• -Comprimés pelliculés à 30 mg et 40 mg: Color.: E 132, Lactosum monohydricum, Excip. pro compr. obduct.
• +Comprimés pelliculés à 30 mg, 40 mg et 50 mg: Color.: E 132, Lactosum monohydricum, Excip. pro compr. obduct.
• -Comprimés pelliculés à 20 mg, 30 mg et 40 mg.
• +Comprimés pelliculés à 20 mg, 30 mg, 40 mg et 50 mg.
• +Giotrif est indiqué pour le traitement des patients ayant un carcinome épidermoïde du poumon, localement avancé ou métastatique, dont le carcinome a progressé sous ou après une chimiothérapie à base de platine et qui ne se prêtent pas à une immunothérapie.
• +La dose recommandée pour les patients ayant un carcinome épidermoïde du poumon qui ont reçu préalablement un traitement de première ligne à base de platine est de 40 mg par voie orale, une fois par jour.
• +Augmentation de dose
• +Une augmentation de la dose jusqu’à 50 mg/jour au maximum peut être envisagée chez les patients ayant un carcinome épidermoïde du poumon qui tolèrent une dose de départ de 40 mg/jour (c’est-à-dire absence de diarrhée, d’éruption cutanée, de stomatite et d’autres effets indésirables de grade CTCAE >1) pendant le premier cycle de traitement (pour la définition du cycle de traitement, voir «Propriétés/Effets»). La dose ne doit pas être augmentée chez tout patient ayant auparavant bénéficié d’une réduction de dose.
• +La dose journalière maximale est de 50 mg.
• -Des cas d'API ou des effets indésirables de type d'API (tels qu'infiltration pulmonaire, pneumonie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite allergique), y compris des cas d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients recevant Giotrif pour le traitement d'un CBNPC. Des effets indésirables de type d'API ont été rapportés chez 0,7% des patients sur plus de 3'800 patients traités.
• -Des effets indésirables de type d'API de grade CTCAE ≥3 ont été rapportés chez 1% des patients indépendamment du lien causal avec le traitement (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant un antécédent d'API n'ont pas été étudiés. L'examen approfondi des patients présentant une apparition aiguë et/ou une aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) est nécessaire afin d'écarter le diagnostic d'API. Le traitement par Giotrif doit être interrompu pendant l'exploration de ces symptômes. Si une API est diagnostiquée, le traitement par Giotrif doit être arrêté définitivement et un traitement adapté doit être instauré, si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas d'API ou des effets indésirables de type d'API (tels qu'infiltration pulmonaire, pneumonie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite allergique), y compris des cas d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients recevant Giotrif pour le traitement d'un CBNPC. Des effets indésirables à type d'API ont été rapportés chez 0,7% des patients traités avec Giotrif dans l'ensemble des essais cliniques (incluant 0,5% des patients ayant des effets indésirables à type d'API de grade CTCAE ≥3) (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant un antécédent d'API n'ont pas été étudiés. L'examen approfondi des patients présentant une apparition aiguë et/ou une aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) est nécessaire afin d'écarter le diagnostic d'API. Le traitement par Giotrif doit être interrompu pendant l'exploration de ces symptômes. Si une API est diagnostiquée, le traitement par Giotrif doit être arrêté définitivement et un traitement adapté doit être instauré, si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Chez les patients qui ont été traités par Giotrif, une pancréatite s'est manifestée occasionnellement comme événement indésirable. Bien qu'un lien causal n'ait pas pu être établi, il faut examiner les patients chez lesquels les symptômes correspondant à ce diagnostic se manifent.
• +Chez les patients qui ont été traités par Giotrif, une pancréatite s'est manifestée occasionnellement comme événement indésirable. Il faut examiner les patients chez lesquels les symptômes correspondant à ce diagnostic se manifestent.
