• -Traitement primaire du carcinome ovarien au stade avancé (Stade FIGO III, IV) ou traitement de carcinomes résiduels (>1 cm) après laparotomie, en association avec du cisplatine.
• -Traitement du carcinome ovarien avec métastases après l'échec d'un traitement standard par des associations chimiothérapeutiques contenant du platine.
• +Traitement primaire des carcinomes ovariens au stade avancé (Stade FIGO III, IV) ou de carcinomes résiduels (>1 cm) après laparotomie, en association avec du cisplatine.
• +Traitement des carcinomes ovariens métastatiques après l'échec d'un traitement standard par des associations chimiothérapeutiques contenant du platine.
• -En association avec le trastuzumab pour le traitement du carcinome du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER 2 chez les patients qui n'ont pas encore reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
• -Traitement du carcinome du sein métastatique lorsqu'une thérapie à base d'anthracycline a échoué ou n'est pas indiquée.
• +En association avec le trastuzumab pour le traitement du carcinome du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER 2 chez les patients n'ayant pas encore reçu de chimiothérapie pour le traitement de leur maladie métastatique.
• +Traitement du carcinome du sein métastatique lorsqu'un traitement standard à base d'anthracycline a échoué ou n'est pas indiqué.
• -Paclitaxel Fresenius ne devrait être administré que par des professionnels de la santé expérimentés dans le domaine de la chimiothérapie cytostatique. De plus, un équipement approprié pour le traitement d'éventuelles complications doit être disponible.
• +Paclitaxel Fresenius ne doit être administré que par des professionnels de la santé expérimentés dans le domaine de la chimiothérapie cytostatique. De plus, un équipement approprié pour le traitement d'éventuelles complications doit être disponible.
• -Avant d'instaurer un traitement par Paclitaxel Fresenius, il sera nécessaire de faire une prémédication avec un corticostéroïde, un antagoniste des récepteurs H1 et un antagoniste des récepteurs H2 (p.ex. en utilisant le schéma de dosage suivant).
• -Médicament Posologie Administration avant Paclitaxel Fresenius
• -Dexaméthasone 20 mg, per os per os: env. 12 et 6 h
• - ou
• -
• +Avant d'instaurer un traitement par Paclitaxel Fresenius, il sera nécessaire de faire une prémédication avec un corticostéroïde, un antagoniste des récepteurs H1 et un antagoniste des récepteurs H2 (par ex. en utilisant le schéma posologique suivant).
• +Médicament Dose Administration avant Paclitaxel Fresenius
• +Dexaméthasone 20 mg, per os ou per os: env. 12 et 6 h
• -Cimétidine 300 mg, i.v. 30 à 60 minutes
• -ou
• -
• +Cimétidine ou 300 mg, i.v. 30 à 60 minutes
• -La posologie recommandée de Paclitaxel Fresenius est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Cette perfusion est suivie d'un traitement par le cisplatine à une posologie de 75 mg/m2. Lorsqu'on préfère une perfusion de 24 h, la posologie de Paclitaxel Fresenius est de 135 mg/m2, suivie de 75 mg de cisplatine par m2. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.
• +La posologie recommandée de Paclitaxel Fresenius est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Cette perfusion est suivie d'un traitement par le cisplatine à une posologie de 75 mg/m2. Lorsqu'on choisit une perfusion de 24 h, la dose de Paclitaxel Fresenius est de 135 mg/m2, suivie de 75 mg de cisplatine par m2. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.
• -Cisplatine: voir l'information professionnelle correspondante.
• -Traitement secondaire du carcinome ovarien métastatique et résistant aux traitements standards:
• -La posologie recommandée de Paclitaxel Fresenius est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.
• +Pour le cisplatine: voir l'information professionnelle correspondante.
• +Traitement secondaire du carcinome ovarien métastatique et résistant à la thérapie standard:
• +La posologie recommandée de Paclitaxel Fresenius est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une durée de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.
• -La posologie recommandée de Paclitaxel Fresenius est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Cette perfusion est suivie d'un traitement par le cisplatine (dans l'étude EORTC 08925, la posologie de cisplatine était de 80 mg/m2 en association avec Paclitaxel Fresenius). Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle et le traitement devrait être limité à 6 cycles.
• +La posologie recommandée de Paclitaxel Fresenius est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Cette perfusion est suivie d'un traitement par le cisplatine (dans l'étude EORTC 08925, la dose de cisplatine était de 80 mg/m2 en association avec Paclitaxel Fresenius). Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle et le traitement devrait être limité à 6 cycles.
• -Cisplatine: voir l'information professionnelle correspondante.
• -En association avec le trastuzumab dans le traitement primaire du carcinome du sein métastatique:
• -La posologie recommandée de Paclitaxel Fresenius est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle. La perfusion de Paclitaxel Fresenius sera effectuée le jour après la première dose de trastuzumab, resp. immédiatement après la deuxième dose de trastuzumab si l'administration initiale de trastuzumab a été bien tolérée. Trastuzumab: voir l'information professionnelle correspondante.
• -Traitement secondaire du carcinome du sein métastatique et résistant aux traitements standards:
• -La posologie recommandée de Paclitaxel Fresenius est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.
• +Pour le cisplatine: voir l'information professionnelle correspondante.
