• -Principe actif: Afatinibum (ut Afatinibi dimaleas).
• -Excipients:
• +Principes actifs
• +Afatinibum (ut Afatinibi dimaleas).
• +Excipients
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 20 mg, 30 mg, 40 mg et 50 mg.
• -Giotrif est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC, stade IIIb/IV) qui présente des mutations activatrices de l'EGFR (délétions de l'exon 19, substitutions G719X dans l'exon 18, substitutions S768I dans l'exon 20 ainsi que substitutions L858R et L861Q dans l'exon 21) naïfs de TKI EGFR.
• -Giotrif est indiqué pour le traitement des patients ayant un carcinome épidermoïde du poumon, localement avancé ou métastatique, dont le carcinome a progressé sous ou après une chimiothérapie à base de platine et qui ne se prêtent pas à une immunothérapie.
• +Giotrif est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC, stade IIIb/IV) qui présente des mutations activatrices de l'EGFR (délétions de l'exon 19, substitutions G719X dans l'exon 18, substitutions S768I dans l'exon 20 ainsi que substitutions L858R et L861Q dans l'exon 21) naïfs d'ITK de l'EGFR.
• +Giotrif est indiqué pour le traitement des patients adultes ayant un carcinome épidermoïde du poumon, localement avancé ou métastatique, dont le carcinome a progressé sous ou après une chimiothérapie à base de platine et qui ne se prêtent pas à une immunothérapie.
• -La dose recommandée est de 40 mg une fois par jour par voie orale pour le traitement de première intention ou pour les patients naïfs de traitement par un inhibiteur EGFR tyrosine kinase.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée est de 40 mg une fois par jour par voie orale pour le traitement de première ligne ou pour les patients naïfs de traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR.
• -Augmentation de dose
• -Une augmentation de la dose jusqu’à 50 mg/jour au maximum peut être envisagée chez les patients ayant un carcinome épidermoïde du poumon qui tolèrent une dose de départ de 40 mg/jour (c’est-à-dire absence de diarrhée, d’éruption cutanée, de stomatite et d’autres effets indésirables de grade CTCAE >1) pendant le premier cycle de traitement (pour la définition du cycle de traitement, voir «Propriétés/Effets»). La dose ne doit pas être augmentée chez tout patient ayant auparavant bénéficié d’une réduction de dose.
• +Mode d'emploi alternatif
• +Si le patient ne peut pas avaler les comprimés entiers de Giotrif, ceux-ci peuvent être dispersés dans environ 100 ml d'eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé.
• +Le comprimé doit être mis dans l'eau sans être écrasé, puis agité de temps à autre pendant environ 15 minutes, jusqu'à ce qu'il se soit dispersé en très petites particules et puisse être administré au moyen d'une sonde gastrique. À son tour, le verre doit être rempli d'environ 100 ml d'eau et le contenu doit être administré.
• +Oubli d'une dose
• +Si une dose de Giotrif est oubliée, le patient doit la prendre le même jour dès qu'il s'en rend compte. Cependant, si la dose suivante est prévue dans les 8 prochaines heures, la dose oubliée ne doit pas être prise.
• +Titration
• +Une augmentation de la dose jusqu'à 50 mg/jour au maximum peut être envisagée chez les patients ayant un carcinome épidermoïde du poumon qui tolèrent une dose initiale de 40 mg/jour (c'est-à-dire absence de diarrhée, d'éruption cutanée, de stomatite et d'autres effets indésirables de grade CTCAE > 1) pendant le premier cycle de traitement (pour la définition du cycle de traitement, voir «Propriétés/Effets»). La dose ne doit pas être augmentée chez tout patient ayant auparavant bénéficié d'une réduction de dose.
• -Mode d'emploi alternatif
• -Si le patient ne peut pas avaler les comprimés entiers de Giotrif, ceux-ci peuvent être dispersés dans environ 100 ml d'eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Le comprimé doit être mis dans l'eau sans être écrasé, puis agité de temps à autre pendant environ 15 minutes, jusqu'à ce qu'il se soit dispersé en très petites particules et puisse être administré au moyen d'une sonde gastrique. À son tour, le verre doit être rempli d'environ 100 ml d'eau et le contenu doit être administré.
• +Afin d'assurer la traçabilité de médicaments fabriqués au moyen de la biotechnologie, il est recommandé de documenter la désignation commerciale et le numéro de lot à chaque traitement.
• -Adaptation de la dose en cas d'effets indésirables
• -Les effets indésirables symptomatiques (p.ex. diarrhée sévère/persistante ou effets indésirables cutanés) peuvent être pris en charge efficacement par une interruption du traitement et une réduction de la dose de Giotrif comme indiqué dans le Tableau 1 (voir «Effets indésirables»; d'autres détails pour la prise en charge d'événements indésirables spécifiques (EIs) sont repris dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Tableau 1: Adaptation de la dose en cas d'effets indésirables:
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +Les effets indésirables symptomatiques (p.ex. diarrhée sévère/persistante ou effets indésirables cutanés) peuvent être pris en charge efficacement par une interruption du traitement ou une réduction de la dose de Giotrif comme indiqué dans le Tableau 1 (voir «Effets indésirables»; d'autres détails pour la prise en charge d'événements indésirables spécifiques (EIs) sont repris dans la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau 1: Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables:
• -b En cas de diarrhée, des médicaments anti-diarrhéiques (p.ex. lopéramide) doivent être administrés immédiatement et poursuivis en cas de diarrhée persistante jusqu'à la disparition des selles liquides.
• -c >48 heures de diarrhée et/ou >7 jours d'éruption cutanée persistante
• -d Si le patient ne peut pas tolérer la dose de 20 mg/jour, l'arrêt définitif du traitement par Giotrif doit être envisagée
• -Le diagnostic d'affection pulmonaire interstitielle (API) doit être envisagé chez un patient qui développe des symptômes aigus ou qui présente une aggravation des symptômes respiratoires, auquel cas le traitement doit être interrompu dans l'attente de l'évaluation diagnostique. Si une API est diagnostiquée, le traitement par Giotrif doit être arrêté et un traitement approprié sera instauré, si nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Oubli d'une dose
• -Si une dose de Giotrif est oubliée, le patient doit la prendre le même jour dès qu'il s'en rend compte. Cependant, si la dose suivante est prévue dans les 8 prochaines heures, la dose oubliée ne doit pas être prise.
• +b En cas de diarrhée, des médicaments anti-diarrhéiques (p.ex. lopéramide) doivent être administrés immédiatement et poursuivis en cas de diarrhée persistante jusqu'à la disparition de la diarrhée.
• +c >48 heures de diarrhée et/ou > 7 jours d'éruption cutanée persistante.
• +d Si le patient ne peut pas tolérer la dose de 20 mg/jour, l'arrêt définitif du traitement par Giotrif doit être envisagée.
• +Le diagnostic d'affection pulmonaire interstitielle (API) doit être envisagé chez un patient qui développe des symptômes respiratoires aigus ou qui présente une aggravation de ceux-ci, auquel cas le traitement doit être interrompu dans l'attente de l'évaluation diagnostique. Si une API est diagnostiquée, le traitement par Giotrif doit être arrêté et un traitement approprié sera instauré, si nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement associé
• -Instructions posologiques spéciales
• -Patients atteints d'insuffisance rénale
• -L’exposition à l’afatinib était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»). Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60-89 ml/min), modérée (DFGe 30-59 ml/min) ou sévère (DFGe 15-29 ml/min).
• -Il convient de surveiller les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère et d’ajuster la dose de Giotrif si celle-ci n’est pas tolérée. Un traitement par Giotrif de patients avec un DFGe <15 ml/min ou de patients dialysés n’est pas recommandé.
• -Patients atteints d'insuffisance hépatique
• -L'exposition à l'afatinib n'est pas modifiée de manière significative chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) (voir «Pharmacocinétique»). Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Giotrif n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). Un traitement par Giotrif n'est pas recommandé dans cette population.
• -Âge, race, sexe
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +L'exposition à l'afatinib n'est pas modifiée de manière significative chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) (voir «Pharmacocinétique»). Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.
• +Giotrif n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). Un traitement par Giotrif n'est pas recommandé dans cette population.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L'exposition à l'afatinib était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»). Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe 60-89 ml/min/1,73m2), modérée (DFGe 30-59 ml/min/1,73m2) ou sévère (DFGe 15-29 ml/min/1,73m2).
• +Il convient de surveiller les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère et d'ajuster la dose de Giotrif si celle-ci n'est pas tolérée. Un traitement par Giotrif de patients avec un DFGe <15 ml/min/1,73m2 ou de patients dialysés n'est pas recommandé.
• +Patients âgés
• -La sécurité et l'efficacité de Giotrif n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents. Un traitement par Giotrif chez les enfants et les adolescents n'est donc pas recommandé.
• +Giotrif n'est pas autorisé pour l'utilisation dans la population pédiatrique. Aucune recommandation posologique ne peut être fournie.
• +Le traitement des enfants ou des adolescents par Giotrif n'a pas été établi par des données résultant d'études cliniques conduites sur des enfants et des adolescents et n'est donc pas recommandé (voir la rubrique «Efficacité clinique»).
• -La diarrhée est généralement apparue au cours des deux premières semaines de traitement. La diarrhée de grade 3 est le plus souvent survenue au cours des 6 premières semaines de traitement.
• -La prise en charge proactive de la diarrhée, avec une hydratation adéquate associée à l'administration d'anti-diarrhéiques, notamment au cours des 6 premières semaines de traitement, est importante et doit être instaurée dès l'apparition des premiers signes de diarrhée. Des anti-diarrhéiques (p. ex. lopéramide) doivent être utilisés et, si nécessaire, leur dose doit être augmentée jusqu'à la dose maximale recommandée autorisée. Des anti-diarrhéiques doivent être disponibles immédiatement pour les patients de manière à ce que le traitement puisse être instauré dès les premiers signes de diarrhée et poursuivi jusqu'à ce que les selles liquides cessent pendant 12 heures. Les patients présentant une diarrhée sévère peuvent nécessiter une interruption du traitement par Giotrif et une réduction de la dose ou bien un arrêt du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique intraveineuse peut être nécessaire.
