• -Comprimés pelliculés à 20 mg: Lactosum monohydricum, Excip. pro compr. obduct.
• -Comprimés pelliculés à 30 mg, 40 mg et 50 mg: Color.: E 132, Lactosum monohydricum, Excip. pro compr. obduct.
• +Comprimés pelliculés: monohydrate de lactose (20 mg: 123.86 mg; 30 mg: 185.79 mg; 40 mg: 247.,72 mg, et 50 mg: 309.65 mg), cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, crospovidone et dioxyde de silicium à haute dispersion.
• +Enrobage:
• +Hypromellose, dioxyde de de titane (E171), macrogol 400, talc, polysorbate 80, carmin d'indigo (E 132)*
• +(* non compris dans les comprimés pelliculés de 20 mg)
• -La dose recommandée pour les patients ayant un carcinome épidermoïde du poumon qui ont reçu préalablement un traitement de première ligne à base de platine est de 40 mg par voie orale, une fois par jour.
• +La dose recommandée pour les patients atteints de carcinome épidermoïde du poumon ayant préalablement reçu un traitement de première ligne à base de platine est de 40 mg par voie orale, une fois par jour.
• -Si le patient ne peut pas avaler les comprimés entiers de Giotrif, ceux-ci peuvent être dispersés dans environ 100 ml d'eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé.
• -Le comprimé doit être mis dans l'eau sans être écrasé, puis agité de temps à autre pendant environ 15 minutes, jusqu'à ce qu'il se soit dispersé en très petites particules et puisse être administré au moyen d'une sonde gastrique. À son tour, le verre doit être rempli d'environ 100 ml d'eau et le contenu doit être administré.
• +Si le patient ne peut pas avaler les comprimés entiers de Giotrif, ceux-ci peuvent être dissous dans environ 100 ml d'eau plate. Aucun autre liquide ne doit être utilisé.
• +Le comprimé doit être mis dans l'eau sans être écrasé, puis le mélange doit être agité de temps à autre pendant environ 15 minutes, jusqu'à ce que le comprimé se soit dispersé en très petites particules et puisse être administré au moyen d'une sonde gastrique. Le verre doit à nouveau être rempli d'environ 100 ml d'eau et le contenu doit être administré.
• -d Si le patient ne peut pas tolérer la dose de 20 mg/jour, l'arrêt définitif du traitement par Giotrif doit être envisagée.
• -Le diagnostic d'affection pulmonaire interstitielle (API) doit être envisagé chez un patient qui développe des symptômes respiratoires aigus ou qui présente une aggravation de ceux-ci, auquel cas le traitement doit être interrompu dans l'attente de l'évaluation diagnostique. Si une API est diagnostiquée, le traitement par Giotrif doit être arrêté et un traitement approprié sera instauré, si nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +d Si le patient ne peut pas tolérer la dose de 20 mg/jour, l'arrêt définitif du traitement par Giotrif doit être envisagé.
• +Le diagnostic d'affection pulmonaire interstitielle (API) doit être envisagé chez un patient qui développe des symptômes respiratoires aigus ou qui présente une aggravation de ceux-ci, auquel cas le traitement par Giotrif doit être interrompu dans l'attente de l'évaluation diagnostique. Si une API est diagnostiquée, le traitement par Giotrif doit être arrêté et un traitement approprié sera instauré, si nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Il convient de surveiller les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère et d'ajuster la dose de Giotrif si celle-ci n'est pas tolérée. Un traitement par Giotrif de patients avec un DFGe <15 ml/min/1,73m2 ou de patients dialysés n'est pas recommandé.
• +Il convient de surveiller les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère et d'ajuster la dose de Giotrif si celle-ci n'est pas tolérée. Un traitement par Giotrif chez des patients avec un DFGe <15 ml/min/1,73m2 ou des patients dialysés n'est pas recommandé.
• -Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire en raison de l'âge, de la race ou du sexe du patient (voir «Pharmacocinétique»).