• -L'évaluation de la sécurité de Giotrif repose sur les données de plus de 3800 patients dont plus de 1638 patients atteints de CBNPC traités par une dose journalière de 50 mg de Giotrif en monothérapie et plus de 497 patients atteints de CBNPC qui ont reçu 40 mg de Giotrif une fois par jour en monothérapie.
• +L’évaluation de la sécurité de Giotrif repose sur les données d’essais cliniques et l’expérience post-marketing.
• -Dans l'étude pivot LUX-Lung 3 (1200.32), un total de 229 patients naïfs de EGFR TKI ont été traités par une dose initiale de 40 mg de Giotrif une fois par jour. Au total, 111 patients ont reçu du cisplatine/pémétrexed. L'incidence générale des effets médicamenteux indésirables (EMI) chez les patients sous 40 mg de Giotrif une fois par jour était semblable à celle rencontrée sous cisplatine/pémétrexed (100% vs. 96%).
• -L'incidence des EMI diarrhée (95% vs. 15%) et éruption cutanée/acné (89% vs. 6%) était plus élevée chez les patients sous Giotrif que chez les patients sous cisplatine/pémétrexed. Des réductions de la dose en raison des EMI ont eu lieu chez 57% des patients traités par Giotrif. Dans l'ensemble, des réductions de la dose ont entraîné une fréquence plus faible d'événements indésirables fréquents (indépendamment de la causalité, la fréquence de la diarrhée p.ex. est passée de 96% à 52% après la première réduction de la dose). Des abandons du traitement à cause d'EMI ont été observés moins souvent chez les patients sous 40 mg de Giotrif une fois par jour que chez les patients sous cisplatine/pémétrexed (8% vs. 12%).
• +Dans l’étude pivot LUX-Lung 3 (1200.32), un total de 229 patients naïfs de EGFR TKI ont été traités par une dose initiale de 40 mg de Giotrif une fois par jour. Au total, 111 patients ont reçu du cisplatine/pémétrexed. L’incidence générale des effets médicamenteux indésirables (EMI) chez les patients sous 40 mg de Giotrif une fois par jour était semblable à celle rencontrée sous cisplatine/pémétrexed (100% vs. 96%).
• +L’incidence des EMI diarrhée (95% vs. 15%) et éruption cutanée/acné (89% vs. 6%) était plus élevée chez les patients sous Giotrif que chez les patients sous cisplatine/pémétrexed. Des réductions de la dose en raison des EMI ont eu lieu chez 57% des patients traités par Giotrif. Dans l’ensemble, des réductions de la dose ont entraîné une fréquence plus faible d’événements indésirables fréquents (indépendamment de la causalité, la fréquence de la diarrhée p. ex. est passée de 96% à 52% après la première réduction de la dose). Des abandons du traitement à cause d’EMI ont été observés moins souvent chez les patients sous 40 mg de Giotrif une fois par jour que chez les patients sous cisplatine/pémétrexed (8% vs. 12%).
• -Les événements indésirables mortels chez les patients traités par Giotrif et qui n'étaient pas imputables à une progression de l'affection se sont traduits par un syndrome de détresse respiratoire aigu dans 2 cas ainsi qu'une septicémie, une pneumonie, de la dyspnée et la mort dans 1 cas.
• +Les événements indésirables mortels chez les patients traités par Giotrif et qui n’étaient pas imputables à une progression de l’affection se sont traduits par un syndrome de détresse respiratoire aigu dans 2 cas ainsi qu’une septicémie, une pneumonie, de la dyspnée et la mort dans 1 cas.
• +Dans l’essai pivot LUX-Lung 8 (1200.125), 392 patients ayant un carcinome épidermoïde du poumon ont été traités par Giotrif et 395 patients ont été traités par de l’erlotinib. L’incidence générale d’EIM a été de 93% chez les patients sous Giotrif contre 81% chez les patients sous erlotinib. L’incidence d’EIM sous forme de diarrhée a été plus élevée chez les patients traités par Giotrif que chez les patients sous erlotinib (75% contre 41%), en revanche l’incidence d’éruption cutanée/acné a été la même dans les deux groupes (70% contre 70%). Chez 27% des patients traités par Giotrif, la dose a été réduite. Une interruption du traitement pour cause d’EIM est intervenue chez 11% des patients sous Giotrif et chez 5% des patients sous erlotinib.