• +La diarrhée est généralement apparue au cours des deux premières semaines de traitement. La diarrhée de grade 3 est le plus souvent survenue au cours des 6 premières semaines de traitement. La prise en charge proactive de la diarrhée, avec une hydratation adéquate associée à l'administration d'anti-diarrhéiques, notamment au cours des 6 premières semaines de traitement, est importante et doit être instaurée dès l'apparition des premiers signes de diarrhée. Des anti-diarrhéiques (p.ex. lopéramide) doivent être utilisés et, si nécessaire, leur dose doit être augmentée jusqu'à la dose maximale recommandée autorisée. Des anti-diarrhéiques doivent être disponibles pour les patients de manière à ce que le traitement puisse être instauré dès les premiers signes de diarrhée et poursuivi jusqu'à ce que les selles molles cessent pendant 12 heures. Les patients présentant une diarrhée sévère peuvent nécessiter une interruption du traitement par Giotrif et une réduction de la dose ou bien un arrêt du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique intraveineuse peut être nécessaire.
• -Des cas d'éruption cutanée/acné ont été rapportés chez des patients traités par Giotrif (voir «Effets indésirables»). En général, l'éruption cutanée est de type érythémateux et acnéique léger ou modéré et peut apparaître ou s'aggraver sur les zones exposées au soleil. En cas d'exposition solaire, il est recommandé de porter des vêtements protecteurs et d'utiliser une crème écran solaire. Un traitement précoce (p.ex. par des émollients et des antibiotiques) des réactions dermatologiques peut faciliter la poursuite du traitement par Giotrif.
• +Des cas d'éruption cutanée/acné ont été rapportés chez des patients traités par Giotrif (voir «Effets indésirables»). En général, l'éruption cutanée est de type érythémateux et acnéique léger à modéré et peut apparaître ou s'aggraver sur les zones exposées au soleil. En cas d'exposition solaire, il est recommandé de porter des vêtements protecteurs et/ou d'utiliser une crème écran solaire. Un traitement précoce (p.ex. par des émollients et des antibiotiques) des réactions dermatologiques peut faciliter la poursuite du traitement par Giotrif.
• -Des cas d'API ou des effets indésirables de type d'API (tels qu'infiltration pulmonaire, pneumonie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite allergique), y compris des cas d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients recevant Giotrif pour le traitement d'un CBNPC. Des effets indésirables à type d'API ont été rapportés chez 0,7% des patients traités avec Giotrif dans l'ensemble des essais cliniques (incluant 0,5% des patients ayant des effets indésirables à type d'API de grade CTCAE ≥3) (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant un antécédent d'API n'ont pas été étudiés. L'examen approfondi des patients présentant une apparition aiguë et/ou une aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) est nécessaire afin d'écarter le diagnostic d'API. Le traitement par Giotrif doit être interrompu pendant l'exploration de ces symptômes. Si une API est diagnostiquée, le traitement par Giotrif doit être arrêté définitivement et un traitement adapté doit être instauré, si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas d'API ou des effets indésirables de type API (tels qu'infiltration pulmonaire, pneumonie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite allergique), y compris des cas d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients recevant Giotrif pour le traitement d'un CBNPC. Des effets indésirables de type API ont été rapportés chez 0,7% des patients traités par Giotrif dans l'ensemble des essais cliniques (incluant 0,5% des patients ayant des effets indésirables de type API de grade CTCAE ≥3) (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant un antécédent d'API n'ont pas été étudiés. L'examen approfondi des patients présentant une apparition aiguë et/ou une aggravation inexpliquée de symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) est nécessaire afin d'écarter le diagnostic d'API. Le traitement par Giotrif doit être interrompu pendant l'exploration de ces symptômes. Si une API est diagnostiquée, le traitement par Giotrif doit être arrêté définitivement et un traitement adapté doit être instauré, si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des cas d'insuffisance hépatique, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés lors du traitement par Giotrif chez moins de 1% des patients. Les facteurs perturbateurs chez ces patients incluaient une maladie hépatique préexistante et/ou des comorbidités associées à une progression de l'affection maligne sous-jacente. Une évaluation régulière de la fonction hépatique est recommandée chez les patients présentant une affection hépatique préexistante. Une interruption du traitement par Giotrif peut s'avérer nécessaire en cas d'aggravation de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des cas de défaillance hépatique, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés lors du traitement par Giotrif chez moins de 1% des patients. Les facteurs perturbateurs chez ces patients incluaient une maladie hépatique préexistante et/ou des comorbidités associées à une progression de l'affection maligne sous-jacente.
• +Une évaluation régulière de la fonction hépatique est recommandée chez les patients présentant une affection hépatique préexistante.
• +Une interruption du traitement par Giotrif peut s'avérer nécessaire en cas d'aggravation de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients présentant des symptômes aigus ou s'aggravant, tels qu'inflammation oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision floue, douleur oculaire et/ou yeux rouges, doivent être adressés rapidement à un ophtalmologue. Si un diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé, le traitement par Giotrif doit être interrompu ou arrêté. Si une kératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement devront être soigneusement évalués. Giotrif doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite, kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère. Le port de lentilles de contact est également un facteur de risque de kératite et d'ulcérations (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients présentant des symptômes aigus ou s'aggravant, tels qu'inflammation oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision floue, douleur oculaire et/ou yeux rouges, doivent être adressés rapidement à un ophtalmologue. Si un diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé, le traitement par Giotrif doit être interrompu ou arrêté. Si une kératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement devront être soigneusement évalués. Giotrif doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère. Le port de lentilles de contact est également un facteur de risque de kératite et d'ulcérations (voir «Effets indésirables»).
• -- Effet des inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp) sur l'afatinib
• +Effet des inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp) sur l'afatinib
• -Lorsque le ritonavir, puissant inhibiteur de la P-gp a été administré (à 200 mg deux fois par jour pendant 3 jours), 1 heure avant une dose unique de 20 mg de Giotrif, l'exposition à l'afatinib a augmenté de 48% (ASC0-∞) et de 39% (Cmax).
• -En revanche, lorsque le ritonavir a été administré concomitamment ou 6 heures après une dose unique 40 mg de Giotrif, la biodisponibilité relative de l'afatinib a été respectivement de 119% (ASC0-∞) et de 104% (Cmax) et de 111% (ASC0-∞) et de 105% (Cmax). Giotrif peut, par conséquent, être administré concomitamment sans problème avec les inhibiteurs de la P-gp (p.ex. le ritonavir) aussi longtemps que l'inhibiteur est administré en même temps que Giotrif ou est administré après Giotrif. Lorsque de puissants inhibiteurs de la P-gp sont administrés avant Giotrif, de l'exposition à l'afatinib peut augmenter; par conséquent, la prudence est de rigueur (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -- Effet des inducteurs de la Pgp sur l'afatinib
• +Lorsque le ritonavir, puissant inhibiteur de la P-gp, a été administré (à 200 mg deux fois par jour pendant 3 jours), 1 heure avant une dose unique de 20 mg de Giotrif, l'exposition à l'afatinib a augmenté de 48% (ASC0-∞) et de 39% (Cmax).
• +En revanche, lorsque le ritonavir a été administré concomitamment ou 6 heures après une dose unique 40 mg de Giotrif, la biodisponibilité relative de l'afatinib a été respectivement de 119% (ASC0-∞) resp. de 104% (Cmax) et de 111% (ASC0-∞) et de 105% (Cmax). Giotrif peut, par conséquent, être administré concomitamment sans problème avec les inhibiteurs de la P-gp (p.ex. le ritonavir) aussi longtemps que l'inhibiteur est administré en même temps que Giotrif ou est administré après Giotrif. Lorsque de puissants inhibiteurs de la Pgp sont administrés avant Giotrif, l'exposition à l'afatinib peut augmenter; par conséquent, la prudence est de rigueur (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Effet des inducteurs de la Pgp sur l'afatinib
• -- Effet de l'afatinib sur les substrats de la Pgp
• -Sur base des données in vitro, l'afatinib est un inhibiteur modéré de la P-gp. Cependant, au vu des données cliniques, il est considéré comme peu probable que le traitement par Giotrif entraîne des modifications des concentrations plasmatiques d'autres substrats de la P-gp.
• -- Protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein BCRP)
• +Effet de l'afatinib sur les substrats de la Pgp
• +Sur la base des données in vitro, l'afatinib est un inhibiteur modéré de la P-gp. Cependant, au vu des données cliniques, il est considéré comme peu probable que le traitement par Giotrif entraîne des modifications des concentrations plasmatiques d'autres substrats de la P-gp (p.ex. digoxine).
• +Protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein BCRP)
• -- Systèmes de transport de la résorption du principe actif
• -Des données in vitro ont montré que les interactions médicamenteuses avec l'afatinib sont improbables en raison de l'inhibition des transporteurs OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 et OCT3.
• +Systèmes de transport de la résorption du principe actif
• +Des données in vitro ont montré que les interactions médicamenteuses avec l'afatinib sont improbables en raison de l'inhibition des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 et OCT3.
• -- Effet des inducteurs et des inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P450 (CYP) sur l'afatinib
• +Effet des inducteurs et des inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P450 (CYP) sur l'afatinib
• -- Effet de l'afatinib sur les enzymes CYP
• +Effet de l'afatinib sur les enzymes CYP
• -- Effets des substances inhibitrices des UDPglucuronosyltransférases (UGT) sur l'afatinib
• +Effets des substances inhibitrices des UDPglucuronosyltransférases (UGT) sur l'afatinib
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Sur base des données non cliniques (voir «Données précliniques», un passage de l'afatinib dans le lait maternel chez l'homme est supposé être probable. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut par conséquent pas être exclu. Giotrif est contre-indiqué pendant l'allaitement.
• +Sur la base des données non cliniques (voir «Données précliniques»), un passage de l'afatinib dans le lait maternel chez l'homme est supposé être probable. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut par conséquent pas être exclu. Giotrif est contre-indiqué pendant l'allaitement.
• -Des études sur la fertilité dans le cadre d'un traitement par Giotrif n'ont pas été effectuées chez l'homme. Les données non cliniques de toxicologie disponibles ont montré des effets sur les organes reproducteurs aux doses les plus élevées (voir «Données précliniques»). Par conséquent, un effet indésirable de Giotrif sur la fertilité humaine ne peut pas être exclu.