• +Une adaptation de la dose en raison de l'âge, de la race ou du sexe du patient n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• -Lors de l'évaluation du statut mutationnel de l'EGFR d'un patient, il est important de choisir une méthode robuste et bien validée pour éviter les résultats faux négatifs ou les faux positifs.
• +Lors de l'évaluation du statut mutationnel de l'EGFR d'un patient, il est important de choisir une méthode robuste et bien validée pour exclure les résultats faux négatifs ou les faux positifs.
• -La diarrhée est généralement apparue au cours des deux premières semaines de traitement. La diarrhée de grade 3 est le plus souvent survenue au cours des 6 premières semaines de traitement. La prise en charge proactive de la diarrhée, avec une hydratation adéquate associée à l'administration d'anti-diarrhéiques, notamment au cours des 6 premières semaines de traitement, est importante et doit être instaurée dès l'apparition des premiers signes de diarrhée. Des anti-diarrhéiques (p.ex. lopéramide) doivent être utilisés et, si nécessaire, leur dose doit être augmentée jusqu'à la dose maximale recommandée autorisée. Des anti-diarrhéiques doivent être disponibles pour les patients de manière à ce que le traitement puisse être instauré dès les premiers signes de diarrhée et poursuivi jusqu'à ce que les selles molles cessent pendant 12 heures. Les patients présentant une diarrhée sévère peuvent nécessiter une interruption du traitement par Giotrif et une réduction de la dose ou bien un arrêt du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique intraveineuse peut être nécessaire.
• +La diarrhée est généralement apparue au cours des deux premières semaines de traitement. La diarrhée de grade 3 peut le plus souvent survenir au cours des 6 premières semaines de traitement. La prise en charge proactive de la diarrhée, avec une hydratation adéquate associée à l'administration d'anti-diarrhéiques, notamment au cours des 6 premières semaines de traitement, est importante et doit être instaurée dès l'apparition des premiers signes de diarrhée. Des anti-diarrhéiques (p.ex. lopéramide) doivent être utilisés et, si nécessaire, leur dose doit être augmentée jusqu'à la dose maximale recommandée autorisée. Des anti-diarrhéiques doivent être disponibles pour les patients de manière à ce que le traitement puisse être instauré dès les premiers signes de diarrhée et poursuivi jusqu'à ce que les selles molles cessent sur une période de 12 heures. Les patients présentant une diarrhée sévère peuvent nécessiter une interruption du traitement par Giotrif et une réduction de la dose ou bien un arrêt du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique intraveineuse peut être nécessaire.
• -Des cas d'éruption cutanée/acné ont été rapportés chez des patients traités par Giotrif (voir «Effets indésirables»). En général, l'éruption cutanée est de type érythémateux et acnéique léger à modéré et peut apparaître ou s'aggraver sur les zones exposées au soleil. En cas d'exposition solaire, il est recommandé de porter des vêtements protecteurs et/ou d'utiliser une crème écran solaire. Un traitement précoce (p.ex. par des émollients et des antibiotiques) des réactions dermatologiques peut faciliter la poursuite du traitement par Giotrif.
• +Des cas d'éruption cutanée/acné ont été rapportés chez des patients traités par Giotrif (voir «Effets indésirables»). En général, l'éruption cutanée est de type érythémateux et acnéique léger à modéré et peut apparaître ou s'aggraver sur les zones exposées au soleil. En cas d'exposition solaire, il est recommandé de porter des vêtements protecteurs et/ou d'utiliser une crème solaire. Un traitement précoce (p.ex. par des émollients et des antibiotiques) des réactions dermatologiques peut faciliter la poursuite du traitement par Giotrif.
• -Des cas de défaillance hépatique, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés lors du traitement par Giotrif chez moins de 1% des patients. Les facteurs perturbateurs chez ces patients incluaient une maladie hépatique préexistante et/ou des comorbidités associées à une progression de l'affection maligne sous-jacente.
• -Une évaluation régulière de la fonction hépatique est recommandée chez les patients présentant une affection hépatique préexistante.