• +Traitement primaire du carcinome du sein métastatique en association avec le trastuzumab
• +La posologie recommandée de Paclitaxel Fresenius est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle. La perfusion de Paclitaxel Fresenius sera administrée le jour après la première dose de trastuzumab, resp. immédiatement après la deuxième dose de trastuzumab si l'administration initiale de trastuzumab a été bien tolérée.
• +Pour trastuzumab: voir l'information professionnelle correspondante.
• +Traitement secondaire du carcinome du sein métastatique et résistant au traitement standard
• +La dose recommandée de Paclitaxel Fresenius est de 175 mg/m2 de surface corporelle, administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur une période de 3 h. Les divers cycles d'application devraient se dérouler à 3 semaines d'intervalle.
• -Doxorubicine et cyclophosphamide: voir les informations professionnelles correspondantes.
• +Pour doxorubicine et cyclophosphamide: voir les informations professionnelles correspondantes.
• -Chez les personnes qui subissent au cours du traitement par Paclitaxel Fresenius une neutropénie sévère (granulocytes neutrophiles <500/mm3) ou une neuropathie périphérique sévère, la posologie des cycles suivants devrait être diminuée de 20%.
• +Chez les personnes qui subissent une neutropénie sévère (granulocytes neutrophiles <500/mm3) ou une neuropathie périphérique sévère au cours du traitement par Paclitaxel Fresenius, la dose des cycles suivants devrait être diminuée de 20 %.
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique:
• -Le risque de toxicité est accru chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (en particulier dépression médullaire de grade III à IV). En présence d'une insuffisance hépatique, la dose doit être ajustée conformément au tableau ci-dessous et l'on surveillera les patients pour déceler le développement éventuel d'une dépression médullaire sévère.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Le risque de toxicité est accru chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (en particulier dépression médullaire de grade III à IV). En présence d'une insuffisance hépatique, la dose doit être ajustée conformément au tableau ci-dessous et les patients seront surveillés pour déceler le développement éventuel d'une dépression médullaire sévère.
• -Antécédents d'hypersensibilité sévère au paclitaxel ou à d'autres excipients de Paclitaxel Fresenius (en particulier Macrogolglycerol ricinoleas).
• -Neutropénie <1500/mm3.
• +Antécédents d'hypersensibilité sévère au paclitaxel ou à d'autres composants de Paclitaxel Fresenius (en particulier au ricinoléate de macrogolglycérol).
• +Neutropénie <1'500/mm3.
• -Parce qu'une extravasation ne peut être exclue, il est recommandé de surveiller le site de perfusion. Voir aussi «Effets indésirables: troubles généraux et anomalies au site d'administration».
• +Étant donné qu'une extravasation ne peut être exclue, il est recommandé de surveiller le site de perfusion. Voir aussi «Effets indésirables: troubles généraux et anomalies au site d'administration».
• -Durant le traitement par Paclitaxel Fresenius, il est nécessaire de faire des contrôles réguliers de la formule sanguine parce que la dépression de la moelle osseuse (se manifestant surtout sous forme de neutropénie) est le facteur qui limite la posologie. La dépression de la moelle osseuse est plus prononcée lors d'une perfusion de 24 h comparé à une perfusion de 3 h. Voir aussi «Effets indésirables: myélotoxicité».
• +Durant le traitement par Paclitaxel Fresenius, il est nécessaire de contrôler régulièrement de la formule sanguine car la dépression de la moelle osseuse (se manifestant surtout sous forme de neutropénie) est le facteur qui limite la dose.
• +La dépression de la moelle osseuse est plus prononcée lors d'une perfusion de 24 h comparé à une perfusion de 3 h. Voir aussi «Effets indésirables: myélotoxicité».
• -Chez les patients avec un carcinome bronchique non à petites cellules et les patientes avec un carcinome ovarien (qui ont reçu Paclitaxel Fresenius comme traitement primaire), on a observé une plus grande incidence de neurotoxicité sévère sous le traitement associant Paclitaxel Fresenius (perfusion de 3 h) et la cisplatine que sous Paclitaxel Fresenius en monothérapie.
• -Chez les patientes qui, après une thérapie anthracyclinique, ont reçu Paclitaxel Fresenius comme traitement adjuvant du carcinome du sein, une neurotoxicité sévère a été observée plus fréquemment que chez les patientes traitées par AC seul.
• +Chez les patients atteints d'un carcinome bronchique non à petites cellules et les patientes atteintes d'un carcinome ovarien (qui ont reçu Paclitaxel Fresenius comme traitement primaire), on a observé une plus grande incidence de neurotoxicité sévère sous le traitement associant Paclitaxel Fresenius (perfusion de 3 h) et le cisplatine que sous Paclitaxel Fresenius en monothérapie.
• +Chez les patientes qui ont reçu Paclitaxel Fresenius comme traitement adjuvant du carcinome du sein après un traitement par anthracyclines, une neurotoxicité sévère a été observée plus fréquemment que chez les patientes traitées par AC seul.
• -Des réactions sévères d'hypersensibilité, comme par exemple une anaphylaxie, ont été observées sous le traitement par Paclitaxel Fresenius (sécrétion d'histamine). C'est pourquoi une prémédication avec un corticostéroïde, un antihistaminique H1 ou un antihistaminique H2 doit être administrée (voir également la section «Posologie/Mode d'emploi»). Dans de rares cas, les réactions ont été mortelles malgré une prémédication appropriée. Si des réactions d'hypersensibilité sévères se manifestent, la perfusion de Paclitaxel Fresenius doit immédiatement être interrompue et un traitement symptomatique doit être appliqué. Dans un tel cas, une nouvelle utilisation de Paclitaxel Fresenius est à exclure.