• +Des études sur la fertilité dans le cadre d'un traitement par Giotrif n'ont pas été effectuées chez l'homme. Les données non cliniques de toxicologie disponibles ont montré des effets sur la fertilité aux doses les plus élevées (voir «Données précliniques»). Par conséquent, un effet indésirable de Giotrif sur la fertilité humaine ne peut pas être exclu.
• -Des études portant sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été réalisées.
• +Des études portant sur les effets sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'ont pas été réalisées.
• -L’évaluation de la sécurité de Giotrif repose sur les données d’essais cliniques et l’expérience post-marketing.
• +L'évaluation de l'innocuité de Giotrif repose sur les données d'essais cliniques et l'expérience post-marketing.
• -Dans l’étude pivot LUX-Lung 3 (1200.32), un total de 229 patients naïfs de EGFR TKI ont été traités par une dose initiale de 40 mg de Giotrif une fois par jour. Au total, 111 patients ont reçu du cisplatine/pémétrexed. L’incidence générale des effets médicamenteux indésirables (EMI) chez les patients sous 40 mg de Giotrif une fois par jour était semblable à celle rencontrée sous cisplatine/pémétrexed (100% vs. 96%).
• -L’incidence des EMI diarrhée (95% vs. 15%) et éruption cutanée/acné (89% vs. 6%) était plus élevée chez les patients sous Giotrif que chez les patients sous cisplatine/pémétrexed. Des réductions de la dose en raison des EMI ont eu lieu chez 57% des patients traités par Giotrif. Dans l’ensemble, des réductions de la dose ont entraîné une fréquence plus faible d’événements indésirables fréquents (indépendamment de la causalité, la fréquence de la diarrhée p. ex. est passée de 96% à 52% après la première réduction de la dose). Des abandons du traitement à cause d’EMI ont été observés moins souvent chez les patients sous 40 mg de Giotrif une fois par jour que chez les patients sous cisplatine/pémétrexed (8% vs. 12%).
• +Dans l'étude pivot LUX-Lung 3 (1200.32), un total de 229 patients naïfs d'ITK de l'EGFR ont été traités par une dose initiale de 40 mg de Giotrif une fois par jour. Au total, 111 patients ont reçu du cisplatine/pémétrexed. L'incidence générale des effets médicamenteux indésirables (EMI) chez les patients sous 40 mg de Giotrif une fois par jour était semblable à celle rencontrée sous cisplatine/pémétrexed (100% vs 96%).
• +L'incidence des EMI diarrhée (95% vs 15%) et éruption cutanée/acné (89% vs 6%) était plus élevée chez les patients sous Giotrif que chez les patients sous cisplatine/pémétrexed. Des réductions de la dose en raison des EMI ont eu lieu chez 57% des patients traités par Giotrif. Dans l'ensemble, des réductions de la dose ont entraîné une fréquence plus faible d'événements indésirables fréquents (indépendamment de la causalité, la fréquence de la diarrhée p.ex. est passée de 96% à 52% après la première réduction de la dose).
• +Des abandons du traitement à cause d'EMI ont été observés moins souvent chez les patients sous 40 mg de Giotrif une fois par jour que chez les patients sous cisplatine/pémétrexed (8% vs 12%).
• -Les événements indésirables mortels chez les patients traités par Giotrif et qui n’étaient pas imputables à une progression de l’affection se sont traduits par un syndrome de détresse respiratoire aigu dans 2 cas ainsi qu’une septicémie, une pneumonie, de la dyspnée et la mort dans 1 cas.
• -Dans l’essai pivot LUX-Lung 8 (1200.125), 392 patients ayant un carcinome épidermoïde du poumon ont été traités par Giotrif et 395 patients ont été traités par de l’erlotinib. L’incidence générale d’EIM a été de 93% chez les patients sous Giotrif contre 81% chez les patients sous erlotinib. L’incidence d’EIM sous forme de diarrhée a été plus élevée chez les patients traités par Giotrif que chez les patients sous erlotinib (75% contre 41%), en revanche l’incidence d’éruption cutanée/acné a été la même dans les deux groupes (70% contre 70%). Chez 27% des patients traités par Giotrif, la dose a été réduite. Une interruption du traitement pour cause d’EIM est intervenue chez 11% des patients sous Giotrif et chez 5% des patients sous erlotinib.
• -Dans cette étude, la sécurité d’une monothérapie par Giotrif chez des patients présentant un carcinome épidermoïde du poumon recevant une dose initiale de 40 mg a été évaluée. Les EIM les plus fréquents étaient associés au mécanisme d’action inhibiteur de l’EGFR de Giotrif et étaient conformes aux EIM des études LUX-Lung 3 et chez les patients présentant un adénocarcinome du poumon. La plupart des patients présentant des EIM (65%) ont subi des événements de grade 1 ou 2. L’EIM diarrhée de grade CTCAE 3/4 est survenu chez 9,9%/0,5% des patients. L’incidence d’éruptions cutanées dues aux médicaments de grade CTCAE 3 a été de 5,9%. 11% des patients ont interrompu le traitement pour cause d’EIM.
• -Des interruptions du traitement pour cause d’EIM diarrhée et éruption cutanée/acné sont intervenues, indépendamment du degré de sévérité, chez 3,8% resp. 2,0% des patients.
• +Les événements indésirables mortels chez les patients traités par Giotrif et qui n'étaient pas imputables à une progression de l'affection se sont traduits par un syndrome de détresse respiratoire aigu dans 2 cas ainsi qu'une septicémie, une pneumonie, de la dyspnée et la mort dans 1 cas.
• +Dans l'essai pivot LUX-Lung 8 (1200.125), 392 patients ayant un carcinome épidermoïde du poumon ont été traités par Giotrif et 395 patients ont été traités par de l'erlotinib. L'incidence générale d'EIM a été de 93% chez les patients sous Giotrif contre 81% chez les patients sous erlotinib. L'incidence d'EIM sous forme de diarrhée a été plus élevée chez les patients traités par Giotrif que chez les patients sous erlotinib (75% vs 41%), en revanche l'incidence d'éruption cutanée/acné a été la même dans les deux groupes (70% vs 70%). Chez 27% des patients traités par Giotrif, la dose a été réduite. Une interruption du traitement pour cause d'EIM est intervenue chez 11% des patients sous Giotrif et chez 5% des patients sous erlotinib.
• +Dans cette étude, l'innocuité d'une monothérapie par Giotrif chez des patients présentant un carcinome épidermoïde du poumon recevant une dose initiale de 40 mg a été évaluée. Les EIM les plus fréquents étaient associés au mécanisme d'action inhibiteur de l'EGFR de Giotrif et étaient conformes aux EIM des études LUX-Lung 3 et chez les patients présentant un adénocarcinome du poumon. La plupart des patients présentant des EIM (65%) ont subi des événements de grade 1 ou 2. L'EIM diarrhée de grade CTCAE 3 / 4 est survenu chez 9,9% / 0,5% des patients. L'incidence d'éruptions cutanées dues aux médicaments de grade CTCAE 3 a été de 5,9%. 11% des patients ont interrompu le traitement pour cause d'EIM.
• +Des interruptions du traitement pour cause d'EIM diarrhée et éruption cutanée/acné sont survenues, indépendamment du degré de sévérité, chez 3,8%, resp. 2,0% des patients.
• -La sécurité de Giotrif en monothérapie avec les doses initiales de 40 mg ou 50 mg une fois par jour a été évaluée dans le cadre d’analyses poolées de patients positifs ou «enrichis» pour les mutations de l’EGFR dans des études portant sur le CBNPC. L’adénocarcinome du poumon était, dans cette population de patients, le type de tumeur histologique prédominant.
• -En général, les types d’EIM correspondaient au mécanisme d’action de l’afatinib inhibant le EGFR.
• -Le profil des EIM résultant de l’analyse poolée de patients sous 40 mg ou 50 mg de Giotrif une fois par jour correspondait à celui de l’étude LUX-Lung 3.
• -Les EIM de degré 1 ou 2 CTCAE sont survenus chez 58,8% resp. 53,1% des patients sous Giotrif 40 mg resp. 50 mg. La plupart des EIM présentaient un degré 1 ou 2 CTCAE et étaient contrôlables comme décrit dans les rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions».
• -Les EIM de degré 3 ou 4 CTCAE sont survenus chez 38% resp. 41% des patients sous Giotrif 40 mg resp. 50 mg. Les EIM de degré 3 CTCAE étaient également contrôlables comme décrit dans les rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions», ce qui se reflétait dans le faible taux d’abandon du traitement à cause d’EIM aux deux doses (7% resp. 11,7%).
• -En ce qui concerne les effets indésirables de médicaments diarrhée et éruption cutanée/acné souvent observés chez les populations présentant un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) et une mutation de l’EGFR ou une survenue plus fréquente de mutations de l’EGFR qui ont reçu une monothérapie par Giotrif dans le cadre d’essais relatifs au CBNPC, une analyse en pool a été réalisée chez des patients qui n’avaient encore jamais été traités par un inhibiteur de tyrosine kinase de l’EGFR (TKI EGFR) précédemment et ont reçu une dose initiale de 40 mg/jour (N=497), ainsi qu’auprès de patients qui avaient été prétraités par TKI EGFR et ont reçu une dose initiale de 50 mg/jour (N=1638). Dans le groupe de traitement naïf de TKI EGFR, la fréquence de l’éruption cutanée/acné correspondait au grade 3 selon CTCAE et s’établissait à 14,3%, la fréquence de la diarrhée correspondait au grade 3 selon CTCAE et s’établissait à 9,9%, le taux d’interruptions du traitement pour cause d’éruption cutanée/acné (tous grades) était de 1,2% et le taux d’interruptions du traitement pour cause de diarrhée (tous grades) était de 0,6%. Dans le groupe prétraité par TKI EGFR, la fréquence de l’éruption cutanée/acné correspondait au grade 3 selon CTCAE et s’établissait à 11,8%, la fréquence de la diarrhée correspondait au grade 3 selon CTCAE et s’établissait à 17,6%, le taux d’interruptions du traitement pour cause d’éruption cutanée/acné (tous grades) était de 1,9% et le taux d’interruptions du traitement pour cause de diarrhée (tous grades) était de 4,5%.