• +Des cas d'insuffisance hépatique, dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés lors du traitement par Giotrif chez moins de 1% des patients. Les facteurs perturbateurs chez ces patients incluaient une maladie hépatique préexistante et/ou des comorbidités associées à une progression de l'affection maligne sous-jacente.
• +C'est la raison pour laquelle une évaluation régulière de la fonction hépatique est recommandée chez les patients présentant une affection hépatique préexistante.
• -Les patients présentant des symptômes aigus ou s'aggravant, tels qu'inflammation oculaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision floue, douleur oculaire et/ou yeux rouges, doivent être adressés rapidement à un ophtalmologue. Si un diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé, le traitement par Giotrif doit être interrompu ou arrêté. Si une kératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement devront être soigneusement évalués. Giotrif doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère. Le port de lentilles de contact est également un facteur de risque de kératite et d'ulcérations (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients présentant des symptômes aigus ou s'aggravant, tels qu'une inflammation oculaire, un larmoiement, une sensibilité à la lumière, une vision floue, une douleur oculaire et/ou des yeux rouges, doivent être adressés rapidement à un ophtalmologue. Si un diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé, le traitement par Giotrif doit être interrompu ou arrêté. Si une kératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de la poursuite du traitement devront être soigneusement évalués. Giotrif doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère. Le port de lentilles de contact est également un facteur de risque de kératite et d'ulcérations (voir «Effets indésirables»).
• -Si une administration d'inhibiteurs de la P-gp est nécessaire, ceux-ci doivent être soit administrés en même temps que Giotrif ou après l'administration de Giotrif.
• +Si une administration d'inhibiteurs de la P-gp est nécessaire, ceux-ci doivent être soit administrés en même temps que Giotrif soit après l'administration de Giotrif.
• -Lorsque le ritonavir, puissant inhibiteur de la P-gp, a été administré (à 200 mg deux fois par jour pendant 3 jours), 1 heure avant une dose unique de 20 mg de Giotrif, l'exposition à l'afatinib a augmenté de 48% (ASC0-∞) et de 39% (Cmax).
• -En revanche, lorsque le ritonavir a été administré concomitamment ou 6 heures après une dose unique 40 mg de Giotrif, la biodisponibilité relative de l'afatinib a été respectivement de 119% (ASC0-∞) resp. de 104% (Cmax) et de 111% (ASC0-∞) et de 105% (Cmax). Giotrif peut, par conséquent, être administré concomitamment sans problème avec les inhibiteurs de la P-gp (p.ex. le ritonavir) aussi longtemps que l'inhibiteur est administré en même temps que Giotrif ou est administré après Giotrif. Lorsque de puissants inhibiteurs de la Pgp sont administrés avant Giotrif, l'exposition à l'afatinib peut augmenter; par conséquent, la prudence est de rigueur (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Lorsque le ritonavir, puissant inhibiteur de la P-gp, a été administré (à 200 mg deux fois par jour pendant 3 jours) 1 heure avant une dose unique de 20 mg de Giotrif, l'exposition à l'afatinib a augmenté de 48% (ASC0-∞) et de 39% (Cmax).
• +En revanche, lorsque le ritonavir a été administré concomitamment ou 6 heures après une dose unique 40 mg de Giotrif, la biodisponibilité relative de l'afatinib a été respectivement de 119% (ASC0-∞) et 104% (Cmax), et de 111% (ASC0-∞) et 105% (Cmax). Giotrif peut, par conséquent, être administré concomitamment sans problème avec les inhibiteurs de la P-gp (p.ex. le ritonavir) tant que l'inhibiteur est administré en même temps que ou après Giotrif. Lorsque de puissants inhibiteurs de la P-gp sont administrés avant Giotrif, l'exposition à l'afatinib peut augmenter; par conséquent, la prudence est de rigueur (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Sur la base des données non cliniques (voir «Données précliniques»), un passage de l'afatinib dans le lait maternel chez l'homme est supposé être probable. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut par conséquent pas être exclu. Giotrif est contre-indiqué pendant l'allaitement.
