• -Des cas d'API ou des effets indésirables de type d'API (tels qu'infiltration pulmonaire, pneumonie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite allergique), y compris des cas d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients recevant Giotrif pour le traitement d'un CBNPC. Des effets indésirables de type d'API ont été rapportés chez 0,7% des patients sur plus de 3800 patients traités.
• +Des cas d'API ou des effets indésirables de type d'API (tels qu'infiltration pulmonaire, pneumonie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite allergique), y compris des cas d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients recevant Giotrif pour le traitement d'un CBNPC. Des effets indésirables de type d'API ont été rapportés chez 0,7% des patients sur plus de 3'800 patients traités.
• -Fréquent: Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire.
• +Fréquent: Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, troubles unguéaux.
• -Dans des modèles non cliniques avec dérégulation de la voie ErbB, l'afatinib en monothérapie bloque efficacement la voie de signalisation des récepteurs ErbB, entraînant une inhibition de la croissance tumorale ou une régression de la tumeur. Des modèles du CBNPC présentant une mutation de l'EGFR L858R ou Del 19 sont particulièrement sensibles au traitement par l'afatinib. L'afatinib conserve une activité antitumorale significative dans des lignées cellulaires de CBNPC in vitro et des modèles tumoraux in vivo (xénogreffes ou modèles transgéniques), comportant des mutations isoformes de l'EGFR connues pour être résistantes aux inhibiteurs réversibles de l'EGFR erlotinib et géfitinib, telles que la T790M.
• +Dans des modèles non cliniques avec dérégulation de la voie ErbB, l'afatinib en monothérapie bloque efficacement la voie de signalisation des récepteurs ErbB, entraînant une inhibition de la croissance tumorale ou une régression de la tumeur. Des modèles du CBNPC présentant une mutation de l'EGFR L858R ou Del 19 sont particulièrement sensibles au traitement par l'afatinib.
• +L'acquisition d'une mutation secondaire T790M est un mécanisme important de résistance acquise à l'afatinib et le dosage génique de l'allèle portant la T790M est corrélé au degré de résistance in vitro. La mutation T790M est retrouvée dans environ 50% des tumeurs de patients au cours de la progression de la maladie sous afatinib, pour laquelle les ITK-EGFR ciblant la T790M peuvent être envisagés comme une option de traitement ultérieure.
• -L’exposition à l’afatinib chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale a été comparée après une dose unique de 40 mg de Giotrif à celle de volontaires sains. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] 30-59 ml/min selon la formule MDRD [DFGe[ml/min/1.73 m²]= 175 × créatinine sérique-1.154× âge-0.203 (si de sexe masculin) DFGe[ml/min/1.73 m²]= 175 × créatinine sérique-1.154 × âge-0.203 × 0.742 (si de sexe féminin)]) affichaient par rapport à des témoins sains une exposition de 101% (Cmax) et 122% (AUC0-tz). Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe 15 à 29 ml/min selon formule MDRD) affichaient par rapport à des témoins sains une exposition de 122% (Cmax) et 150% (AUC0-tz). Sur la base de cette étude et de l’analyse pharmacocinétique de population de données issues des études cliniques menées sur différents types de tumeur, il a été conclu qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère (DFGe 60-89 ml/min), modérée (DFGe 30-59 ml/min) ou sévère (DFGe 15-29 mL/min), mais que les patients présentant une insuffisance rénale sévère doivent être surveillés (voir «Analyse pharmacocinétique de populations» ci-dessous et «Posologie/Mode d’emploi»). Giotrif n’a pas été étudié chez des patients avec un DFGe <15 ml/min ou chez des patients dialysés.
• +L’exposition à l’afatinib chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale a été comparée après une dose unique de 40 mg de Giotrif à celle de volontaires sains. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] 30-59 ml/min selon la formule MDRD [DFGe[ml/min/1.73 m²]= 175 × créatinine sérique-1.154× âge-0.203 (si de sexe masculin) DFGe[ml/min/1.73 m²]= 175 × créatinine sérique-1.154 × âge-0.203 × 0.742 (si de sexe féminin)]) affichaient par rapport à des témoins sains une exposition de 101% (Cmax) et 122% (AUC0-tz). Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe 15 à 29 ml/min selon formule MDRD) affichaient par rapport à des témoins sains une exposition de 122% (Cmax) et 150% (AUC0-tz). Sur la base de cette étude et de l’analyse pharmacocinétique de population de données issues des études cliniques menées sur différents types de tumeur, il a été conclu qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose initiale chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère (DFGe 60-89 ml/min), modérée (DFGe 30-59 ml/min) ou sévère (DFGe 15-29 ml/min), mais que les patients présentant une insuffisance rénale sévère doivent être surveillés (voir «Analyse pharmacocinétique de populations» ci-dessous et «Posologie/Mode d’emploi»). Giotrif n’a pas été étudié chez des patients avec un DFGe <15 ml/min ou chez des patients dialysés.
• -Avril 2017.
• +Août 2017.