• -En revanche, lorsque le ritonavir a été administré concomitamment ou 6 heures après une dose unique 40 mg de Giotrif, la biodisponibilité relative de l'afatinib a été respectivement de 119% (ASC0-∞) et de 104% (Cmax) et de 111% (ASC0-∞) et de 105% (Cmax). Giotrif peut, par conséquent, être administré concomitamment sans problème avec les inhibiteurs de la P-gp (p. ex. le ritonavir) aussi longtemps que l'inhibiteur est administré en même temps que Giotrif ou est administré après Giotrif. Lorsque de puissants inhibiteurs de la P-gp sont administrés avant Giotrif, de l'exposition à l'afatinib peut augmenter; par conséquent, la prudence est de rigueur (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +En revanche, lorsque le ritonavir a été administré concomitamment ou 6 heures après une dose unique 40 mg de Giotrif, la biodisponibilité relative de l'afatinib a été respectivement de 119% (ASC0-∞) et de 104% (Cmax) et de 111% (ASC0-∞) et de 105% (Cmax). Giotrif peut, par conséquent, être administré concomitamment sans problème avec les inhibiteurs de la P-gp (p.ex. le ritonavir) aussi longtemps que l'inhibiteur est administré en même temps que Giotrif ou est administré après Giotrif. Lorsque de puissants inhibiteurs de la P-gp sont administrés avant Giotrif, de l'exposition à l'afatinib peut augmenter; par conséquent, la prudence est de rigueur (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -En première ligne, l'efficacité et la sécurité de Giotrif chez des patients atteints d'un CBNPC (adénocarcinome du poumon) localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV) avec mutation de l'EGFR ont été évaluées dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, randomisée en ouvert (LUX-Lung 3; 1200.32). La participation de Caucasiens, d'Asiatiques et d'autres ethnicités était de 26,4%, 72,2% et 1,4%. Les patients qui n'ont pas subi de thérapie systémique préalable en raison de leur tumeur localement avancée ou métastatique, ont été testés sur 29 mutations différentes de l'EGFR par une méthode basée sur la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) (TheraScreen: Kit de Mutation EGFR29, Qiagen Manchester Ltd). Les patients (N=345) ont été randomisés (selon un ratio 2 : 1) pour recevoir un traitement oral par Giotrif 40 mg une fois par jour (N=230) ou cisplatine/pémétrexed (N=115) jusqu'à 6 cycles au maximum. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de mutation EGFR (L858R; Del 19; autres) et des rases (asiatique; non asiatique). Une augmentation de la dose de Giotrif à 50 mg était autorisée au bout de 21 jours de traitement pour autant qu'aucun événement indésirable ou uniquement des événements indésirables limités dus au médicament ne soient survenus (c.-à-d. pas de diarrhée, pas d'éruption cutanée, pas de stomatite et/ou pas d'autres événements indésirables dus au médicament de degré >1 CTCAE), qu'une utilisation de Giotrif selon les prescriptions ait lieu et qu'une réduction de la dose n'ait pas eu lieu préalablement.
• +LUX-Lung 3 (1200.32)
• +En première ligne, l'efficacité et la sécurité de Giotrif chez des patients atteints d'un CBNPC (adénocarcinome du poumon) localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV) avec mutation de l'EGFR ont été évaluées dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, randomisée en ouvert (LUX-Lung 3; 1200.32). La participation de Caucasiens, d'Asiatiques et d'autres ethnicités était de 26,4%, 72,2% et 1,4%. Les patients qui n'ont pas subi de thérapie systémique préalable en raison de leur tumeur localement avancée ou métastatique, ont été testés sur 29 mutations différentes de l'EGFR par une méthode basée sur la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) (TheraScreen®: Kit de Mutation EGFR29, Qiagen Manchester Ltd). Les patients (N=345) ont été randomisés (selon un ratio 2 : 1) pour recevoir un traitement oral par Giotrif 40 mg une fois par jour (N=230) ou cisplatine/pémétrexed (N=115) jusqu'à 6 cycles au maximum. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de mutation EGFR (L858R; Del 19; autres) et des rases (asiatique; non asiatique). Une augmentation de la dose de Giotrif à 50 mg était autorisée au bout de 21 jours de traitement pour autant qu'aucun événement indésirable ou uniquement des événements indésirables limités dus au médicament ne soient survenus (c.-à-d. pas de diarrhée, pas d'éruption cutanée, pas de stomatite et/ou pas d'autres événements indésirables dus au médicament de degré >1 CTCAE), qu'une utilisation de Giotrif selon les prescriptions ait lieu et qu'une réduction de la dose n'ait pas eu lieu préalablement.