• +Sur la base des données non cliniques (voir «Données précliniques»), un passage de l'afatinib dans le lait maternel chez l'homme est considéré comme étant probable. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut par conséquent pas être exclu. Giotrif est contre-indiqué pendant l'allaitement.
• -L'incidence des EMI diarrhée (95% vs 15%) et éruption cutanée/acné (89% vs 6%) était plus élevée chez les patients sous Giotrif que chez les patients sous cisplatine/pémétrexed. Des réductions de la dose en raison des EMI ont eu lieu chez 57% des patients traités par Giotrif. Dans l'ensemble, des réductions de la dose ont entraîné une fréquence plus faible d'événements indésirables fréquents (indépendamment de la causalité, la fréquence de la diarrhée p.ex. est passée de 96% à 52% après la première réduction de la dose).
• +L'incidence des EMI de diarrhée (95% vs 15%) et d'éruption cutanée/acné (89% vs 6%) était plus élevée chez les patients sous Giotrif que chez les patients sous cisplatine/pémétrexed. Des réductions de la dose en raison des EMI ont eu lieu chez 57% des patients traités par Giotrif. Dans l'ensemble, des réductions de la dose ont entraîné une fréquence plus faible d'événements indésirables fréquents (p. ex., indépendamment de la causalité, la fréquence de la diarrhée est passée de 96% à 52% après la première réduction de la dose).
• -Chez les patients sous Giotrif, la fréquence des abandons du traitement à cause des EMI diarrhée et éruption cutanée/acné était de 1,3% et 0%.
• +Chez les patients sous Giotrif, la fréquence des abandons du traitement à cause des EMI de diarrhée et d'éruption cutanée/acné était de 1,3% et 0%.
• -Dans cette étude, l'innocuité d'une monothérapie par Giotrif chez des patients présentant un carcinome épidermoïde du poumon recevant une dose initiale de 40 mg a été évaluée. Les EIM les plus fréquents étaient associés au mécanisme d'action inhibiteur de l'EGFR de Giotrif et étaient conformes aux EIM des études LUX-Lung 3 et chez les patients présentant un adénocarcinome du poumon. La plupart des patients présentant des EIM (65%) ont subi des événements de grade 1 ou 2. L'EIM diarrhée de grade CTCAE 3 / 4 est survenu chez 9,9% / 0,5% des patients. L'incidence d'éruptions cutanées dues aux médicaments de grade CTCAE 3 a été de 5,9%. 11% des patients ont interrompu le traitement pour cause d'EIM.
• -Des interruptions du traitement pour cause d'EIM diarrhée et éruption cutanée/acné sont survenues, indépendamment du degré de sévérité, chez 3,8%, resp. 2,0% des patients.
• +Dans cette étude, l'innocuité d'une monothérapie par Giotrif chez des patients présentant un carcinome épidermoïde du poumon recevant une dose initiale de 40 mg a été évaluée. Les EIM les plus fréquents étaient associés au mécanisme d'action inhibiteur de l'EGFR de Giotrif et étaient conformes aux EIM des études LUX-Lung 3 et chez les patients présentant un adénocarcinome du poumon. La plupart des patients présentant des EIM (65%) ont subi des événements de grade 1 ou 2. L'EIM de diarrhée de grade CTCAE 3 / 4 est survenu chez 9,9% / 0,5% des patients. L'incidence d'éruptions cutanées de grade CTCAE 3 dues aux médicaments a été de 5,9%. 11% des patients ont interrompu le traitement pour cause d'EIM.
• +Des interruptions du traitement pour cause d'EIM de diarrhée et d'éruption cutanée/acné sont survenues, indépendamment du degré de sévérité, chez 3,8%, resp. 2,0% des patients.
• -L'innocuité de Giotrif en monothérapie avec les doses initiales de 40 mg ou 50 mg une fois par jour a été évaluée dans le cadre d'analyses poolées de patients positifs ou «enrichis» pour les mutations de l'EGFR dans des études portant sur le CBNPC. L'adénocarcinome du poumon était, dans cette population de patients, le type de tumeur histologique prédominant.