• +L'huile de ricin polyoxyéthylénée contenue (ricinoléate de macrogolglycérol) peut provoquer de graves réactions allergiques.
• +Des réactions d'hypersensibilité graves, comme par exemple une anaphylaxie, ont été observées sous le traitement par Paclitaxel Fresenius (sécrétion d'histamine). C'est pourquoi une prémédication avec un corticostéroïde, un antihistaminique H1 et un antihistaminique H2 doit être administrée (voir également la section «Posologie / Mode d'emploi»). Dans de rares cas, les réactions ont été mortelles malgré une prémédication appropriée. Si des réactions d'hypersensibilité sévères se manifestent, la perfusion de Paclitaxel Fresenius doit immédiatement être interrompue et un traitement symptomatique doit être appliqué. Dans ce cas, une nouvelle utilisation de Paclitaxel Fresenius est à exclure.
• -Des troubles graves de la conduction cardiaque surviennent rarement. Si l'on observe durant la perfusion de Paclitaxel Fresenius des troubles significatifs de la conduction cardiaque, un traitement approprié doit être instauré. La poursuite du traitement par Paclitaxel Fresenius se fera uniquement sous stricte surveillance de la fonction cardiaque.
• -Hypotension, hypertension et bradycardie ont été observées chez des sujets non cardiaques sous traitement par Paclitaxel Fresenius. La plupart de ces patients étaient asymptomatiques et n'ont généralement pas eu besoin de traitement.
• -Des effets cardiaques sévères ont été observés plus souvent chez les personnes avec un carcinome bronchique non à petites cellules que chez les patientes avec un carcinome ovarien ou un carcinome du sein.
• +Des troubles graves de la conduction cardiaque surviennent rarement. Si l'on observe durant la perfusion de Paclitaxel Fresenius des troubles significatifs de la conduction cardiaque, un traitement approprié doit être instauré. Dans ce cas, la poursuite du traitement par Paclitaxel Fresenius se fera uniquement sous stricte surveillance de la fonction cardiaque.
• +Hypotension, hypertension et bradycardie ont été observées chez des sujets non cardiaques sous traitement par Paclitaxel Fresenius. La plupart de ces patients étaient asymptomatiques et n'ont généralement pas nécessité de traitement.
• +Des effets cardiaques sévères ont été observés plus souvent chez les personnes atteintes d'un carcinome bronchique non à petites cellules que chez les patientes avec un carcinome ovarien ou un carcinome du sein.
• -En présence d'une insuffisance hépatique légère, la toxicité de Paclitaxel Fresenius peut être accrue (en particulier lors d'une dépression médullaire de grade III à IV). La dose doit être ajustée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En présence d'une insuffisance hépatique légère, la toxicité de Paclitaxel Fresenius peut être accrue (en particulier lors d'une dépression médullaire de grade III à IV). La dose doit être ajustée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée (voir la section «Posologie / Mode d'emploi»).
• -Dans de rares cas, l'apparition d'une colite pseudomembraneuse a été rapportée sous Paclitaxel Fresenius, également chez des patients n'ayant pas reçu d'antibiotiques en même temps. Ce fait doit être pris en compte pour le diagnostic différentiel lors d'une diarrhée sévère ou persistante pendant ou peu après un traitement par Paclitaxel Fresenius.
• +Dans de rares cas, l'apparition d'une colite pseudomembraneuse a été rapportée sous Paclitaxel Fresenius, également chez des patients n'ayant pas reçu d'antibiotiques simultanément. Ce fait doit être pris en compte pour le diagnostic différentiel lors d'une diarrhée sévère ou persistante pendant ou peu après un traitement par Paclitaxel Fresenius.
• -Comédication avec le cisplatine
• +Association avec le cisplatine
• -Comédication avec la doxorubicine et le cyclophosphamide
• -Lors d'une comédication avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (4 cycles de doxorubicine/cyclophosphamide suivis de 4 cycles de Paclitaxel Fresenius) pour le traitement adjuvant du carcinome du sein, Paclitaxel Fresenius sera toujours administré après l'association doxorubicine/cyclophosphamide. Une neutropénie prononcée et des stomatites (provoquées par la doxorubicine) sont survenues lors d'une administration de Paclitaxel Fresenius avant l'association doxorubicine/cyclophosphamide et une administration au-delà de la durée de traitement recommandée.
• -Comédication avec des substances influençant les CYP 2C8 et 3A4
• -Le métabolisme du paclitaxel est partiellement catalysé par les isoenzymes 2C8 et 3A4 du cytochrome P450 (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• -La prudence est donc de rigueur lorsque le paclitaxel est utilisé avec d'autres médicaments ayant une action inhibitrice sur le CYP 2C8 ou le CYP3A4 (par ex. kétoconazole et autres antifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) ou inductrice sur ces isoenzymes (par ex. rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, efavirenz, névirapine).
• +Association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide
• +Lors d'une administration séquentielle de doxorubicine/cyclophosphamide (4 cycles de doxorubicine/cyclophosphamide suivis de 4 cycles de Paclitaxel Fresenius) pour le traitement adjuvant du carcinome du sein, Paclitaxel Fresenius sera toujours administré après l'association doxorubicine/cyclophosphamide. Une neutropénie prononcée et des stomatites (provoquées par la doxorubicine) sont survenues lors d'une administration de Paclitaxel Fresenius avant l'association doxorubicine/cyclophosphamide et une administration au-delà de la durée de traitement recommandée.