• +Dans cette étude, la sécurité d’une monothérapie par Giotrif chez des patients présentant un carcinome épidermoïde du poumon recevant une dose initiale de 40 mg a été évaluée. Les EIM les plus fréquents étaient associés au mécanisme d’action inhibiteur de l’EGFR de Giotrif et étaient conformes aux EIM des études LUX-Lung 3 et chez les patients présentant un adénocarcinome du poumon. La plupart des patients présentant des EIM (65%) ont subi des événements de grade 1 ou 2. L’EIM diarrhée de grade CTCAE 3/4 est survenu chez 9,9%/0,5% des patients. L’incidence d’éruptions cutanées dues aux médicaments de grade CTCAE 3 a été de 5,9%. 11% des patients ont interrompu le traitement pour cause d’EIM.
• +Des interruptions du traitement pour cause d’EIM diarrhée et éruption cutanée/acné sont intervenues, indépendamment du degré de sévérité, chez 3,8% resp. 2,0% des patients.
• +
• -La sécurité de Giotrif en monothérapie avec la dose initiale de 40 mg une fois par jour a été évaluée dans le cadre d'analyses poolées de patients dans des études portant sur le CBNPC.
• -En général, les types d'EIM correspondaient au mécanisme d'action de l'afatinib inhibant le EGFR.
• -Le profil des EIM résultant de l'analyse poolée de patients sous 40 mg de Giotrif une fois par jour correspondait à celui de l'étude LUX-Lung 3.
• -Les EIM de degré 1 ou 2 CTCAE sont survenus chez 58,8% des patients sous Giotrif 40 mg. La plupart des EIM présentaient un degré 1 ou 2 CTCAE et étaient contrôlables comme décrit dans les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
• -Les EIM de degré 3 ou 4 CTCAE sont survenus chez 38% des patients sous Giotrif 40 mg. Les EIM de degré 3 CTCAE étaient également contrôlables comme décrit dans les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions». ce qui se reflétait dans le faible taux d'abandon du traitement de 7% à cause d'EIM.
• -Le tableau 2 résume la fréquence des EIM diarrhée et éruption cutanée/acné chez tous les patients qui ont suivi une monothérapie par Giotrif dans le cadre d'études portant sur le CBNPC.
• -Tableau 2: Analyse poolée de la diarrhée et de l'éruption cutanée/acné médicamenteuses chez tous les patients qui ont reçu Giotrif dans le cadre des études portant sur le CBNPC:
• - Naïfs de TKI EGFR (dose initiale 40 mg/jour) N=497 Prétraités par TKI EGFR (dose initiale 50 mg/jour) N=1638
• -Eruption cutanée/acné degré 3 CTCAE 14,3% 11,8%
• -Diarrhée degré 3 CTCAE 9,9% 17,6%
• -Abandon du traitement à cause d'une éruption cutanée/acné (tous les degrés) 1,2% 1,9%
• -Abandon du traitement à cause de diarrhée (tous les degrés) 0,6% 4,5%
• -
• +La sécurité de Giotrif en monothérapie avec les doses initiales de 40 mg ou 50 mg une fois par jour a été évaluée dans le cadre d’analyses poolées de patients positifs ou «enrichis» pour les mutations de l’EGFR dans des études portant sur le CBNPC. L’adénocarcinome du poumon était, dans cette population de patients, le type de tumeur histologique prédominant.
• +En général, les types d’EIM correspondaient au mécanisme d’action de l’afatinib inhibant le EGFR.
• +Le profil des EIM résultant de l’analyse poolée de patients sous 40 mg ou 50 mg de Giotrif une fois par jour correspondait à celui de l’étude LUX-Lung 3.