• +L'innocuité de Giotrif en monothérapie avec des doses initiales de 40 mg ou 50 mg une fois par jour a été évaluée dans le cadre d'analyses poolées de patients positifs ou «enrichis» pour les mutations de l'EGFR dans des études portant sur le CBNPC. L'adénocarcinome du poumon était, dans cette population de patients, le type de tumeur histologique prédominant.
• -En ce qui concerne les effets indésirables de médicaments diarrhée et éruption cutanée/acné souvent observés chez les populations présentant un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) et une mutation de l'EGFR ou une survenue plus fréquente de mutations de l'EGFR qui ont reçu une monothérapie par Giotrif dans le cadre d'essais relatifs au CBNPC, une analyse en pool a été réalisée chez des patients qui n'avaient encore jamais été traités par un inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR (ITK EGFR) précédemment et ont reçu une dose initiale de 40 mg/jour (N=497), ainsi qu'auprès de patients qui avaient été prétraités par un ITK EGFR et ont reçu une dose initiale de 50 mg/jour (N=1638). Dans le groupe de traitement naïf d'ITK EGFR, la fréquence de l'éruption cutanée/acné correspondait au grade 3 selon CTCAE et se situait à 14,3%, la fréquence de la diarrhée correspondait au grade 3 selon CTCAE et se situait à 9,9%, le taux d'interruptions du traitement pour cause d'éruption cutanée/acné (tous grades) était de 1,2% et le taux d'interruptions du traitement pour cause de diarrhée (tous grades) était de 0,6%. Dans le groupe prétraité par ITK EGFR, la fréquence de l'éruption cutanée/acné correspondait au grade 3 selon CTCAE et se situait à 11,8%, la fréquence de la diarrhée correspondait au grade 3 selon CTCAE et se situait à 17,6%, le taux d'interruptions du traitement pour cause d'éruption cutanée/acné (tous grades) était de 1,9% et le taux d'interruptions du traitement pour cause de diarrhée (tous grades) était de 4,5%.
• +En ce qui concerne les effets indésirables de médicaments «diarrhée» et «éruption cutanée/acné» souvent observés chez les populations présentant un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) et une mutation de l'EGFR ou une survenue plus fréquente de mutations de l'EGFR qui ont reçu une monothérapie par Giotrif dans le cadre d'essais relatifs au CBNPC, une analyse poolée a été réalisée chez des patients qui n'avaient encore jamais été traités par un inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR (ITK EGFR) précédemment et ont reçu une dose initiale de 40 mg/jour (N=497), ainsi qu'auprès de patients qui avaient été prétraités par un ITK EGFR et ont reçu une dose initiale de 50 mg/jour (N=1638). Dans le groupe de traitement naïf d'ITK EGFR, la fréquence de l'éruption cutanée/acné correspondait au grade 3 selon CTCAE et se situait à 14,3%, la fréquence de la diarrhée correspondait au grade 3 selon CTCAE et se situait à 9,9%, le taux d'interruptions du traitement pour cause d'éruption cutanée/acné (tous grades) était de 1,2% et le taux d'interruptions du traitement pour cause de diarrhée (tous grades) était de 0,6%. Dans le groupe prétraité par ITK EGFR, la fréquence de l'éruption cutanée/acné correspondait au grade 3 selon CTCAE et se situait à 11,8%, la fréquence de la diarrhée correspondait au grade 3 selon CTCAE et se situait à 17,6%, le taux d'interruptions du traitement pour cause d'éruption cutanée/acné (tous grades) était de 1,9% et le taux d'interruptions du traitement pour cause de diarrhée (tous grades) était de 4,5%.
• -Effets secondaires qui ont été observés dans toutes les études portant sur le CBNPC avec Giotrif en monothérapie et après la mise sur le marché:
• -«fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets secondaires observés dans toutes les études portant sur le CBNPC avec Giotrif en monothérapie et les expériences recueillies après la mise sur le marché sont classés par classe de système d'organes MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Rares Syndrome de Stevens-Johnson*, nécrolyse épidermique toxique.*
• +Rares: Syndrome de Stevens-Johnson*, nécrolyse épidermique toxique.*
• -Fréquents: Trouble de la fonction rénale/défaillance rénale.