• +Association avec des substances influençant les CYP 2C8 et 3A4
• +Le métabolisme du paclitaxel est partiellement catalysé par les isoenzymes CYP 2C8 et 3A4 du cytochrome P450 (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• +La prudence est donc de rigueur lorsque le paclitaxel est utilisé avec d'autres médicaments ayant une action inhibitrice sur le CYP 2C8 ou le CYP 3A4 (par ex. kétoconazole et autres antifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) ou inductrice sur ces isoenzymes (par ex. rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, éfavirenz, névirapine).
• -Aucune expérience chez la femme enceinte n'est disponible. Comme les autres substances cytotoxiques, le paclitaxel pourrait léser le fœtus.
• +Aucune expérience chez la femme enceinte n'est disponible. Comme les autres substances cytotoxiques, le paclitaxel pourrait entraîner des lésions sur le fœtus.
• -L'innocuité de Paclitaxel Fresenius a été étudiée chez >3000 patients dans le cadre d'études cliniques. Les effets indésirables importants sont: myélotoxicité, neurotoxicité et réactions d'hypersensibilité.
• -Les effets indésirables sont accrus lors d'un traitement associé avec la doxorubicine (notamment infarctus du myocarde) et le trastuzumab (cardiomyopathie, infections [46% vs 27%]). L'association de Paclitaxel Fresenius et de trastuzumab chez des personnes à la suite d'un traitement aux anthracyclines a entraîné une augmentation de l'incidence et de la sévérité des troubles cardiaques en comparaison avec les patients sous Paclitaxel Fresenius seul (classes NYHA I/II 10% vs 0%; classes NYHA III/IV 2% vs 1%), mais a rarement été associée à des cas de décès. À l'exception de ces rares cas, toutes les personnes concernées ont bien répondu à un traitement adéquat.
• -La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: « très fréquents » (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peuvent pas être estimés sur la base des données disponibles).
• +La sécurité de Paclitaxel Fresenius a été étudiée chez >3'000 patients dans le cadre d'études cliniques. Les effets indésirables importants sont: myélotoxicité, neurotoxicité et réactions d'hypersensibilité.
• +Les effets indésirables sont accrus lors d'un traitement associé avec la doxorubicine (notamment infarctus du myocarde) et le trastuzumab (cardiomyopathie, infections [46% vs 27%]). L'association de Paclitaxel Fresenius et de trastuzumab chez des personnes ayant suivi traitement aux anthracyclines a entraîné une augmentation de l'incidence et de la sévérité des troubles cardiaques en comparaison avec les patients sous Paclitaxel Fresenius seul (classes NYHA I/II 10% vs 0%; classes NYHA III/IV 2% vs 1%), mais a rarement été associée à des cas de décès. À l'exception de ces rares cas, toutes les personnes concernées ont bien répondu à un traitement adéquat.
• +La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peuvent pas être estimés sur la base des données disponibles).
• -Très fréquemment: infections (24%; surtout infections urinaires, infections des voies respiratoires supérieures).
• -Occasionnellement: choc septique, pneumonie, péritonite.
• -Rarement: pneumonie, septicémie.
• +Très fréquents: infections (24%; surtout infections urinaires, infections des voies respiratoires supérieures).
• +Occasionnels: choc septique, pneumonie, péritonite.
• +Rares: pneumonie, sepsis.
• -Très rarement: leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique.
• +Très rares: leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique.
• -Très fréquemment: neutropénie (28 à 81%), anémie (78%; Hb < 8 g/dl 16%), thrombocytopénie (11%), hémorragies (14%).
• -Rarement: neutropénie fébrile.
• +Très fréquents: neutropénie (28 à 81%), anémie (78%; Hb < 8 g/dl 16%), thrombopénie (11%), hémorragies (14%).
• +Rares: neutropénie fébrile.
• -Très fréquemment: réactions légères d'hypersensibilité (environ 34%, essentiellement rougeurs et éruptions cutanées).
• -Occasionnellement: réactions sévères d'hypersensibilité, exigeant un traitement (entre autres hypotension, œdème angioneurotique, détresse respiratoire, urticaire généralisée, œdèmes, douleurs dorsales, frissons, inflammation pulmonaire).
• -Rarement: réactions anaphylactiques, partiellement avec issue fatale.
• +Très fréquents: réactions légères d'hypersensibilité (environ 34%, essentiellement rougeurs et rashs cutanés).
• +Occasionnels: réactions sévères d'hypersensibilité, exigeant un traitement (entre autres hypotension, œdème angioneurotique, détresse respiratoire, urticaire généralisée, œdèmes, douleurs dorsales, frissons, pneumopathie inflammatoire).
• +Rares: réactions anaphylactiques, partiellement avec issue fatale.
• -Très rarement: anorexie.
• +Très rares: anorexie.
• -Très rarement: confusion.
• +Très rares: confusion.
• -Très fréquemment: surtout neuropathie périphérique, en particulier paresthésies, chez 66% des patients (sous schéma thérapeutique de 3 heures avec l'association Paclitaxel Fresenius-cisplatine: 79%, dont 11% de grade III; sous schéma thérapeutique de 24 heures avec l'association Paclitaxel Fresenius-cisplatine: 24%, dont 3% de grade III).