• +L'innocuité de Giotrif en monothérapie avec les doses initiales de 40 mg ou 50 mg une fois par jour a été évaluée dans le cadre d'analyses poolées de patients positifs ou «enrichis» pour les mutations de l'EGFR dans des études portant sur le CBNPC. L'adénocarcinome du poumon était, dans cette population de patients, le type de tumeur histologique prédominant.
• +En général, les types d'EIM correspondaient au mécanisme d'action de l'afatinib inhibant l'EGFR.
• +Le profil des EIM résultant de l'analyse poolée de patients sous 40 mg ou 50 mg de Giotrif une fois par jour correspondait à celui de l'étude LUX-Lung 3.
• +Les EIM de degré 1 ou 2 CTCAE sont survenus chez 58,8%, resp. 53,1% des patients sous Giotrif 40 mg, resp. 50 mg. La plupart des EIM présentaient un degré 1 ou 2 CTCAE et étaient contrôlables comme décrit dans les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
• +Les EIM de degré 3 ou 4 CTCAE sont survenus chez 38%, resp. 41% des patients sous Giotrif 40 mg, resp. 50 mg. Les EIM de degré 3 CTCAE étaient également contrôlables comme décrit dans les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions», ce qui se reflétait dans le faible taux d'abandon du traitement à cause d'EIM aux deux doses (7%, resp. 11,7%).
• +En ce qui concerne les effets indésirables de médicaments diarrhée et éruption cutanée/acné souvent observés chez les populations présentant un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) et une mutation de l'EGFR ou une survenue plus fréquente de mutations de l'EGFR qui ont reçu une monothérapie par Giotrif dans le cadre d'essais relatifs au CBNPC, une analyse en pool a été réalisée chez des patients qui n'avaient encore jamais été traités par un inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR (ITK EGFR) précédemment et ont reçu une dose initiale de 40 mg/jour (N=497), ainsi qu'auprès de patients qui avaient été prétraités par un ITK EGFR et ont reçu une dose initiale de 50 mg/jour (N=1638). Dans le groupe de traitement naïf d'ITK EGFR, la fréquence de l'éruption cutanée/acné correspondait au grade 3 selon CTCAE et se situait à 14,3%, la fréquence de la diarrhée correspondait au grade 3 selon CTCAE et se situait à 9,9%, le taux d'interruptions du traitement pour cause d'éruption cutanée/acné (tous grades) était de 1,2% et le taux d'interruptions du traitement pour cause de diarrhée (tous grades) était de 0,6%. Dans le groupe prétraité par ITK EGFR, la fréquence de l'éruption cutanée/acné correspondait au grade 3 selon CTCAE et se situait à 11,8%, la fréquence de la diarrhée correspondait au grade 3 selon CTCAE et se situait à 17,6%, le taux d'interruptions du traitement pour cause d'éruption cutanée/acné (tous grades) était de 1,9% et le taux d'interruptions du traitement pour cause de diarrhée (tous grades) était de 4,5%.
• +«fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +
• -Très fréquent: Paronychie1 (34,8%; degré 3: 4,7%; degré 4: 0%).
• -Fréquent: Cystite.
• +Très fréquents: Paronychie1 (34,8%; degré 3: 4,7%; degré 4: 0%).
• +Fréquents: Cystite.
• -Très fréquent: Diminution de l'appétit (18,7%; degré 3: 2,5%; degré 4: 0%).
• -Fréquent: Déshydratation, hypokaliémie.
• +Très fréquents: Diminution de l'appétit (18,7%; degré 3: 2,5%; degré 4: 0%).
• +Fréquents: Déshydratation, hypokaliémie.
• -Fréquent: Dysgueusie.
• +Fréquents: Dysgueusie.
• -Fréquent: Conjonctivite, sécheresse oculaire.
• -Peu fréquent: Kératite.
• +Fréquents: Conjonctivite, sécheresse oculaire.
• +Occasionnels: Kératite.
• -Très fréquent: Epistaxis (11,9%; degré 3: 0,1%; degré 4: 0%).
• -Fréquent: Rhinorrhée.
• -Peu fréquent: Affection pulmonaire interstitielle.
• +Très fréquents: Épistaxis (11,9%; degré 3: 0,1%; degré 4: 0%).
• +Fréquents: Rhinorrhée.
• +Occasionnels: Affection pulmonaire interstitielle.
• -Très fréquent: Diarrhée (85,9%; degré 3: 15,8%; degré 4: 0,1%), stomatite2 (51,1%; degré 3: 5,0%; degré 4: 0%), nausées (25,3%), vomissements (22,7%).
• -Fréquent: Chéilite, dyspepsie.
• -Occasionnel: Pancréatite, perforations gastro-intestinales.
• +Très fréquents: Diarrhée (85,9%; degré 3: 15,8%; degré 4: 0,1%), stomatite2 (51,1%; degré 3: 5,0%; degré 4: 0%), nausées (25,3%), vomissements (22,7%).
• +Fréquents: Chéilite, dyspepsie.
• +Occasionnels: Pancréatite, perforations gastro-intestinales.
• -Fréquent: Augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase.
• +Fréquents: Augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase.
• -Très fréquent: Eruption cutanée3 (66,8%; degré 3: 11,2%; degré 4: 0,1%), Dermatite acnéiforme4 (14,1%; degré 3: 1,5%; degré 4: 0%), Prurit5 (14,8%; degré 3: 0,5%; degré 4: 0%), Peau sèche6 (14,8%; degré 3: 0,1%; degré 4: 0%).
• -Fréquent: Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, trouble unguéal.
• -Rare: Syndrome de Stevens-Johnson*, nécrolyse épidermique toxique*.
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquent: Spasmes musculaires.
• +Très fréquents: Éruption cutanée3 (66,8%; degré 3: 11,2%; degré 4: 0,1%).
• +Dermatite acnéiforme4 (14,1%; degré 3: 1,5%; degré 4: 0%).
• +Prurit5 (14,8%; degré 3: 0,5%; degré 4: 0%).
• +Peau sèche6 (14,8%; degré 3: 0,1%; degré 4: 0%).
• +Fréquents: Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, trouble unguéal.
• +Rares Syndrome de Stevens-Johnson*, nécrolyse épidermique toxique.*
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: Spasmes musculaires.
• -Fréquent: Trouble de la fonction rénale/insuffisance rénale.
• +Fréquents: Trouble de la fonction rénale/défaillance rénale.
• -Fréquent: Pyrexie.
• +Fréquents: Pyrexie.
• -Fréquent: Perte de poids.
• -1 Comprend paronychie, infection de l'ongle, infection du lit unguéal
• -2 Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, érosion de la muqueuse, ulcération de la muqueuse
• -3 Comprend un groupe de termes préférentiels liés aux éruptions cutanées
• -4 Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme
• -5 Comprend prurit, prurit généralisé
• -6 Comprend sécheresse cutanée, gerçure cutanée
• -* dérivé de l'expérience après mise sur le marché
• +Fréquents: Perte de poids.
• +1 Comprend paronychie, infection de l'ongle, infection du lit unguéal.
• +2 Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, érosion de la muqueuse, ulcération de la muqueuse.
• +3 Comprend un groupe de termes préférentiels liés aux éruptions cutanées.
• +4 Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme.
• +5 Comprend prurit, prurit généralisé.
• +6 Comprend sécheresse cutanée, gerçure cutanée.
• +* Dérivé de l'expérience après mise sur le marché.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Symptômes
• -La dose de Giotrif la plus élevée étudiée chez un nombre limité de patients dans les essais cliniques de phase I était de 160 mg une fois par jour pendant 3 jours et de 100 mg une fois par jour pendant 2 semaines. Les effets indésirables observés à ces doses étaient essentiellement dermatologiques (éruption cutanée/acné) et gastro-intestinaux (diarrhée en particulier). Un surdosage chez 2 adolescents en bonne santé ayant pris chacun 360 mg de Giotrif (dans le cadre de l'ingestion d'un cocktail de plusieurs médicaments) a été associé à des effets indésirables tels que nausées, vomissements, asthénie, vertiges, céphalées, douleurs abdominales et augmentation de l'amylase (<1,5 fois la LSN). Les deux adolescents se sont rétablis de ces événements indésirables.
• +Signes et symptômes
• +La dose de Giotrif la plus élevée étudiée chez un nombre limité de patients dans les essais cliniques de phase I était de 160 mg une fois par jour pendant 3 jours et de 100 mg une fois par jour pendant 2 semaines. Les effets indésirables observés à ces doses étaient essentiellement dermatologiques (éruption cutanée/acné) et gastro-intestinaux (diarrhée en particulier). Un surdosage chez 2 adolescents en bonne santé ayant pris chacun 360 mg de Giotrif (dans le cadre de l'ingestion d'un cocktail de plusieurs médicaments) a été associé à des effets indésirables tels que nausées, vomissements, asthénie, vertiges, céphalées, douleurs abdominales et augmentation de l'amylase (< 1,5 fois la LSN). Les deux adolescents se sont rétablis de ces événements indésirables.
• -Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec Giotrif. En cas de suspicion de surdosage, Giotrif doit être arrêté et un traitement supportif doit être instauré.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec Giotrif. En cas de suspicion de surdosage, Giotrif doit être arrêté et un traitement de soutien doit être instauré.
• -Code ATC: L01XE13
• +Code ATC
• +L01XE13
• -Effets pharmacodynamiques
• +Pharmacodynamique
• -L'acquisition d'une mutation secondaire T790M est un mécanisme important de résistance acquise à l'afatinib et le dosage génique de l'allèle portant la T790M est corrélé au degré de résistance in vitro. La mutation T790M est retrouvée dans environ 50% des tumeurs de patients au cours de la progression de la maladie sous afatinib, pour laquelle les ITK-EGFR ciblant la T790M peuvent être envisagés comme une option de traitement ultérieure.
• +L'acquisition d'une mutation secondaire T790M est un mécanisme important de résistance acquise à l'afatinib et le dosage génique de l'allèle portant la T790M est corrélé au degré de résistance in vitro. La mutation T790M est retrouvée dans environ 50% des tumeurs de patients au cours de la progression de la maladie sous afatinib, pour laquelle les ITK EGFR ciblant la T790M peuvent être envisagés comme une option de traitement ultérieure.