• +Fréquents: Trouble de la fonction rénale/insuffisance rénale.
• -2 Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, érosion de la muqueuse, ulcération de la muqueuse.
• +2 Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse,
• +ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, érosion de la muqueuse,
• +ulcération de la muqueuse.
• -Dans des modèles non cliniques avec dérégulation de la voie ErbB, l'afatinib en monothérapie bloque efficacement la voie de signalisation des récepteurs ErbB, entraînant une inhibition de la croissance tumorale ou une régression de la tumeur. Des modèles du CBNPC présentant une mutation de l'EGFR L858R ou Del 19 sont particulièrement sensibles au traitement par l'afatinib.
• -L'acquisition d'une mutation secondaire T790M est un mécanisme important de résistance acquise à l'afatinib et le dosage génique de l'allèle portant la T790M est corrélé au degré de résistance in vitro. La mutation T790M est retrouvée dans environ 50% des tumeurs de patients au cours de la progression de la maladie sous afatinib, pour laquelle les ITK EGFR ciblant la T790M peuvent être envisagés comme une option de traitement ultérieure.
• +Dans des modèles non cliniques avec dérégulation de la voie ErbB, l'afatinib en monothérapie bloque efficacement la voie de signalisation des récepteurs ErbB, entraînant une inhibition de la croissance tumorale ou une régression de la tumeur. Des modèles du CBNPC présentant une mutation de l'EGFR L858R ou Del 19 sont particulièrement sensibles au traitement par l'afatinib. L'acquisition d'une mutation secondaire T790M est un mécanisme important de résistance acquise à l'afatinib et le dosage génique de l'allèle portant la T790M est corrélé au degré de résistance in vitro. La mutation T790M est retrouvée dans environ 50% des tumeurs de patients au cours de la progression de la maladie sous afatinib, pour laquelle les ITK EGFR ciblant la T790M peuvent être envisagés comme une option de traitement ultérieure.
• -En première ligne, l'efficacité et l'innocuité de Giotrif chez des patients atteints d'un CBNPC (adénocarcinome du poumon) localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV) avec mutation de l'EGFR ont été évaluées dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, randomisée en ouvert (LUX-Lung 3; 1200.32). La participation de Caucasiens, d'Asiatiques et d'autres ethnicités était de 26,4%, 72,2% et 1,4%. Les patients qui n'ont pas subi de thérapie systémique préalable en raison de leur tumeur localement avancée ou métastatique, ont été testés afin d'y déterminer la présence de 29 mutations différentes de l'EGFR par une méthode basée sur la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) (TheraScreen®: Kit de Mutation EGFR29, Qiagen Manchester Ltd). Les patients (N=345) ont reçu par randomisation (selon un ratio 2:1) un traitement oral par Giotrif 40 mg une fois par jour (N=230) ou cisplatine/pémétrexed (N=115) jusqu'à 6 cycles au maximum. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de mutation EGFR (L858R; Del 19; autres) et des origines ethniques (asiatique; non asiatique). Une augmentation de la dose de Giotrif à 50 mg était autorisée au bout du premier cycle (21 jours de traitement) pour autant qu'aucun événement indésirable ou uniquement des événements indésirables limités dus au médicament ne soient survenus (c.-à-d. pas de diarrhée, pas d'éruption cutanée, pas de stomatite et/ou pas d'autres événements indésirables dus au médicament de degré >1 CTCAE), qu'une utilisation de Giotrif selon les prescriptions ait lieu et qu'une réduction de la dose n'ait pas eu lieu préalablement.