• -Rarement: neuropathie motrice (avec légère faiblesse distale).
• -Très rarement: neuropathie autonome avec iléus paralytique et hypotension orthostatique en résultant, crises de grand mal épileptique, autres convulsions, encéphalopathie, vertige, céphalée, ataxie.
• -L'incidence et la sévérité des manifestations neurologiques dépendent généralement de la dose.
• -La fréquence des neuropathies périphériques a augmenté avec la dose totale. La paresthésie se produit souvent sous forme d'hyperesthésie. Des neuropathies périphériques ont conduit à un arrêt du traitement chez 1% des patients. Les paresthésies régressent ou disparaissent en général en l'espace de quelques mois après l'arrêt d'administration de Paclitaxel Fresenius.
• -Des cas de neuropathie persistante après commercialisation ont été signalés, même 6 mois après l'arrêt de Paclitaxel Fresenius. Les neuropathies existantes résultants de thérapies antérieures ne constituent pas une contre-indication absolue au traitement par Paclitaxel Fresenius.
• +Très fréquents: principalement neuropathie périphérique, en particulier paresthésies, (chez 66% des patients sous schéma thérapeutique de 3 heures avec l'association Paclitaxel Fresenius-cisplatine: 79%, dont 11% de grade III; sous schéma thérapeutique de 24 heures avec l'association Paclitaxel Fresenius-cisplatine: 24%, dont 3% de grade III).
• +Rares: neuropathie motrice (avec légère faiblesse distale).
• +Très rares: neuropathie autonome entraînant iléus paralytique et hypotension orthostatique, crises de grand mal épileptique, autres convulsions, encéphalopathie, étourdissements, céphalées, ataxie.
• +L'incidence et la sévérité des manifestations neurologiques dépendent généralement de la dose. La fréquence des neuropathies périphériques a augmenté avec la dose totale. La paresthésie se produit souvent sous forme d'hyperesthésie. Des neuropathies périphériques ont conduit à un arrêt du traitement chez 1% des patients. Les paresthésies régressent ou disparaissent en général en l'espace de quelques mois après l'arrêt d'administration de Paclitaxel Fresenius. Des cas de neuropathie persistante après commercialisation ont été signalés, même 6 mois après l'arrêt de Paclitaxel Fresenius. Les neuropathies existantes résultant de thérapies antérieures ne constituent pas une contre-indication absolue au traitement par Paclitaxel Fresenius.
• -Très rarement: lésions réversibles du nerf optique et/ou troubles de la vision (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures aux posologies recommandées.
• +Très rares: lésions réversibles du nerf optique et/ou troubles de la vision (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures aux doses recommandées.
• -Très rarement: perte de l'ouïe et acouphène, vertige.
• +Très rares: perte auditive et acouphène, vertige.
• -Très fréquemment: particularités à l'ECG (environ 17%)
• -Fréquemment: bradycardie (généralement légère, ne nécessitant aucun traitement).
• -Occasionnellement: cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminie, bloc AV, syncopes, infarctus du myocarde.
• +Très fréquents: changements de l'ECG (environ 17%)
• +Fréquents: bradycardie (généralement légère, ne nécessitant aucun traitement).
• +Occasionnels: cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminie, bloc AV, syncopes, infarctus du myocarde.
• -Très fréquemment: hypotension artérielle (environ 22%).
• -Occasionnellement: hypertension, thrombose, thrombophlébite.
• +Très fréquents: hypotension artérielle (environ 22%).
• +Occasionnels: hypertension, thrombose, thrombophlébite.
• -Rarement: dyspnée, épanchement pleural, insuffisance respiratoire, pneumonie interstitielle, embolie pulmonaire.
• -Très rarement: toux, pneumonie en réaction à une radiothérapie concomitante
• +Rares: dyspnée, épanchement pleural, insuffisance respiratoire, pneumonie interstitielle, embolie pulmonaire.
• +Très rares: toux, pneumonie en réaction à une radiothérapie concomitante
• -Très fréquemment: nausée/vomissement (43%), diarrhée (28%), mucite (18%, plus fréquente sous perfusion de 24 heures que sous perfusion de 3 heures); ces effets indésirables gastro-intestinaux sont de nature légère à modérée.
• -Rarement: occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite.
• -Très rarement: thrombose du mésentère, colite pseudomembraneuse, œsophagite, constipation, ascite, entérocolite neutropénique.
• +Très fréquents: nausée/vomissement (43%), diarrhée (28%), mucite (18%, plus fréquente sous perfusion de 24 heures que sous perfusion de 3 heures); ces effets indésirables gastro-intestinaux sont de nature légère à modérée.
• +Rares: occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite.
• +Très rares: thrombose du mésentère, colite pseudomembraneuse, œsophagite, constipation, ascite, entérocolite neutropénique.
• -Fréquemment: élévations sévères (> 5 x la LNS) de l'ASAT (SGOT) et de la phosphatase alcaline.
• -Occasionnellement: augmentation sévère du taux de bilirubine.
• -Très rarement: nécrose hépatique (avec issue fatale), encéphalopathie hépatique (avec issue fatale).
• +Fréquents: élévations sévères (> 5 x la LNS) de l'ASAT (SGOT) et de la phosphatase alcaline.
• +Occasionnels: augmentation sévère du taux de bilirubine.