• -Suite à l'administration unique et répétée de doses de 50 mg par jour, Giotrif n'a pas induit de prolongement significatif de l'intervalle QTcF chez les patients présentant des tumeurs solides récidivantes ou réfractaires. Aucun résultat cardiaque cliniquement pertinent n'a été relevé sur le plan de la sécurité, ce qui indique que Giotrif ne possède pas d'effet pertinent sur l'intervalle QTcF.
• +Suite à l'administration unique et répétée de doses de 50 mg par jour, Giotrif n'a pas induit de prolongement significatif de l'intervalle QTcF chez les patients présentant des tumeurs solides récidivantes ou réfractaires. Aucun résultat cardiaque cliniquement pertinent n'a été relevé sur le plan de l'innocuité, ce qui indique que Giotrif ne possède pas d'effet pertinent sur l'intervalle QTcF.
• -En première ligne, l'efficacité et la sécurité de Giotrif chez des patients atteints d'un CBNPC (adénocarcinome du poumon) localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV) avec mutation de l'EGFR ont été évaluées dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, randomisée en ouvert (LUX-Lung 3; 1200.32). La participation de Caucasiens, d'Asiatiques et d'autres ethnicités était de 26,4%, 72,2% et 1,4%. Les patients qui n'ont pas subi de thérapie systémique préalable en raison de leur tumeur localement avancée ou métastatique, ont été testés sur 29 mutations différentes de l'EGFR par une méthode basée sur la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) (TheraScreen®: Kit de Mutation EGFR29, Qiagen Manchester Ltd). Les patients (N=345) ont été randomisés (selon un ratio 2 : 1) pour recevoir un traitement oral par Giotrif 40 mg une fois par jour (N=230) ou cisplatine/pémétrexed (N=115) jusqu'à 6 cycles au maximum. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de mutation EGFR (L858R; Del 19; autres) et des rases (asiatique; non asiatique). Une augmentation de la dose de Giotrif à 50 mg était autorisée au bout du premier cycle (21 jours de traitement) pour autant qu'aucun événement indésirable ou uniquement des événements indésirables limités dus au médicament ne soient survenus (c.-à-d. pas de diarrhée, pas d'éruption cutanée, pas de stomatite et/ou pas d'autres événements indésirables dus au médicament de degré >1 CTCAE), qu'une utilisation de Giotrif selon les prescriptions ait lieu et qu'une réduction de la dose n'ait pas eu lieu préalablement.
• -Sur le plan du critère principal de jugement, la survie sans progression (Progression Free Survival: PFS; évaluation indépendante, 221 événements), une amélioration statistiquement significative de la PFS médiane chez les patients sous Giotrif a été observée par rapport aux patients sous chimiothérapie (11,1 vs. 6,9 mois). Lors de la comparaison du sous-groupe préspécifié avec des mutations EGFR (L858R ou Del 19) fréquentes, la différence PFS était encore plus marquée (13,6 vs. 6,9 mois). Le pourcentage de patients en vie au bout de 12 mois et exempts de progression (taux de PFS) était de 46,5% chez les patients sous Giotrif et de 22% chez les patients sous chimiothérapie dans la population globale de l'étude et de 51,1% vs. 21,4% dans le sous-groupe de patients présentant des mutations fréquentes.
• -L'analyse de la PFS par les médecins investigateurs a entraîné des résultats semblables (PFS médiane 11,1 vs. 6,7 mois, HR=0,49, p<0,0001), comme l'évaluation indépendante. L'effet sur la PFS dans tous les sous-groupes importants, dont sexe, âge, race, statut Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et type de mutation (L858R, Del 19) était comparable tant dans l'évaluation réalisée par les médecins investigateurs que dans l'évaluation indépendante. Sur base de l'évaluation effectuée par les médecins investigateurs, le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) chez les patients sous Giotrif était par comparaison aux patients sous chimiothérapie de 69,1% vs. 44,3% et le taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate, DCR) de 90,0% vs. 82,6%. Dans le sous-groupe prédéfini de mutations fréquentes (Del 19, L858R) pour Giotrif (N=203) et chimiothérapie (N=104), la médiane s’élevait à (Overall Survival, OS) 31,6 mois versus 28,2 mois (HR=0,78, IC 95% (0,58; 1,06), p=0,1090). Dans les sous-groupes de mutations prédéfinis, l’OS médiane avec GIOTRIF en première ligne contre la chimiothérapie était de 33,3 mois contre 21,1 mois (HR=0,54; (IC 95% 0,36-0,79), p=0,0015) chez les patients avec Del19 (n=169) et 27,6 mois contre 40,3 mois (HR=1,30, (IC 95%: 0,80-2,11), p=0,2919 chez les patients avec L858R (n=138).
• -Le bénéfice de la PFS s'est accompagné d'une amélioration des symptômes liés à la maladie évalués au moyen des questionnaires sur la qualité de vie (QLQ-C30 et QLQ-LC13) de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Giotrif a prolongé significativement la durée jusqu'à l'aggravation des symptômes préspécifiques toux (HR 0,6; p=0,0072) et dyspnée (HR 0,68; p=0,0145) de plus de 7 mois par rapport à la chimiothérapie. La durée jusqu'à l'aggravation des douleurs était également plus longue sous Giotrif, même si une signification statistique n'a pas été atteinte (HR 0,83; p=0,1913). Significativement plus de patients sous Giotrif que de patients sous chimiothérapie ont observé une amélioration de la dyspnée (64% vs. 50%; p=0,0103). Une tendance en faveur de Giotrif a été observée en ce qui concerne les douleurs (59% vs. 48%; p=0,0513) bien que quelques items de la douleur ont atteint une signification («J'ai des douleurs»: 56,0% vs. 40,0%; p=0,0095; «Douleurs dans la cage thoracique»: 51,0% vs. 37,0%; p=0,0184; «Douleurs aux bras ou aux épaules»: 41,0% vs. 26,0%; p=0,0103). Chez un nombre plus important de patients sous Giotrif, on a observé une amélioration de la toux (67% vs. 60%; p=0,2444). Au moyen du questionnaire EORTC QLQ-C30, les scores moyens de la qualité de vie sur le plan de la santé (HRQoL) ont été mesurés dans le temps. Les scores moyens de la qualité de vie générale dans le temps ainsi que le statut sanitaire global étaient significativement meilleurs sous Giotrif que sous chimiothérapie. Les scores moyens étaient significativement meilleurs dans 3 de 5 domaines fonctionnels (physique, fonction de rôle, cognitif). Aucune différence n'a été enregistrée dans les domaines de la fonction émotionnelle et sociale.
• +En première ligne, l'efficacité et l'innocuité de Giotrif chez des patients atteints d'un CBNPC (adénocarcinome du poumon) localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV) avec mutation de l'EGFR ont été évaluées dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, randomisée en ouvert (LUX-Lung 3; 1200.32). La participation de Caucasiens, d'Asiatiques et d'autres ethnicités était de 26,4%, 72,2% et 1,4%. Les patients qui n'ont pas subi de thérapie systémique préalable en raison de leur tumeur localement avancée ou métastatique, ont été testés afin d'y déterminer la présence de 29 mutations différentes de l'EGFR par une méthode basée sur la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) (TheraScreen®: Kit de Mutation EGFR29, Qiagen Manchester Ltd). Les patients (N=345) ont reçu par randomisation (selon un ratio 2:1) un traitement oral par Giotrif 40 mg une fois par jour (N=230) ou cisplatine/pémétrexed (N=115) jusqu'à 6 cycles au maximum. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de mutation EGFR (L858R; Del 19; autres) et des origines ethniques (asiatique; non asiatique). Une augmentation de la dose de Giotrif à 50 mg était autorisée au bout du premier cycle (21 jours de traitement) pour autant qu'aucun événement indésirable ou uniquement des événements indésirables limités dus au médicament ne soient survenus (c.-à-d. pas de diarrhée, pas d'éruption cutanée, pas de stomatite et/ou pas d'autres événements indésirables dus au médicament de degré >1 CTCAE), qu'une utilisation de Giotrif selon les prescriptions ait lieu et qu'une réduction de la dose n'ait pas eu lieu préalablement.
• +Sur le plan du critère principal d'évaluation, la survie sans progression (Progression Free Survival: PFS; évaluation indépendante, 221 événements), une amélioration statistiquement significative de la PFS médiane chez les patients sous Giotrif a été observée par rapport aux patients sous chimiothérapie (11,1 vs 6,9 mois). Lors de la comparaison du sous-groupe préspécifié avec des mutations de l'EGFR (L858R ou Del 19) fréquentes, la différence en termes de PFS était encore plus marquée (13,6 vs 6,9 mois). Le pourcentage de patients en vie au bout de 12 mois et exempts de progression (taux de PFS) était de 46,5% chez les patients sous Giotrif et de 22% chez les patients sous chimiothérapie dans la population globale de l'étude et de 51,1% vs 21,4% dans le sous-groupe de patients présentant des mutations fréquentes.
• +L'analyse de la PFS par les médecins investigateurs a entraîné des résultats semblables (PFS médiane 11,1 vs 6,7 mois, HR=0,49, p<0,0001), comme l'évaluation indépendante. L'effet sur la PFS dans tous les sous-groupes importants, dont sexe, âge, origine ethnique, statut Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et type de mutation (L858R, Del 19) était comparable tant dans l'évaluation réalisée par les médecins investigateurs que dans l'évaluation indépendante. Sur la base de l'évaluation effectuée par les médecins investigateurs, le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) chez les patients sous Giotrif était par comparaison avec les patients sous chimiothérapie de 69,1% vs 44,3% et le taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate, DCR) de 90,0% vs 82,6%. Dans le sous-groupe prédéfini de mutations fréquentes (Del 19, L858R) pour GIOTRIF (N=203) et chimiothérapie (N=104), la survie globale médiane (Overall Survival, OS) s'élevait à 31,6 mois versus 28,2 mois (HR=0,78, IC 95%: 0,58; 1,06, p=0,1090). Dans les sous-groupes de mutations prédéfinis, l'OS médiane avec GIOTRIF en première ligne contre la chimiothérapie était de 33,3 mois vs 21,1 mois (HR=0,54 (IC 95%: 0,36-0,79), p=0,0015) chez les patients avec Del19 (n=169) et 27,6 mois contre 40,3 mois (HR=1,30 (IC 95%: 0,80-2,11), p=0,2919 chez les patients avec L858R (n=138).