• +Les EIM de degré 1 ou 2 CTCAE sont survenus chez 58,8% resp. 53,1% des patients sous Giotrif 40 mg resp. 50 mg. La plupart des EIM présentaient un degré 1 ou 2 CTCAE et étaient contrôlables comme décrit dans les rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions».
• +Les EIM de degré 3 ou 4 CTCAE sont survenus chez 38% resp. 41% des patients sous Giotrif 40 mg resp. 50 mg. Les EIM de degré 3 CTCAE étaient également contrôlables comme décrit dans les rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions», ce qui se reflétait dans le faible taux d’abandon du traitement à cause d’EIM aux deux doses (7% resp. 11,7%).
• +En ce qui concerne les effets indésirables de médicaments diarrhée et éruption cutanée/acné souvent observés chez les populations présentant un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) et une mutation de l’EGFR ou une survenue plus fréquente de mutations de l’EGFR qui ont reçu une monothérapie par Giotrif dans le cadre d’essais relatifs au CBNPC, une analyse en pool a été réalisée chez des patients qui n’avaient encore jamais été traités par un inhibiteur de tyrosine kinase de l’EGFR (TKI EGFR) précédemment et ont reçu une dose initiale de 40 mg/jour (N=497), ainsi qu’auprès de patients qui avaient été prétraités par TKI EGFR et ont reçu une dose initiale de 50 mg/jour (N=1638). Dans le groupe de traitement naïf de TKI EGFR, la fréquence de l’éruption cutanée/acné correspondait au grade 3 selon CTCAE et s’établissait à 14,3%, la fréquence de la diarrhée correspondait au grade 3 selon CTCAE et s’établissait à 9,9%, le taux d’interruptions du traitement pour cause d’éruption cutanée/acné (tous grades) était de 1,2% et le taux d’interruptions du traitement pour cause de diarrhée (tous grades) était de 0,6%. Dans le groupe prétraité par TKI EGFR, la fréquence de l’éruption cutanée/acné correspondait au grade 3 selon CTCAE et s’établissait à 11,8%, la fréquence de la diarrhée correspondait au grade 3 selon CTCAE et s’établissait à 17,6%, le taux d’interruptions du traitement pour cause d’éruption cutanée/acné (tous grades) était de 1,9% et le taux d’interruptions du traitement pour cause de diarrhée (tous grades) était de 4,5%.
• -Le tableau 3 résume les EIM classés par classes de systèmes d'organes et par termes préconisés de MedDRA qui ont été rapportés dans chaque groupe de traitement Giotrif de toutes les études portant sur le CBNPC avec Giotrif par population.
• -Tableau 3: Effets secondaires qui ont été observés dans toutes les études portant sur le CBNPC avec Giotrif en monothérapie et après la mise sur le marché:
• +Effets secondaires qui ont été observés dans toutes les études portant sur le CBNPC avec Giotrif en monothérapie et après la mise sur le marché:
• -Fréquent: Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, troubles unguéaux.
• +Fréquent: Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, trouble unguéal.
• -La transmission de signaux aberrants par les récepteurs ErbB déclenchée par exemple par des mutations des récepteurs, et/ou une amplification, et/ou une surexpression du ligand des récepteurs contribue au phénotype malin chez un sous-groupe de patients pour de nombreux types de cancer.
• +La transmission de signaux aberrants par les récepteurs ErbB déclenchée par exemple par des mutations des récepteurs, et/ou une amplification, et/ou une surexpression du ligand ou récepteur ErbB contribue au phénotype malin chez un sous-groupe de patients pour de nombreux types de cancer.