• +Très rares: nécrose hépatique (avec issue fatale), encéphalopathie hépatique (avec issue fatale).
• -Très fréquemment: alopécie (pratiquement toujours).
• -Fréquemment: modifications légères et passagères des ongles et de la peau.
• -Rarement: prurit, éruption cutanée, phlébite, érythème, cellulite, desquamation, nécrose, fibrose, réapparition de réaction cutanées dues à une radiothérapie («radiation recall»).
• -Très rarement: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse.
• +Très fréquents: alopécie (pratiquement toujours).
• +Fréquents: modifications légères et passagères des ongles et de la peau.
• +Rares: prurit, rash cutané, phlébite, érythème, cellulite, desquamation, nécroses et fibroses, réapparition de réactions cutanées dues à une radiothérapie («radiation recall»).
• +Très rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse.
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Très fréquemment: arthralgies, myalgies (60%, 13% de cas sévères).
• -Chez les patientes ayant reçu Paclitaxel Fresenius comme traitement adjuvant du cancer du sein, des arthralgies/myalgies sévères ont été observées plus souvent que chez les patientes sous traitement par AC seul.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgies, myalgies (60%, 13% de cas sévères).
• +Chez les patientes ayant reçu Paclitaxel Fresenius comme traitement adjuvant du cancer du sein, des arthralgies/myalgies plus sévères ont été observées que chez les patientes sous traitement par AC seul.
• -Rarement: augmentation du taux de créatinine.
• +Rares: augmentation du taux de créatinine.
• -Fréquemment: réactions locales au site d'administration, sous forme d'œdèmes localisés, de douleurs, d'érythème ou de durcissement.
• -Occasionnellement: cellulite, induration de la peau et/ou desquamation en association avec une extravasation, colorations de la peau.
• -Rarement: asthénie, malaise, fièvre, déshydratation, œdème, réapparition de réactions cutanées au site d'une extravasation antérieure lorsque Paclitaxel Fresenius est administré en utilisant un nouveau site de ponction («recall»).
• +Fréquents: réactions locales au site d'administration, sous forme d'œdèmes localisés, de douleurs, d'érythème ou de durcissement.
• +Occasionnels: cellulite, induration de la peau et/ou desquamation en association avec une extravasation, colorations de la peau.
• +Rares: asthénie, malaise, fièvre, déshydratation, œdème, réapparition de réactions cutanées au site d'une extravasation antérieure lorsque Paclitaxel Fresenius est administré en utilisant un nouveau site de ponction («recall»).
• -Un antidote contre les effets d'un surdosage de Paclitaxel Fresenius n'est pas connu. Les complications primaires à craindre lors d'un surdosage sont la dépression de la moelle osseuse, la neurotoxicité périphérique et la mucosite.
• +Aucun antidote contre les effets d'un surdosage de Paclitaxel Fresenius n'est connu. Les complications primaires à craindre lors d'un surdosage sont la dépression de la moelle osseuse, la neurotoxicité périphérique et la mucosite.
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action
• -Durant la mitose, le paclitaxel provoque la formation de faisceaux anormaux des microtubules et il se forme de multiples groupements en étoile des microtubules (asters).
• +Durant la division cellulaire, le paclitaxel provoque la formation de faisceaux anormaux des microtubules et de multiples groupements en étoile des microtubules se forment (asters).
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action»
• +
• -Deux études randomisées et contrôlées ont examiné l'innocuité et l'efficacité de paclitaxel (perfusion de 3 h et de 24 h) en comparaison avec l'association cyclophosphamide (750 mg/m2)/cisplatine (75 mg/m2) dans le traitement primaire du carcinome ovarien.
• -L'étude «intergroup» (B-MS CA 139-209) a inclu plus de 650 patientes souffrant d'un carcinome ovarien primaire (stades FIGO IIb-c, III ou IV). Les patientes ont reçu au maximum 9 cycles de paclitaxel (175 mg/m2 durant 3 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m2) ou le traitement comparatif cyclophosphamide/cisplatine. Temps médian jusqu'à la progression (time to progression): 15.3 vs 11.5 mois; survie médiane (survival): 35.6 vs 25.9 mois.
• -La deuxième étude (GOG-111/B-MS CA139-022) a examiné plus de 400 patientes atteintes d'un carcinome ovarien primaire (stades FIGO III/IV) avec un carcinome résiduel >1 cm après une laparotomie ou d'un carcinome ovarien avec des métastases. Les patientes ont reçu au maximum 6 cycles de paclitaxel (135 mg/m2 durant 24 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m2) ou le traitement comparatif cyclophosphamide/cisplatine. Temps médian jusqu'à la progression: 16.6 vs 13.0 mois; survie médiane: 35.5 vs 24.2 mois.
• -Chez les patientes atteintes d'un carcinome ovarien avancé qui ont été traitées par paclitaxel/cisplatine (perfusion de 3 h), on a observé, par rapport à l'association cyclophosphamide/cisplatine, plus de neurotoxicités et plus d'arthralgies/myalgies, mais moins de dépressions de la moelle osseuse.
• +Deux études randomisées et contrôlées ont examiné la sécurité et l'efficacité de paclitaxel (perfusion de 3 h et de 24 h) en comparaison avec l'association cyclophosphamide (750 mg/m2) / cisplatine (75 mg/m2) dans le traitement primaire du carcinome ovarien.