• +Le bénéfice de la PFS s'est accompagné d'une amélioration des symptômes liés à la maladie évalués au moyen des questionnaires sur la qualité de vie (QLQ-C30 et QLQ-LC13) de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Giotrif a prolongé significativement la durée jusqu'à l'aggravation des symptômes préspécifiés que sont la toux (HR 0,6; p=0,0072) et la dyspnée (HR 0,68; p=0,0145) de plus de 7 mois par rapport à la chimiothérapie. La durée jusqu'à l'aggravation des douleurs était également plus longue sous Giotrif, même si une signification statistique n'a pas été atteinte (HR 0,83; p=0,1913). Significativement plus de patients sous Giotrif que de patients sous chimiothérapie ont observé une amélioration de la dyspnée (64% vs 50%; p=0,0103). Une tendance en faveur de Giotrif a été observée en ce qui concerne les douleurs (59% vs 48%; p=0,0513) bien que quelques items de la douleur ont atteint une signification («J'ai des douleurs»: 56,0% vs 40,0%; p=0,0095; «Douleurs dans la cage thoracique»: 51,0% vs 37,0%; p=0,0184; «Douleurs aux bras ou aux épaules»: 41,0% vs 26,0%; p=0,0103). Chez un nombre plus important de patients sous Giotrif, on a observé une amélioration de la toux (67% vs 60%; p=0,2444).
• +Au moyen du questionnaire EORTC QLQ-C30, les scores moyens de la qualité de vie sur le plan de la santé (HRQoL) ont été mesurés dans le temps. Les scores moyens de la qualité de vie générale dans le temps ainsi que le statut sanitaire global étaient significativement meilleurs sous Giotrif que sous chimiothérapie. Les scores moyens étaient significativement meilleurs dans 3 de 5 domaines fonctionnels (physique, fonction de rôle, cognitif). Aucune différence n'a été enregistrée dans les domaines de la fonction émotionnelle et sociale.
• -LUX-Lung 7 est une étude globale de Phase IIb randomisée, en ouvert, portant sur l’efficacité et la sécurité d’emploi de Giotrif chez des patients ayant un adénocarcinome du poumon localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV), porteurs de mutations de l’EGFR, en traitement de première ligne. La présence de mutations activatrices de l’EGFR (Del 19 et/ou L858R) a été recherchée chez les patients avec le kit PCR TheraScreen® EGFR RGQ (Qiagen Manchester Ltd). Les patients (N = 319) ont été randomisés (1:1) pour recevoir Giotrif 40 mg par voie orale, une fois par jour (N = 160) ou géfitinib 250 mg par voie orale, une fois par jour (N = 159). La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de la mutation de l’EGFR (Del 19; L858R) et de la présence de métastases cérébrales (oui ou non).
• -Parmi les patients randomisés, 62% étaient des femmes; l’âge médian était 63 ans; 16% des patients avaient des métastases cérébrales; l’indice de performance ECOG à l’inclusion était 0 (31%) ou 1 (69%); 57% des patients étaient asiatiques et 43% n’étaient pas asiatiques. L’analyse des prélèvements tumoraux, a mis en évidence que 58% des patients présentaient une mutation de l’EGFR de type délétion sur l’exon 19 et 42% présentaient une substitution dans l’exon 21 L858R.
• -Les co-critères principaux d’évaluation incluent la PFS revue par un comité indépendant et l’OS. Les critères d’évaluation secondaires incluent entre autre l’ORR et le DCR.
• -Par comparaison avec le géfitinib, le risque de progression était réduit sous afatinib (Giotrif) (HR=0,73, IC 95% [0,57, 0,95]); la survie médiane sans progression (PFS) était de 11,0 mois sous Giotrif et de 10,9 mois sous géfitinib. Le taux de PFS à 18 mois pour l‘afatinib était de 27% et de 15% pour le géfitinib; le taux de PFA à 24 mois était de 18% pour l’afatinib et de 8% pour le géfitinib.
• -Le hazard ratio pour la PFS chez les patients porteurs de la mutation DEL 19 ou L858R était de 0,76 (IC 95% [0,55; 1,06]; p=0,1071) ou de 0,71 (IC 95% [0,47; 1,06]; p=0,0856) pour l’afatinib versus le géfitinib. Le temps écoulé jusqu’à l’échec de la thérapie (TTF) était de 13,7 mois pour l’afatinib (Giotrif) et de 11,5 mois pour le géfitinib (HR=0,73, IC 95% [0,58, 0,92]; p=0,0073). Le taux de TTF à 24 mois était de 25% pour l’afatinib et de 13% pour le géfitinib. La survie globale médiane (OS) dans la population de l‘étude globale était de 27,9 mois sous afatinib et de 25,0 mois sous géfitinib (HR=0,87, IC 95% [0,65, 1,15]). L’analyse primaire de la survie globale sera réalisée après la survenue du nombre d’événements nécessaires défini dans le protocole de l’étude.
• -Analyse de l'efficacité de Giotrif chez des patients naïfs de TKI anti-EGFR présentant des tumeurs avec mutations rares de l'EGFR (LUX-Lung 2, -3 et -6)
• -A partir de trois études cliniques portant sur Giotrif, et pour lesquelles un génotypage tumoral prospectif était effectué (études de Phase 3 LUX-Lung 3 et -6, et étude de Phase 2 simple bras LUX-Lung 2), une analyse a été conduite sur les données de 75 patients naïfs de TKI présentant des adénocarcinomes bronchiques avancés (Stade IIIb-IV) avec des mutations rares de l'EGFR. Les patients ont été traités par Giotrif 40 mg (dans les trois études) ou 50 mg (LUX-Lung 2) par voie orale une fois par jour.
• -Chez les patients présentant des tumeurs avec des mutations de type substitution G719X (N=18), L861Q (N=16) ou S7681 (N=8), l'ORR confirmé était respectivement de 72,2%, 56,3%, 75,0%, et la durée médiane sans progression était respectivement de 13,8 mois, 8,2 mois et 15,7 mois.
• -Chez les patients présentant des tumeurs avec des insertions dans l'exon 20 (N=23), l'ORR confirmé était de 8,7% et la durée sans progression médiane était de 2,73 mois. Chez les patients présentant des tumeurs avec des mutations T790M de novo (N=14), l'ORR confirmé était de 14,3% et la durée sans progression médiane était de 2,87 mois. La durée sans progression médiane des 25 patients présentant des mutations de l'EGFR rares et qui ont été traités par chimiothérapie dans le cadre des études randomisées était de 8,25 mois. Ainsi, la sécurité et l'efficacité de Giotrif par rapport à la chimiothérapie chez les patients présentant des insertions dans l'exon 20 ou une mutation de T790M ou des mutations complexes avec implication de la mutation de T790M du récepteur de l'EGFR ne sont pas attestées.
• +LUX-Lung 7 est une étude globale de phase IIb randomisée, en ouvert, portant sur l'efficacité et l'innocuité de Giotrif chez des patients ayant un adénocarcinome du poumon localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV), porteurs de mutations de l'EGFR, en traitement de première ligne. La présence de mutations activatrices de l'EGFR (Del 19 et/ou L858R) a été recherchée chez les patients avec le kit PCR TheraScreen® EGFR RGQ (Qiagen Manchester Ltd). Les patients (N = 319) ont reçus par randomisation (1:1) Giotrif 40 mg par voie orale une fois par jour (N = 160) ou du géfitinib 250 mg par voie orale une fois par jour (N = 159). La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de la mutation de l'EGFR (Del 19; L858R) et de la présence de métastases cérébrales (oui ou non).
• +Parmi les patients randomisés, 62% étaient des femmes; l'âge médian était de 63 ans; 16% des patients avaient des métastases cérébrales; l'indice de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (31%) ou 1 (69%); 57% des patients étaient asiatiques et 43% n'étaient pas asiatiques. L'analyse des prélèvements tumoraux a mis en évidence que 58% des patients présentaient une mutation de l'EGFR de type délétion sur l'exon 19 et 42% présentaient une substitution dans l'exon 21 L858R.
• +Les co-critères principaux d'évaluation incluent la PFS revue par un comité indépendant, le temps écoulé jusqu'à l'échec de la thérapie (TTF) et l'OS. Les critères d'évaluation secondaires incluent entre autre l'ORR et le DCR. Par comparaison avec le géfitinib, le risque de progression était réduit sous afatinib (Giotrif) (HR=0,73, IC 95%: 0,57, 0,95); la survie médiane sans progression (PFS) était de 11,0 mois sous Giotrif et de 10,9 mois sous géfitinib. Le taux de PFS à 18 mois pour l'afatinib était de 27% et de 15% pour le géfitinib; le taux de PFS à 24 mois était de 18% pour l'afatinib et de 8% pour le géfitinib.
• +Le hazard ratio pour la PFS chez les patients porteurs de la mutation DEL 19 ou L858R était de 0,76 (IC 95%: 0,55; 1,06; p=0,1071) ou de 0,71 (IC 95%: 0,47; 1,06; p=0,0856) pour l'afatinib versus le géfitinib. Le temps écoulé jusqu'à l'échec de la thérapie (TTF) était de 13,7 mois pour l'afatinib (Giotrif) et de 11,5 mois pour le géfitinib (HR=0,73, IC 95%: 0,58, 0,92; p=0,0073). Le taux de TTF à 24 mois était de 25% pour l'afatinib et de 13% pour le géfitinib. La survie globale médiane (OS) dans la population de l'étude globale était de 27,9 mois sous afatinib et de 25,0 mois sous géfitinib (HR=0,87, IC 95%: 0,65, 1,15). L'analyse primaire de la survie globale sera réalisée après la survenue du nombre d'événements nécessaires défini dans le protocole de l'étude.
• +Analyse de l'efficacité de Giotrif chez des patients naïfs d'ITK de l'EGFR présentant des tumeurs avec mutations rares de l'EGFR (LUX-Lung 2, 3 et 6)
• +Dans les trois études cliniques portant sur Giotrif pour lesquelles un génotypage tumoral prospectif était effectué (études de phase III LUX-Lung 3 et 6 et étude de phase II à bras simple LUX-Lung 2), une analyse a été conduite sur les données de 75 patients naïfs d'ITK présentant des adénocarcinomes bronchiques avancés (stade IIIb-IV) avec des mutations rares de l'EGFR. Les patients ont été traités par Giotrif 40 mg (dans les trois études) ou 50 mg (LUX-Lung 2) par voie orale une fois par jour.
