme de Lemtrada, menée en aveugle pour l'évaluateur, chez des patients atteints de SEP-RR ayant participé à l'étude 1, 2 ou 3 (études antérieures de phase III et II). L'efficacité et la sécurité ont été étudiées pendant une durée médiane de 6 ans, depuis l'entrée des patients dans les études 1 et 2.
• +Dans l'étude 4, les patients étaient éligibles à recevoir un cycle supplémentaire de traitement par Lemtrada s'ils répondaient au moins à l'un des critères suivants:
• +a.a fait une rechute clinique ou plus,
• +b.a présenté deux lésions uniques ou plus dans l'imagerie (IRM) du cerveau ou de la moelle épinière sur une durée d'un an, composé d'une combinaison des éléments suivants:• Lésion(s) réhaussée(s) par le gadolinium (en général ≥3 mm dans chaque dimension)• Nouvelles lésions ou lésions élargies en T2 (en général ≥3 mm dans chaque dimension ou accroissement ≥3 mm
• +Le(s) cycle(s) supplémentaire(s) de traitement par Lemtrada était/étaient administré(s) à 12 mg/jour pendant 3 jours consécutifs (dose totale de 36 mg) au moins 12 mois après le cycle de traitement précédent par Lemtrada.
• +Parmi les patients traités par Lemtrada à 12 mg dans les études 1 et 2, 91,8% sont entrés dans l'étude 4. Parmi ces patients, 82,7% ont participé jusqu'au bout. Parmi les patients initialement traités par Lemtrada à 12 mg/jour dans l'étude 1 ou 2 et recrutés dans l'étude 4, environ la moitié (51,2%) n'a reçu que les 2 premiers cycles de traitement par Lemtrada et aucun autre traitement modificateur de la maladie au cours des 6 années de suivi.
• +Pendant les 6 années suivant l'administration du premier traitement par Lemtrada, on a observé, chez les patients participant au suivi, des taux de poussées de la SEP, de formation de lésions cérébrales à l'IRM et de perte du volume cérébral correspondant aux effets du traitement par Lemtrada pendant les études 1 et 2, ainsi que des scores de handicap majoritairement stables ou meilleurs. Les patients initialement traités par Lemtrada dans les études 1 et 2, y compris ceux participant au suivi de l'étude 4, présentaient, respectivement, un taux annualisé de poussées (TAP) de 0,17 et 0,23; on a observé une aggravation confirmée du handicap (CDW) chez 22,3% et 29,7% des patients tandis que 32,7% et 42,5% d'entre eux ont obtenu une amélioration du handicap confirmée (CDI). Parmi les patients ayant reçu un ou plusieurs cycles de traitement supplémentaires par Lemtrada, on a observé des améliorations du taux de poussées, de l'activité à l'IRM et des scores moyens de handicap après un premier ou un deuxième re-traitement (cycles 3 et 4) par rapport aux résultats de l'année précédente. Étant donné que l'étude 4 reposait sur un schéma ouvert et non contrôlé, les données de l'étude 4 ne sont cependant pas adaptées pour fournir une preuve définitive de l'efficacité.
• +Les bénéfices et les risques de 5 cycles ou plus de traitement n'ont pas été établis.
• -Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité. Les données correspondent au pourcentage de patients dont les tests par immunoadsorption lié aux enzymes (ELISA) ont été positifs aux anticorps antialemtuzumab et confirmés par un test de liaison compétitive. Les échantillons positifs ont été évalués afin de détecter des signes d'inhibition in vitro par cytométrie de flux. Les patients inclus dans les études cliniques contrôlées dans la SEP avaient des échantillons sanguins prélevés aux mois 1, 3 et 12 après chaque cycle de traitement afin de doser les anticorps antialemtuzumab. Environ 85% des patients sous Lemtrada ont obtenu des résultats positifs aux anticorps antialemtuzumab pendant l'étude, 92% d'entre eux ont présenté également un résultat positif aux anticorps inhibiteurs de la liaison avec Lemtrada in vitro. Lorsque des anticorps antialemtuzumab étaient détectés, ils se formaient dans les 15 mois suivant l'exposition initiale. Aucune corrélation n'a été établie entre la présence d'anticorps antialemtuzumab ou d'anticorps inhibiteurs antialemtuzumab et une diminution de l'efficacité ou l'apparition d'effets indésirables, notamment de réactions liées à la perfusion.
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité. Les données correspondent au pourcentage de patients dont les tests par immunoadsorption lié aux enzymes (ELISA) ont été positifs aux anticorps anti-alemtuzumab et confirmés par un test de liaison compétitive. Les échantillons positifs ont été évalués afin de détecter des signes d'inhibition in vitro par cytométrie de flux. Les patients inclus dans les études cliniques contrôlées dans la SEP avaient des échantillons sanguins prélevés aux mois 1, 3 et 12 après chaque cycle de traitement afin de doser les anticorps anti-alemtuzumab. Environ 85% des patients sous Lemtrada ont obtenu des résultats positifs aux anticorps anti-alemtuzumab pendant l'étude, >90% d'entre eux ont présenté également un résultat positif aux anticorps inhibiteurs de la liaison avec Lemtrada in vitro. Lorsque des anticorps anti-alemtuzumab étaient détectés, ils se formaient dans les 15 mois suivant l'exposition initiale. Au cours de deux cycles de traitement, aucune corrélation n'a été établie entre la présence d'anticorps anti-alemtuzumab ou d'anticorps inhibiteurs anti-alemtuzumab et une diminution de l'efficacité ou l'apparition d'effets indésirables, notamment de réactions liées à la perfusion. La présence d'anticorps anti-alemtuzumab de titre élevé observée chez certains patients a été associée à une déplétion lymphocytaire incomplète suite à un troisième ou quatrième cycle de traitement. Toutefois, il n'y avait pas d'impact évident des anticorps anti-alemtuzumab sur l'efficacité clinique ou le profil de sécurité de Lemtrada.
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de Lemtrada chez les enfants atteints de SEP et âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Lemtrada n'est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants et les adolescents (cf. «Contreindications»).
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Lemtrada chez les enfants atteints de SEP et âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Lemtrada n'est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants et les adolescents (cf. «Contre-indications»).
• -Les propriétés pharmacocinétiques de Lemtrada ont été établies chez un total de 216 patients atteints de SEP récurrenterémittente ayant reçu des perfusions intraveineuses de 12 mg/jour ou 24 mg/jour pendant 5 jours consécutifs, puis pendant 3 jours consécutifs 12 mois après le cycle de traitement initial. Les concentrations sériques augmentent après chaque dose consécutive dans un même cycle de traitement, les concentrations maximales sont observées après la dernière perfusion d'un cycle. Les concentrations sériques en médicament sont légèrement supérieures ou inférieures au seul de détection environ 30 jours après chaque cycle de traitement.
• +Les propriétés pharmacocinétiques de Lemtrada ont été établies chez un total de 216 patients atteints de SEP récurrente-rémittente ayant reçu des perfusions intraveineuses de 12 mg/jour ou 24 mg/jour pendant 5 jours consécutifs, puis pendant 3 jours consécutifs 12 mois après le cycle de traitement initial. Les concentrations sériques augmentent après chaque dose consécutive dans un même cycle de traitement, les concentrations maximales sont observées après la dernière perfusion d'un cycle. Les concentrations sériques en médicament sont légèrement supérieures ou inférieures au seul de détection environ 30 jours après chaque cycle de traitement.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +
• -Janvier 2018.
• +Avril 2018.