• +L'étude «Intergroup» (B-MS CA 139-209) a inclus plus de 650 patientes souffrant d'un carcinome ovarien primaire (stades FIGO IIb-c, III ou IV). Les patientes ont reçu au maximum 9 cycles de paclitaxel (175 mg/m2 durant 3 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m2) ou le traitement comparatif cyclophosphamide/cisplatine. Temps médian jusqu'à la progression (time to progression): 15.3 vs 11.5 mois; survie médiane (survival): 35.6 vs 25.9 mois.
• +La deuxième étude (GOG-111 / B-MS CA 139-022) portait sur plus de 400 patientes atteintes d'un carcinome ovarien primaire (stades FIGO III/IV) avec un carcinome résiduel >1 cm après une laparotomie ou d'un carcinome ovarien avec des métastases. Les patientes ont reçu au maximum 6 cycles de paclitaxel (135 mg/m2 durant 24 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m2) ou le traitement comparatif cyclophosphamide/cisplatine. Temps médian jusqu'à la progression: 16.6 vs 13.0 mois; survie médiane: 35.5 vs 24.2 mois.
• +Chez les patientes atteintes d'un carcinome ovarien avancé ayant été traitées par paclitaxel /cisplatine (perfusion de 3 h), on a observé plus de neurotoxicités et plus d'arthralgies/myalgies, mais moins de dépressions de la moelle osseuse par rapport à l'association cyclophosphamide/cisplatine,.
• -Dans les études de phase III, paclitaxel (en association avec du cisplatine à 75 mg ou 80 mg/m2) s'est révélé significativement plus efficace au plan statistique que le traitement comparatif (étoposide ou téniposide en association avec du cisplatine). Dans le groupe sous paclitaxel, le temps jusqu'à progression de la maladie a été de 4.3 à 5.1 mois, avec une survie moyenne de 9.3 à 10.0 mois; le taux de survie sur un an a été de 36% à 41%. La qualité de la vie des personnes traitées par paclitaxel a été améliorée significativement dans les deux études.
• +Dans les études de phase III, paclitaxel (en association avec du cisplatine à 75 mg ou 80 mg/m2) s'est révélé significativement plus efficace au plan statistique que le traitement comparatif (étoposide ou téniposide en association avec du cisplatine). Dans le groupe sous paclitaxel, le délai jusqu'à la progression de la maladie a été de 4.3 à 5.1 mois, avec une survie moyenne de 9.3 à 10.0 mois; le taux de survie sur un an a été de 36% à 41%. La qualité de la vie des personnes traitées par paclitaxel a été améliorée significativement dans les deux études.
• -Voir l'information professionnelle sur Herceptin (trastuzumab).
• +Voir l'information professionnelle pour Herceptin (trastuzumab).
• -Une étude «intergroup» américaine, réalisée en ouvert et de façon randomisée, a examiné le traitement adjuvant du carcinome du sein chez 3121 patientes présentant une atteinte des ganglions lymphatiques (stades I à III). Ces patientes ont été traités soit par 4 cycles de paclitaxel 175 mg/m2 (T) après une thérapie par AC (doxorubicine + cyclophosphamide), soit par AC seul. Les patientes présentant des récepteurs hormonaux positifs ont reçu additionnellement du tamoxifène. L'analyse intérimaire de cette étude, sur un durée médiane de 52.2 mois, a révélé des résultats significativement plus favorables chez les patientes traitées par AC + T. L'avantage du traitement additionnel par paclitaxel était de 13% (hazard ratio 0.87) pour la survie sans maladie (DFS, disease free survival) et de 14% (hazard ratio 0.86) pour la survie totale (OS, overall survival). Les taux de récidives étaient de 469/1551 (32%) dans le groupe sous AC et de 432/1570 (27.5%) dans le groupe sous AC + T. Seules les patientes aux récepteurs œstrogéniques négatifs (n'ayant pas reçu de tamoxifène) ont atteint des résultats hautement significatifs attribuables au traitement additionnel par paclitaxel: hazard ratio de 0.71 pour la DFS (IC à 95% 0.58 – 0.88; p <0.001). Chez les patientes à récepteurs œstrogéniques positifs ayant reçu un traitement additionnel au tamoxifène (2/3 des sujets étudiés), les résultats n'ont révélé aucune différence entre les groupes traités par AC et AC + T (hazard ratio 1.0 pour la DFS). De même, le traitement additionnel par paclitaxel n'a pas été associé à des différences significatives chez les patientes dont la tumeur était de faible taille (<2 cm, T1) et les patientes à haut risque avec atteinte de ≥10 ganglions lymphatiques (LN) ou avec une tumeur >5 cm (T3).