• +Chez les patients présentant des tumeurs avec des mutations de type substitution G719X (N=18), L861Q (N=16) ou S768I (N=8), l'ORR confirmé était respectivement de 72,2%, 56,3%, 75,0%, et la durée médiane sans progression était respectivement de 13,8 mois, 8,2 mois et 15,7 mois.
• +Chez les patients présentant des tumeurs avec des insertions dans l'exon 20 (N=23), l'ORR confirmé était de 8,7% et la durée sans progression médiane était de 2,73 mois. Chez les patients présentant des tumeurs avec des mutations T790M de novo (N=14), l'ORR confirmé était de 14,3% et la durée sans progression médiane était de 2,87 mois. La durée sans progression médiane des 25 patients présentant des mutations de l'EGFR rares et qui ont été traités par chimiothérapie dans le cadre des études randomisées était de 8,25 mois. Ainsi, l'innocuité et l'efficacité de Giotrif par rapport à la chimiothérapie chez les patients présentant des insertions dans l'exon 20 ou une mutation de T790M ou des mutations complexes avec implication de la mutation de T790M du récepteur de l'EGFR ne sont pas attestées.
• -L’efficacité et la sécurité de Giotrif en traitement de deuxième ligne chez des patients présentant un carcinome épidermoïde avancé du poumon ont été évaluées dans le cadre de l’essai global de phase III randomisé ouvert LUX-Lung 8. Les patients ayant reçu, en première ligne, au moins 4 cycles d’un traitement à base de platine, ont été ensuite affectés, par randomisation selon un rapport de 1:1, à un traitement journalier par Giotrif 40 mg ou erlotinib 150 mg jusqu’à la progression. Une augmentation de la dose de Giotrif à 50 mg était autorisée après le premier cycle de traitement (28 jours) pour autant qu’il n’y ait pas ou peu eu d’effets indésirables dus au médicament (c’est-à-dire pas de survenance de diarrhée, d’éruptions cutanées, de stomatite et/ou d’autres effets dus au médicament à partir d’un grade CTCAE 1), que le schéma d’application ait été respecté et qu’aucune réduction de dose n’ait été pratiquée antérieurement. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’origine ethnique (Asiatiques de l’Est vs non-Asiatiques de l’Est). Le critère d’évaluation primaire était la survie sans progression (PFS) (analysée après qu’au moins 372 événements avaient été signalés par évaluation indépendante); la survie globale (OS) était le principal critère d’évaluation secondaire (analysée après les 632 premiers décès).
• +L'efficacité et l'innocuité de Giotrif en traitement de deuxième ligne chez des patients présentant un carcinome épidermoïde avancé du poumon ont été évaluées dans le cadre de l'essai global de phase III randomisé ouvert LUX-Lung 8. Les patients ayant reçu, en première ligne, au moins 4 cycles d'un traitement à base de platine, ont été ensuite affectés, par randomisation selon un rapport de 1:1, à un traitement journalier par Giotrif 40 mg ou erlotinib 150 mg jusqu'à la progression. Une augmentation de la dose de Giotrif à 50 mg était autorisée après le premier cycle de traitement (28 jours) pour autant qu'il n'y ait pas ou peu eu d'effets indésirables dus au médicament (c.-à-d. pas de survenue de diarrhée, d'éruptions cutanées, de stomatite et/ou d'autres effets dus au médicament à partir d'un grade CTCAE 1), que le schéma d'application ait été respecté et qu'aucune réduction de dose n'ait été pratiquée antérieurement. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'origine ethnique (Asiatiques de l'Est vs non-Asiatiques de l'Est). Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (PFS) (analysée après qu'au moins 372 événements avaient été signalés par une évaluation indépendante); la survie globale (OS) était le principal critère d'évaluation secondaire (analysée après les 632 premiers décès).
• -Giotrif administré en traitement de deuxième ligne a significativement amélioré la PFS et l’OS des patients atteints de carcinome épidermoïde par rapport à l’erlotinib. Dans l’analyse primaire de la PFS, la PFS médiane s’établissait à 2,43 mois dans le groupe Giotrif resp. à 1,94 mois dans le groupe erlotinib (HR=0,82, IC à 95% (0,676, 0,998). Dans l’analyse finale de la PFS, qui a inclus l’ensemble des patients randomisés, ces résultats précoces ont été confirmés. L’analyse primaire de l’OS a fait ressortir, pour les patients sous Giotrif, une réduction statistiquement significative du risque de décès par rapport aux patients sous erlotinib (HR=0,81 IC à 95% (0,69, 0,95); aux dates clés de l’ensemble de la période d’observation de l’étude, à 12 et 18 mois après la randomisation, une part significativement plus élevée des patients traités par Giotrif était en vie.
• +Giotrif administré en traitement de deuxième ligne a amélioré la PFS et l'OS des patients atteints de carcinome épidermoïde par rapport à l'erlotinib de manière statistiquement significative. Dans l'analyse primaire de la PFS, la PFS médiane se situait à 2,43 mois dans le groupe GIOTRIF®, resp. à 1,94 mois dans le groupe erlotinib (HR=0,82, IC à 95%: 0,676, 0,998). Dans l'analyse finale de la PFS, qui a inclus l'ensemble des patients randomisés, ces résultats précoces ont été confirmés. L'analyse primaire de l'OS a fait ressortir, pour les patients sous Giotrif, une réduction statistiquement significative du risque de décès par rapport aux patients sous erlotinib (HR=0,81 IC à 95%: 0,69, 0,95); aux dates clés de l'ensemble de la période d'observation de l'étude, à 12 et 18 mois après la randomisation, une part significativement plus élevée des patients traités par Giotrif était en vie.
• +Enfants et adolescents
• +Dans le cadre d'une étude d'escalade de dose de phase I/II multicentrique menée sans insu, l'innocuité et l'efficacité de Giotrif ont été évaluées chez des enfants et des adolescents âgés de 2 à moins de 18 ans atteints de tumeurs neuro-ectodermiques récidivantes/réfractaires, de rhabdomyosarcomes et/ou d'autres tumeurs solides avec dysrégulation connue de la voie de signalisation ErbB, indépendamment de l'histologie de la tumeur (étude 1200.120). Dans la phase d'extension de l'étude avec la dose maximale (DMT), 39 patients ayant été sélectionnés au moyen de biomarqueurs pour la dysrégulation de la voie de signalisation ErbB ont reçu Giotrif à une dose de 18 mg/m2/jour. Cette dose correspond à 80% de la DMT, normalisée par la surface corporelle, et a atteint des expositions comparables aux expositions thérapeutiques chez l'adulte (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Aucune réponse objective n'a été constatée chez 38 patients sur 39; parmi ceux-ci, il y avait également 6 patients présentant un gliome de haut grade réfractaire (HGG), 4 patients présentant un gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG) et 8 patients présentant un épendymome. Un patient atteint de tumeur cérébrale glioneuronale avec fusion du gène CLIP2-EGFR a montré une réponse partielle avérée.
• +
• -Après administration orale de Giotrif, la concentration maximale (Cmax) d'afatinib est observée après environ 2 à 5 heures. Les valeurs de la Cmax et de l'ASC0-∞ ont augmenté légèrement plus que la proportionnelle dans l'intervalle de doses allant de 20 mg à 50 mg de Giotrif.
• -L'exposition systémique à l'afatinib a diminué de 50% (Cmax) et 39% (ASC0-∞) en cas d'administration avec un repas riche en graisse par rapport à l'administration à jeun. Sur la base des données de pharmacocinétique de population dérivées des études cliniques conduites pour divers types tumoraux, une diminution moyenne de 26% de l'ASCτ,ss a été observée lorsque des aliments ont été consommés au cours des 3 heures précédant la prise de Giotrif ou 1 heure après la prise. Les aliments ne doivent par conséquent pas être consommés au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise de Giotrif (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• -Après l'utilisation de comprimés pelliculés de Giotrif, la biodisponibilité moyenne relative était de 92% (rapport ajusté des moyennes géométriques de l'ASC0-∞) par rapport à la solution buvable.
• +Après administration orale de Giotrif, la concentration maximale (Cmax) d'afatinib est observée après environ 2 à 5 heures. Les valeurs de la Cmax et de l'ASC0-∞ moyennes ont augmenté légèrement plus que la proportionnelle dans l'intervalle de doses allant de 20 mg à 50 mg de Giotrif.
• +L'exposition systémique à l'afatinib a diminué de 50% (Cmax) et 39% (ASC0-∞) en cas d'administration avec un repas riche en graisse par rapport à l'administration à jeun. Sur la base des données de pharmacocinétique de population dérivées des études cliniques conduites pour divers types tumoraux, une diminution moyenne de 26% de l'ASCτ,ss a été observée lorsque des aliments ont été consommés au cours des 3 heures précédant la prise de Giotrif ou 1 heure après la prise. Des aliments ne doivent par conséquent pas être consommés au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise de Giotrif (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +Après la prise de comprimés pelliculés de Giotrif, la biodisponibilité moyenne relative était de 92% (rapport ajusté des moyennes géométriques de l'ASC0-∞) par rapport à la solution buvable.
• -In vitro, la fixation de l'afatinib aux protéines plasmatiques humaines est de l'ordre de 95%. La pertinence clinique du rapport sang/plasma élevé observé in vitro, y compris la liaison covalente de l'afatinib à l'hémoglobine et éventuellement à la myoglobine n'est pas connue.
• +In vitro, la fixation de l'afatinib aux protéines plasmatiques humaines est de l'ordre de 95%. La pertinence clinique du rapport sang/plasma élevé observé in vitro, y compris la liaison covalente de l'afatinib à l'hémoglobine et éventuellement à la myoglobine, n'est pas connue.