• -En première ligne, l'efficacité et la sécurité de Giotrif chez des patients atteints d'un CBNPC (adénocarcinome du poumon) localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV) avec mutation de l'EGFR ont été évaluées dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, randomisée en ouvert (LUX-Lung 3; 1200.32). La participation de Caucasiens, d'Asiatiques et d'autres ethnicités était de 26,4%, 72,2% et 1,4%. Les patients qui n'ont pas subi de thérapie systémique préalable en raison de leur tumeur localement avancée ou métastatique, ont été testés sur 29 mutations différentes de l'EGFR par une méthode basée sur la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) (TheraScreen®: Kit de Mutation EGFR29, Qiagen Manchester Ltd). Les patients (N=345) ont été randomisés (selon un ratio 2 : 1) pour recevoir un traitement oral par Giotrif 40 mg une fois par jour (N=230) ou cisplatine/pémétrexed (N=115) jusqu'à 6 cycles au maximum. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de mutation EGFR (L858R; Del 19; autres) et des rases (asiatique; non asiatique). Une augmentation de la dose de Giotrif à 50 mg était autorisée au bout de 21 jours de traitement pour autant qu'aucun événement indésirable ou uniquement des événements indésirables limités dus au médicament ne soient survenus (c.-à-d. pas de diarrhée, pas d'éruption cutanée, pas de stomatite et/ou pas d'autres événements indésirables dus au médicament de degré >1 CTCAE), qu'une utilisation de Giotrif selon les prescriptions ait lieu et qu'une réduction de la dose n'ait pas eu lieu préalablement.
• +En première ligne, l'efficacité et la sécurité de Giotrif chez des patients atteints d'un CBNPC (adénocarcinome du poumon) localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV) avec mutation de l'EGFR ont été évaluées dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, randomisée en ouvert (LUX-Lung 3; 1200.32). La participation de Caucasiens, d'Asiatiques et d'autres ethnicités était de 26,4%, 72,2% et 1,4%. Les patients qui n'ont pas subi de thérapie systémique préalable en raison de leur tumeur localement avancée ou métastatique, ont été testés sur 29 mutations différentes de l'EGFR par une méthode basée sur la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) (TheraScreen®: Kit de Mutation EGFR29, Qiagen Manchester Ltd). Les patients (N=345) ont été randomisés (selon un ratio 2 : 1) pour recevoir un traitement oral par Giotrif 40 mg une fois par jour (N=230) ou cisplatine/pémétrexed (N=115) jusqu'à 6 cycles au maximum. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de mutation EGFR (L858R; Del 19; autres) et des rases (asiatique; non asiatique). Une augmentation de la dose de Giotrif à 50 mg était autorisée au bout du premier cycle (21 jours de traitement) pour autant qu'aucun événement indésirable ou uniquement des événements indésirables limités dus au médicament ne soient survenus (c.-à-d. pas de diarrhée, pas d'éruption cutanée, pas de stomatite et/ou pas d'autres événements indésirables dus au médicament de degré >1 CTCAE), qu'une utilisation de Giotrif selon les prescriptions ait lieu et qu'une réduction de la dose n'ait pas eu lieu préalablement.
• -L'illustration 1 montre la courbe de Kaplan-Meier de l'analyse PFS primaire. Les résultats d'efficacité sont repris globalement dans le tableau 4. Au moment de l'analyse primaire, la proportion de patients en vie et exempts de progression était au total de 45 (20%) chez les patients traités par Giotrif et de 3 (3%) chez les patients traités par chimiothérapie. Ces patients ont été censurés dans l'illustration 1.