• +Une étude «Intergroup» américaine, en ouvert randomisée, a examiné le traitement adjuvant du carcinome du sein chez 3'121 patientes présentant une atteinte des ganglions lymphatiques (stades I à III). Ces patientes ont été traitées soit par 4 cycles de paclitaxel 175 mg/m2 (T) après une thérapie par AC (doxorubicine + cyclophosphamide), soit par AC seul. Les patientes présentant des récepteurs hormonaux positifs ont également reçu du tamoxifène. L'analyse intérimaire de cette étude, sur une durée médiane de 52.2 mois, a révélé des résultats significativement plus favorables chez les patientes traitées par AC + T. L'avantage du traitement additionnel par paclitaxel était de 13% (hazard ratio 0.87) pour la survie sans maladie (DFS, disease free survival) et de 14% (hazard ratio 0.86) pour la survie totale (OS, overall survival). Les taux de récidives étaient de 469/1551 (32%) dans le groupe sous AC et de 432/1570 (27.5%) dans le groupe sous AC + T. Seules les patientes aux récepteurs œstrogéniques négatifs (n'ayant pas reçu de tamoxifène) ont atteint des résultats hautement significatifs attribuables au traitement additionnel par paclitaxel: hazard ratio de 0.71 pour la DFS (IC à 95% 0.58 – 0.88; p <0.001). Chez les patientes à récepteurs œstrogéniques positifs ayant reçu un traitement additionnel au tamoxifène (2/3 des sujets étudiés), les résultats n'ont révélé aucune différence entre les groupes traités par AC et AC + T (hazard ratio 1.0 pour la DFS). De même, le traitement additionnel par paclitaxel n'a pas été associé à des différences significatives chez les patientes dont la tumeur était de faible taille (<2 cm, T1) et les patientes à haut risque avec atteinte de ≥10 ganglions lymphatiques (LN) ou avec une tumeur >5 cm (T3).
• -Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés après administration intraveineuse de paclitaxel à une posologie de 135 mg et de 175 mg/m2, avec une durée de perfusion de 24 h et de 3 h. La variabilité intra-individuelle en ce qui concerne l'exposition au paclitaxel était faible. Pour la courte durée de perfusion, la pharmacocinétique est principalement déterminée par Macrogolglyceroli ricinoleas.
• +Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés après administration intraveineuse de paclitaxel à une posologie de 135 mg et de 175 mg/m2, avec une durée de perfusion de 24 h et de 3 h. La variabilité intra-individuelle en ce qui concerne l'exposition au paclitaxel était faible. Pour la courte durée de perfusion, la pharmacocinétique est principalement déterminée par le ricinoléate de macrogolglycérol.
• -Le paclitaxel est principalement métabolisé par le système enzymatique du cytochrome P450. En tant que métabolites majeurs du paclitaxel, on a identifié le 6α-hydroxypaclitaxel, le 3'-p-hydroxypaclitaxel et le 6α,3'-p-dihydroxypaclitaxel, dont la formation est catalysée par les CYP 2C8 et 3A4. La voie métabolique primaire est la métabolisation en 6α-hydroxypaclitaxel par le CYP 2C8. Voir aussi «Interactions».
• +Le paclitaxel est principalement métabolisé par le système enzymatique du cytochrome P450. Le 6α-hydroxypaclitaxel, le 3'-p-hydroxypaclitaxel et le 6α,3'-p-dihydroxypaclitaxel ont été identifiés comme métabolites majeurs du paclitaxel, dont la formation est catalysée par les CYP 2C8 et 3A4. La voie métabolique primaire est la métabolisation en 6α-hydroxypaclitaxel par le CYP 2C8. Voir aussi «Interactions».
• -La pharmacocinétique du paclitaxel a été examinée chez 35 patients présentant des taux accrus de bilirubine. En présence de taux de bilirubine entre 1 et 2 x la LNS, on a observé une augmentation de l'AUC, mais aucune augmentation de la toxicité. En présence de taux de bilirubine > 2 x la LNS, on a observé une augmentation de la myélotoxicité.
• +La pharmacocinétique du paclitaxel a été examinée chez 35 patients présentant des taux accrus de bilirubine. En présence de taux de bilirubine entre 1 et 2 x la LNS, on a observé une augmentation de l'ASC, mais aucune augmentation de la toxicité. En présence de taux de bilirubine > 2 x la LNS, on a observé une augmentation de la myélotoxicité.
• -Macrogolglyceroli ricinoleas pourrait détacher le plastifiant DEHP à partir des récipients en PVC (voir aussi ci-dessous «Remarques concernant la manipulation»).
• +Le ricinoléate de macrogolglycérol pourrait détacher le plastifiant DEHP à partir des récipients en PVC (voir aussi ci-dessous «Remarques concernant la manipulation»).
• -Du point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement après sa préparation. Au besoin, elle peut être stockée pendant 24 heures au maximum à une température de 2 à 8 °C. Le contenu résiduel d'un récipient déjà entamé doit être détruit.
• +D'un point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement après sa préparation. Au besoin, elle peut être stockée pendant 24 heures au maximum à une température de 2 à 8 °C. Le contenu résiduel d'un récipient déjà entamé doit être détruit.
• -Solution de chlorure de sodium à 0,9%
• -Solution de glucose à 5%
• +·Solution de chlorure de sodium à 0,9%
• +·Solution de glucose à 5%
• -Macrogolglyceroli ricinoleas, excipient contenu dans le produit, pourrait provoquer le détachement du plastifiant DEHP [Di-(2-éthylhexyl)phtalate] à partir des poches de perfusion en PVC, des sets de perfusion en PVC ou d'autres instruments en PVC.
• +Le ricinoléate de macrogolglycérol, excipient contenu dans le produit, pourrait provoquer le détachement du plastifiant DEHP [Di-(2-éthylhexyl)phtalate] à partir des poches de perfusion en PVC, des sets de perfusion en PVC ou d'autres instruments en PVC.
• -Manipulation des cytostatiques
• +Manipulation des cytostatiques:
• -63049 (Swissmedic).
• +63049 (Swissmedic)
• -Juillet 2020.
• +Janvier 2022.