• -L'analyse de la PFS par les médecins investigateurs a entraîné des résultats semblables (PFS médiane 11,1 vs. 6,7 mois, HR=0,49, p<0,0001), comme l'évaluation indépendante. L'effet sur la PFS dans tous les sous-groupes importants, dont sexe, âge, race, statut Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et type de mutation (L858R, Del 19) était comparable tant dans l'évaluation réalisée par les médecins investigateurs que dans l'évaluation indépendante. Sur base de l'évaluation effectuée par les médecins investigateurs, le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) chez les patients sous Giotrif était par comparaison aux patients sous chimiothérapie de 69,1% vs. 44,3% et le taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate, DCR) de 90,0% vs. 82,6%. Dans le sous-groupe prédéfini de mutations fréquentes (Del 19, L858R) pour Giotrif (N=203) et chimiothérapie (N=104), la médiane s’élevait à OS 31,6 mois versus 28,2 mois (HR=0,78, IC 95% (0,58; 1,06), p=0,1090). Dans les sous-groupes de mutations prédéfinis, l’OS médiane avec GIOTRIF en première ligne contre la chimiothérapie était de 33,3 mois contre 21,1 mois (HR=0,54; (IC 95% 0,36-0,79), p=0,0015) chez les patients avec Del19 (n=169) et 27,6 mois contre 40,3 mois (HR=1,30, (IC 95%: 0,80-2,11), p=0,2919 chez les patients avec L858R (n=138).
• +L'analyse de la PFS par les médecins investigateurs a entraîné des résultats semblables (PFS médiane 11,1 vs. 6,7 mois, HR=0,49, p<0,0001), comme l'évaluation indépendante. L'effet sur la PFS dans tous les sous-groupes importants, dont sexe, âge, race, statut Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et type de mutation (L858R, Del 19) était comparable tant dans l'évaluation réalisée par les médecins investigateurs que dans l'évaluation indépendante. Sur base de l'évaluation effectuée par les médecins investigateurs, le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) chez les patients sous Giotrif était par comparaison aux patients sous chimiothérapie de 69,1% vs. 44,3% et le taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate, DCR) de 90,0% vs. 82,6%. Dans le sous-groupe prédéfini de mutations fréquentes (Del 19, L858R) pour Giotrif (N=203) et chimiothérapie (N=104), la médiane s’élevait à (Overall Survival, OS) 31,6 mois versus 28,2 mois (HR=0,78, IC 95% (0,58; 1,06), p=0,1090). Dans les sous-groupes de mutations prédéfinis, l’OS médiane avec GIOTRIF en première ligne contre la chimiothérapie était de 33,3 mois contre 21,1 mois (HR=0,54; (IC 95% 0,36-0,79), p=0,0015) chez les patients avec Del19 (n=169) et 27,6 mois contre 40,3 mois (HR=1,30, (IC 95%: 0,80-2,11), p=0,2919 chez les patients avec L858R (n=138).
• +LUX-Lung 7 (1200.123)
• +LUX-Lung 7 est une étude globale de Phase IIb randomisée, en ouvert, portant sur l’efficacité et la sécurité d’emploi de Giotrif chez des patients ayant un adénocarcinome du poumon localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV), porteurs de mutations de l’EGFR, en traitement de première ligne. La présence de mutations activatrices de l’EGFR (Del 19 et/ou L858R) a été recherchée chez les patients avec le kit PCR TheraScreen® EGFR RGQ (Qiagen Manchester Ltd). Les patients (N = 319) ont été randomisés (1:1) pour recevoir Giotrif 40 mg par voie orale, une fois par jour (N = 160) ou géfitinib 250 mg par voie orale, une fois par jour (N = 159). La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de la mutation de l’EGFR (Del 19; L858R) et de la présence de métastases cérébrales (oui ou non).
• +Parmi les patients randomisés, 62% étaient des femmes; l’âge médian était 63 ans; 16% des patients avaient des métastases cérébrales; l’indice de performance ECOG à l’inclusion était 0 (31%) ou 1 (69%); 57% des patients étaient asiatiques et 43% n’étaient pas asiatiques. L’analyse des prélèvements tumoraux, a mis en évidence que 58% des patients présentaient une mutation de l’EGFR de type délétion sur l’exon 19 et 42% présentaient une substitution dans l’exon 21 L858R.
• +Les co-critères principaux d’évaluation incluent la PFS revue par un comité indépendant et l’OS. Les critères d’évaluation secondaires incluent entre autre l’ORR et le DCR.
• +Par comparaison avec le géfitinib, le risque de progression était réduit sous afatinib (Giotrif) (HR=0,73, IC 95% [0,57, 0,95]); la survie médiane sans progression (PFS) était de 11,0 mois sous Giotrif et de 10,9 mois sous géfitinib. Le taux de PFS à 18 mois pour l‘afatinib était de 27% et de 15% pour le géfitinib; le taux de PFA à 24 mois était de 18% pour l’afatinib et de 8% pour le géfitinib.
• +Le hazard ratio pour la PFS chez les patients porteurs de la mutation DEL 19 ou L858R était de 0,76 (IC 95% [0,55; 1,06]; p=0,1071) ou de 0,71 (IC 95% [0,47; 1,06]; p=0,0856) pour l’afatinib versus le géfitinib. Le temps écoulé jusqu’à l’échec de la thérapie (TTF) était de 13,7 mois pour l’afatinib (Giotrif) et de 11,5 mois pour le géfitinib (HR=0,73, IC 95% [0,58, 0,92]; p=0,0073). Le taux de TTF à 24 mois était de 25% pour l’afatinib et de 13% pour le géfitinib. La survie globale médiane (OS) dans la population de l‘étude globale était de 27,9 mois sous afatinib et de 25,0 mois sous géfitinib (HR=0,87, IC 95% [0,65, 1,15]). L’analyse primaire de la survie globale sera réalisée après la survenue du nombre d’événements nécessaires défini dans le protocole de l’étude.
• +
• -Octobre 2016.
• +Avril 2017.