• -Illustration 1: Courbe de Kaplan-Meier de la PFS établie sur la base d'une évaluation indépendante par groupe de traitement dans l'étude LUX-Lung 3 (population globale):
• -(image)
• -Tableau 4: Résultats d'efficacité de Giotrif vs. cisplatine/pémétrexed (étude LUX-Lung 3) sur la base de l'analyse primaire du 9 février 2012 (évaluation indépendante)
• - Giotrif (N=230) Cisplatine/ pémétrexed (N=115) Risque relatif/ rapport des chances (IC 95%) valeur p
• -PFS, Population globale de l'étude
• -Mois (médiane) 11,1 6,9 HR 0,58 (0,43-0,78) 0,0004
• -Taux de PFS après 1 an 46,5% 22%
• -Taux de PFS au bout de 18 mois 26,4% 8,6%
• -PFS, patients présentant une mutation L858R ou Del 191
• -Mois (médiane) 13,6 6,9 HR 0,47 (0,34-0,65) <0,0001
• -Taux de PFS après 1 an 51,1% 21,4%
• -Taux de PFS au bout de 18 mois 28,6% 7,4%
• -Taux de réponse objective (CR+PR)2 56,1% 22,6% OR 4,66 (2,77-7,83) <0,0001
• -Taux de contrôle de la maladie (CR+PR+SD)2 90,0% 80,9% OR 2,14 (1,13-4,04) 0,0189
• -Durée de la réponse en mois (médiane) 11,1 5,5 -
• -Survie globale (OS), Population globale de l'étude
• -Mois (médiane)3 28,2 28,2 HR 0,88 (0,66-1,17) 0,39
• -
• -1 N=308 (Giotrif: 204, cisplatine/pémétrexed: 104)
• -2 CR=complete response (réponse complète); PR=partial response (réponse partielle); SD=stable disease (stabilité de la maladie)
• -3 analyse de la survie globale (OS) de décembre 2013
• +LUX-Lung 8 (1200.125)
• +L’efficacité et la sécurité de Giotrif en traitement de deuxième ligne chez des patients présentant un carcinome épidermoïde avancé du poumon ont été évaluées dans le cadre de l’essai global de phase III randomisé ouvert LUX-Lung 8. Les patients ayant reçu, en première ligne, au moins 4 cycles d’un traitement à base de platine, ont été ensuite affectés, par randomisation selon un rapport de 1:1, à un traitement journalier par Giotrif 40 mg ou erlotinib 150 mg jusqu’à la progression. Une augmentation de la dose de Giotrif à 50 mg était autorisée après le premier cycle de traitement (28 jours) pour autant qu’il n’y ait pas ou peu eu d’effets indésirables dus au médicament (c’est-à-dire pas de survenance de diarrhée, d’éruptions cutanées, de stomatite et/ou d’autres effets dus au médicament à partir d’un grade CTCAE 1), que le schéma d’application ait été respecté et qu’aucune réduction de dose n’ait été pratiquée antérieurement. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’origine ethnique (Asiatiques de l’Est vs non-Asiatiques de l’Est). Le critère d’évaluation primaire était la survie sans progression (PFS) (analysée après qu’au moins 372 événements avaient été signalés par évaluation indépendante); la survie globale (OS) était le principal critère d’évaluation secondaire (analysée après les 632 premiers décès).
• +La majorité des 795 patients randomisés était des hommes (83,8%), blancs (72,8%), fumeurs actuels ou anciens fumeurs (91,6%) ayant un indice de performance ECOG initial de 1 (66,8%).
• +Giotrif administré en traitement de deuxième ligne a significativement amélioré la PFS et l’OS des patients atteints de carcinome épidermoïde par rapport à l’erlotinib. Dans l’analyse primaire de la PFS, la PFS médiane s’établissait à 2,43 mois dans le groupe Giotrif resp. à 1,94 mois dans le groupe erlotinib (HR=0,82, IC à 95% (0,676, 0,998). Dans l’analyse finale de la PFS, qui a inclus l’ensemble des patients randomisés, ces résultats précoces ont été confirmés. L’analyse primaire de l’OS a fait ressortir, pour les patients sous Giotrif, une réduction statistiquement significative du risque de décès par rapport aux patients sous erlotinib (HR=0,81 IC à 95% (0,69, 0,95); aux dates clés de l’ensemble de la période d’observation de l’étude, à 12 et 18 mois après la randomisation, une part significativement plus élevée des patients traités par Giotrif était en vie.
• +Comprimés pelliculés à 50 mg: 28 [A]
• -Août 2017.
• +Septembre 2017.