• +En première ligne, l'efficacité et l'innocuité de Giotrif chez des patients atteints d'un CBNPC (adénocarcinome du poumon) localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV) avec mutation de l'EGFR ont été évaluées dans le cadre d'une étude internationale, multicentrique, randomisée en ouvert (LUX-Lung 3; 1200.32). La participation de Caucasiens, d'Asiatiques et d'autres ethnicités était de 26,4%, 72,2% et 1,4%. Les patients n'ayant pas reçu de thérapie systémique préalable en raison de leur tumeur localement avancée ou métastatique, ont été testés afin d'y déterminer la présence de 29 mutations différentes de l'EGFR par une méthode basée sur la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) (TheraScreen®: Kit de Mutation EGFR29, Qiagen Manchester Ltd). Les patients (N=345) ont reçu par randomisation (selon un ratio 2:1) un traitement oral par Giotrif 40 mg une fois par jour (N=230) ou cisplatine/pémétrexed (N=115) jusqu'à 6 cycles au maximum. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de mutation EGFR (L858R; Del 19; autres) et des origines ethniques (asiatique; non asiatique). Une augmentation de la dose de Giotrif à 50 mg était autorisée au bout du premier cycle (21 jours de traitement) pour autant qu'aucun événement indésirable ou uniquement des événements indésirables limités dus au médicament ne soient survenus (c.-à-d. pas de diarrhée, pas d'éruption cutanée, pas de stomatite et/ou pas d'autres événements indésirables dus au médicament de degré >1 CTCAE), qu'une utilisation de Giotrif selon les prescriptions ait lieu et qu'une réduction de la dose n'ait pas eu lieu préalablement.
• -L'analyse de la PFS par les médecins investigateurs a entraîné des résultats semblables (PFS médiane 11,1 vs 6,7 mois, HR=0,49, p<0,0001), comme l'évaluation indépendante. L'effet sur la PFS dans tous les sous-groupes importants, dont sexe, âge, origine ethnique, statut Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et type de mutation (L858R, Del 19) était comparable tant dans l'évaluation réalisée par les médecins investigateurs que dans l'évaluation indépendante. Sur la base de l'évaluation effectuée par les médecins investigateurs, le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) chez les patients sous Giotrif était par comparaison avec les patients sous chimiothérapie de 69,1% vs 44,3% et le taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate, DCR) de 90,0% vs 82,6%. Dans le sous-groupe prédéfini de mutations fréquentes (Del 19, L858R) pour GIOTRIF (N=203) et chimiothérapie (N=104), la survie globale médiane (Overall Survival, OS) s'élevait à 31,6 mois versus 28,2 mois (HR=0,78, IC 95%: 0,58; 1,06, p=0,1090). Dans les sous-groupes de mutations prédéfinis, l'OS médiane avec GIOTRIF en première ligne contre la chimiothérapie était de 33,3 mois vs 21,1 mois (HR=0,54 (IC 95%: 0,36-0,79), p=0,0015) chez les patients avec Del19 (n=169) et 27,6 mois contre 40,3 mois (HR=1,30 (IC 95%: 0,80-2,11), p=0,2919 chez les patients avec L858R (n=138).
• +L'analyse de la PFS par les médecins investigateurs a entraîné des résultats semblables (PFS médiane 11,1 vs 6,7 mois, HR=0,49, p<0,0001), comme l'évaluation indépendante. L'effet sur la PFS dans tous les sous-groupes importants, dont sexe, âge, origine ethnique, statut Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et type de mutation (L858R, Del 19) était comparable tant dans l'évaluation réalisée par les médecins investigateurs que dans l'évaluation indépendante. Sur la base de l'évaluation effectuée par les médecins investigateurs, le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) chez les patients sous Giotrif était par comparaison avec les patients sous chimiothérapie de 69,1% vs 44,3% et le taux de contrôle de la maladie (Disease Control Rate, DCR) de 90,0% vs 82,6%. Dans le sous-groupe prédéfini de mutations fréquentes (Del 19, L858R) pour GIOTRIF (N=203) et chimiothérapie (N=104), la survie globale médiane (Overall Survival, OS) s'élevait à 31,6 mois versus 28,2 mois (HR=0,78, IC 95%: 0,58; 1,06, p=0,1090). Dans les sous-groupes de mutations prédéfinis, l'OS médiane avec Giotrif en première ligne contre la chimiothérapie était de 33,3 mois vs 21,1 mois (HR=0,54 (IC 95%: 0,36-0,79), p=0,0015) chez les patients avec Del19 (n=169) et 27,6 mois contre 40,3 mois (HR=1,30 (IC 95%: 0,80-2,11), p=0,2919 chez les patients avec L858R (n=138).