• -Elimination
• +Élimination
• -Cinétique de populations particulières
• -Insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'afatinib est essentiellement éliminé par excrétion biliaire/fécale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B), l'exposition a été similaire à celle observée chez les volontaires sains après l'administration d'une dose unique de 50 mg de Giotrif. Cela est cohérent avec les données de pharmacocinétique de population émanant des études cliniques menées pour divers types tumoraux (voir «Cinétique pour certains groupes de patients» ci-dessous). Aucune adaptation de la posologie initiale n'apparaît nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La pharmacocinétique de l'afatinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• -L’exposition à l’afatinib chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale a été comparée après une dose unique de 40 mg de Giotrif à celle de volontaires sains. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] 30-59 ml/min selon la formule MDRD [DFGe[ml/min/1.73 m²]= 175 × créatinine sérique-1.154× âge-0.203 (si de sexe masculin) DFGe[ml/min/1.73 m²]= 175 × créatinine sérique-1.154 × âge-0.203 × 0.742 (si de sexe féminin)]) affichaient par rapport à des témoins sains une exposition de 101% (Cmax) et 122% (AUC0-tz). Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe 15 à 29 ml/min selon formule MDRD) affichaient par rapport à des témoins sains une exposition de 122% (Cmax) et 150% (AUC0-tz). Sur la base de cette étude et de l’analyse pharmacocinétique de population de données issues des études cliniques menées sur différents types de tumeur, il a été conclu qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère (DFGe 60-89 ml/min), modérée (DFGe 30-59 ml/min) ou sévère (DFGe 15-29 ml/min), mais que les patients présentant une insuffisance rénale sévère doivent être surveillés (voir «Analyse pharmacocinétique de populations» ci-dessous et «Posologie/Mode d’emploi»). Giotrif n’a pas été étudié chez des patients avec un DFGe <15 ml/min ou chez des patients dialysés.
• -Insuffisance hépatique
• -L'afatinib est essentiellement éliminé par excrétion biliaire/fécale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B), l'exposition a été similaire à celle observée chez les volontaires sains après l'administration d'une dose unique de 50 mg de Giotrif. Cela est cohérent avec les données de pharmacocinétique de population émanant des études cliniques menées pour divers types tumoraux (voir «Cinétique de populations particulières» ci-dessous). Aucune adaptation de la posologie initiale n'apparaît nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La pharmacocinétique de l'afatinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Analyse pharmacocinétique de population dans des populations particulières
• +L'exposition à l'afatinib chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale a été comparée après une dose unique de 40 mg de Giotrif à celle de volontaires sains. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] 30-59 ml/min/1,73m2 selon la formule MDRD [DFGe[ml/min/1,73m²]= 175 x créatinine sérique-1,154 x âge-0,203 (si de sexe masculin) DFGe[ml/min/1,73m²]= 175 x créatinine sérique-1,154 x âge-0,203 x 0,742 (si de sexe féminin)]) affichaient par rapport à des témoins sains une exposition de 101% (Cmax) et 122% (AUC0-tz). Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe 15 à 29 ml/min/1,73m2 selon formule MDRD) affichaient par rapport à des témoins sains une exposition de 122% (Cmax) et 150% (AUC0-tz). Sur la base de cette étude et de l'analyse pharmacocinétique de population de données issues des études cliniques menées sur différents types de tumeur, il a été conclu qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (DFGe 60-89 ml/min/1,73m2), modérée (DFGe 30-59 ml/min/1,73m2) ou sévère (DFGe 15-29 ml/min/1,73m2), mais que les patients présentant une insuffisance rénale sévère doivent être surveillés (voir «Analyse pharmacocinétique de populations pour certains groupes de patients» ci-dessous et «Posologie/Mode d'emploi»). Giotrif n'a pas été étudié chez des patients avec un DFGe <15 ml/min/1,73m2 ou chez des patients dialysés.
• +Analyse pharmacocinétique de population pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents
• +Après l'administration de 18 mg/m2 d'afatinib, l'exposition à l'état d'équilibre (ASC et Cmax) chez les patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 18 ans était comparable à celle observée chez les adultes qui avaient reçu 40-50 mg d'afatinib (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et le paragraphe «Efficacité clinique»).
• -L'exposition plasmatique (ASCτ,ss) a augmenté de 26% pour un patient de 42 kg (2,5e percentile) et elle a diminué de 22% pour un patient de 95 kg (97,5e percentile) par rapport à un patient pesant 62 kg (poids corporel médian des patients de la population générale de patients).
• +L'exposition plasmatique (ASCτ,ss) a augmenté de 26% pour un patient de 42 kg de poids corporel (2,5e percentile) et elle a diminué de 22% pour un patient de 95 kg de poids corporel (97,5e percentile) par rapport à un patient pesant 62 kg de poids corporel (poids corporel médian des patients de la population générale de patients).
• -Race
• -Aucune différence statistiquement significative de la pharmacocinétique de l'afatinib n'a été observée entre les groupes ethniques asiatiques et caucasiens. En ce qui concerne la pharmacocinétique des patients/patientes amérindiens natifs de l'Alaska ou de patients noirs pour laquelle on ne dispose que de données limitées, aucune différence n'a également été observée (6, resp. 9 patients sur 927 ont été inclus dans l'analyse).
• +Origine ethnique
• +Aucune différence statistiquement significative de la pharmacocinétique de l'afatinib n'a été observée entre les groupes ethniques asiatiques et caucasiens. En ce qui concerne la pharmacocinétique des patients/patientes amérindiens/amérindiennes natifs/natives de l'Alaska ou de patients noirs pour laquelle on ne dispose que de données limitées, aucune différence n'a également été observée (6, resp. 9 patients sur 927 ont été inclus dans l'analyse).
• -L'exposition à Giotrif a augmenté de façon modérée avec la diminution de la clairance de la créatinine (ClCr), c.-à-d. que pour un patient avec une ClCr de 60 ml/min. ou 30 ml/min., l'exposition (ASCτ,ss) à l'afatinib a augmenté de respectivement 13% et 42% et, pour un patient avec une ClCr de 90 ml/min. ou 120 ml/min., elle a diminué de respectivement 6% et 20% comparativement à un patient avec une ClCr de 79 ml/min. (ClCr médiane des patients de la population générale de patients analysée).
• +L'exposition à Giotrif a augmenté de façon modérée avec la diminution de la clairance de la créatinine (ClCr), c.-à-d. que pour un patient avec une ClCr de 60 ml/min ou 30 ml/min, l'exposition (ASCτ,ss) à l'afatinib a augmenté de respectivement 13% et 42% et, pour un patient avec une ClCr de 90 ml/min ou 120 ml/min, elle a diminué de respectivement 6% et 20% comparativement à un patient avec une ClCr de 79 ml/min (ClCr médiane des patients de la population générale de patients analysée).
• -Aucune modification significative de l'exposition à l'afatinib n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, identifiée sur base d'anomalies des tests de la fonction hépatique.
• +Aucune modification significative de l'exposition à l'afatinib n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, identifiée sur la base d'anomalies des tests de la fonction hépatique.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec Giotrif.
• +Dans une souche du test de mutagénicité bactérienne (Ames) effectué ainsi qu'à des concentrations cytotoxiques dans le test d'aberration chromosomique in vitro, une faible réaction positive à l'afatinib a été observée. Toutefois, étant donné qu'aucun potentiel mutagène ou génotoxique n'a pu être mis en évidence tant dans le test d'aberration chromosomique à des concentrations non cytotoxiques que dans le test in vivo du micronoyau de la moelle osseuse, dans le test des comètes in vivo ainsi que dans un test de mutation in vivo oral de 4 semaines chez la souris Muta™, on suppose que l'afatinib ne possède pas de potentiel carcinogène reposant sur un mécanisme génotoxique.
• +
• -Sur base de son mécanisme d'action, Giotrif dispose d'un potentiel de toxicité sur la reproduction.
• -Les études portant sur le développement embryologique et fœtal menées avec l'afatinib n'ont mis en évidence aucun signe de tératogénicité lors de l'utilisation de doses entraînant une mortalité maternelle. Les altérations constatées se limitaient à des anomalies squelettiques sous forme d'ossification incomplète/d'éléments non ossifiés (rat) ainsi que des avortements, une réduction du poids du fœtus ainsi que des altérations viscérales et dermiques (lapin). L'exposition systémique totale (ASC) respective était soit légèrement supérieure (2,2 fois chez le rat), soit légèrement inférieure (0,3 fois chez le lapin) aux niveaux observés chez les patients.
• +Sur la base de son mécanisme d'action, Giotrif dispose d'un potentiel de toxicité sur la reproduction.
• +Les études portant sur le développement embryologique et fœtal menées avec l'afatinib n'ont toutefois mis en évidence aucun signe de tératogénicité lors de l'utilisation de doses entraînant une mortalité maternelle. Les altérations constatées se limitaient à des anomalies squelettiques sous forme d'ossification incomplète/d'éléments non ossifiés (rat) ainsi que des avortements, une réduction du poids du fœtus ainsi que des altérations viscérales et dermiques (lapin). L'exposition systémique totale (ASC) respective était soit légèrement supérieure (2,2 fois chez le rat), soit légèrement inférieure (0,3 fois chez le lapin) aux niveaux observés chez les patients.
• -Un test in vitro 3T3 a montré que Giotrif peut avoir un potentiel phototoxique.
• -Carcinogénicité
• -Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec Giotrif.
• -Dans une souche du test de mutagénicité bactérienne (Ames) effectué ainsi qu'à des concentrations cytotoxiques dans le test d'aberration chromosomique in vitro, une faible réaction positive à l'afatinib a été observée. Toutefois, étant donné qu'aucun potentiel mutagène ou génotoxique n'a pu être mis en évidence tant dans le test d'aberration chromosomique à des concentrations non cytotoxiques que dans le test in vivo du micronoyau de la moelle osseuse, dans le test des comètes in vivo ainsi que dans un test de mutation in vivo oral de 4 semaines chez la souris Muta™, on suppose que l'afatinib ne possède pas de potentiel carcinogène reposant sur un mécanisme génotoxique.
• +Un test in vitro 3T3 réalisé sur la base des résultats a montré que Giotrif présente un potentiel phototoxique.
• -Stabilité et conditions particulières de conservation
• -Ce médicament ne doit être utilisé que jusqu'à la date imprimée sur l'emballage original avec la mention «Exp».
• -Conserver Giotrif à température ambiante (15-25 °C) et dans l'emballage original pour protéger le contenu contre la lumière et l'humidité.
• -Conserver Giotrif hors de portée des enfants.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25°C).
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière (et/ou de l'humidité).
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -63042 (Swissmedic).
• +63042 (Swissmedic)
• -Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle.
• +Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle
• -Juillet 2019.
• +Mai 2022