• -LUX-Lung 7 est une étude globale de phase IIb randomisée, en ouvert, portant sur l'efficacité et l'innocuité de Giotrif chez des patients ayant un adénocarcinome du poumon localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV), porteurs de mutations de l'EGFR, en traitement de première ligne. La présence de mutations activatrices de l'EGFR (Del 19 et/ou L858R) a été recherchée chez les patients avec le kit PCR TheraScreen® EGFR RGQ (Qiagen Manchester Ltd). Les patients (N = 319) ont reçus par randomisation (1:1) Giotrif 40 mg par voie orale une fois par jour (N = 160) ou du géfitinib 250 mg par voie orale une fois par jour (N = 159). La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de la mutation de l'EGFR (Del 19; L858R) et de la présence de métastases cérébrales (oui ou non).
• -Parmi les patients randomisés, 62% étaient des femmes; l'âge médian était de 63 ans; 16% des patients avaient des métastases cérébrales; l'indice de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (31%) ou 1 (69%); 57% des patients étaient asiatiques et 43% n'étaient pas asiatiques. L'analyse des prélèvements tumoraux a mis en évidence que 58% des patients présentaient une mutation de l'EGFR de type délétion sur l'exon 19 et 42% présentaient une substitution dans l'exon 21 L858R.
• +LUX-Lung 7 est une étude globale de phase IIb randomisée, en ouvert, portant sur l'efficacité et l'innocuité de Giotrif chez des patients ayant un adénocarcinome du poumon localement avancé ou métastatique (stade IIIB ou IV), porteurs de mutations de l'EGFR, en traitement de première ligne. La présence de mutations activatrices de l'EGFR (Del 19 et/ou L858R) a été recherchée chez les patients avec le kit PCR TheraScreen® EGFR RGQ (Qiagen Manchester Ltd). Les patients (N = 319) ont reçu par randomisation (1:1) Giotrif 40 mg par voie orale une fois par jour (N = 160) ou du géfitinib 250 mg par voie orale une fois par jour (N = 159). La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de la mutation de l'EGFR (Del 19; L858R) et de la présence de métastases cérébrales (oui ou non).
• +Parmi les patients randomisés, 62% étaient des femmes; l'âge médian était de 63 ans; 16% des patients avaient des métastases cérébrales; l'indice de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (31%) ou 1 (69%); 57% des patients étaient asiatiques et 43% n'étaient pas asiatiques. L'analyse des prélèvements tumoraux a mis en évidence que 58% des patients présentaient une mutation de l'EGFR de type délétion sur l'exon 19 et 42% présentaient une substitution L858R de l'exon 21.
• -Après l'administration d'une solution buvable de 15 mg d'afatinib, 85,4% de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 4,3% dans les urines. La molécule mère afatinib a représenté 88% de la dose retrouvée. La demi-vie terminale de l'afatinib vraisemblable est de 37 heures. L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques d'afatinib a été atteint dans les 8 jours avec des administrations répétées d'afatinib, se traduisant par une accumulation d'un facteur de 2,77 (ASC) et 2,11 (Cmax).
• +Après l'administration d'une solution buvable de 15 mg d'afatinib, 85,4% de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 4,3% dans les urines. La molécule mère afatinib a représenté 88% de la dose retrouvée. La demi-vie terminale de l'afatinib vraisemblable est de 37 heures.
• +L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques d'afatinib a été atteint dans les 8 jours avec des administrations répétées d'afatinib, se traduisant par une accumulation d'un facteur de 2,77 (ASC) et 2,11 (Cmax).
• -Conserver dans l'emballage d'origine.
• -Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière (et/ou de l'humidité).
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière et de l'humidité.
• -Mai 2022
• +Septembre 2023