• +Lamivudine et dolutégravir
• +La bithérapie associant dolutégravir 50 mg une fois par jour et lamivudine 300 mg une fois par jour convient uniquement au traitement de l’infection par le VIH-1 chez des adultes naïfs de traitement, ne présentant aucune mutation du VIH connue pour être associée à des résistances à la classe des inhibiteurs de l'intégrase et à la lamivudine.
• -In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) (CI50 = 1,93 µM) ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et MATE2-K (CI50 = 24,8 µM). Conformément à l'exposition in vivo, le dolutégravir présente un faible potentiel d'inhibition in vivo du transport de substrats de MATE2-K. Le dolutégravir peut causer in vivo une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (dofétilide, pilsicaïnide ou metformine) (voir le Tableau 1).
• +In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) (CI50 = 1,93 µM) ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et MATE2-K (CI50 = 24,8 µM). Conformément à l'exposition in vivo, le dolutégravir présente un faible potentiel d'inhibition in vivo du transport de substrats de MATE2-K. Le dolutégravir peut causer in vivo une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (dofétilide, pilsicaïnide ou metformine) (voir le tableau 1).
• -L'administration concomitante de Tivicay et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la PGP peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir (voir le Tableau 1).
• +L'administration concomitante de Tivicay et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la PGP peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir (voir le tableau 1).
• -L'éfavirenz, l'étravirine, la névirapine, la rifampicine, la carbamazépine et le tipranavir en association avec le ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de Tivicay à 50 mg deux fois par jour. L'effet de l'étravirine était affaibli lors d'une co-administration des inhibiteurs du CYP3A4 lopinavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir et devrait également être affaibli lors d'une co-administration d'atazanavir/ritonavir. C'est pourquoi une utilisation concomitante de Tivicay et d'étravirine n'exige aucun ajustement de la dose de Tivicay lors d'une co-administration de lopinavir/ritonavir, de darunavir/ritonavir ou d'atazanavir/ritonavir. Un autre inducteur – le fosamprénavir en association avec le ritonavir – a baissé la concentration plasmatique de dolutégravir, mais n'exige pas d'ajustement de la dose de dolutégravir (voir le Tableau 1). Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%) qui n'exigent toutefois probablement aucun ajustement posologique. Le ténofovir, le lopinavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir, la rilpivirine, le bocéprévir, le télaprévir, la prednisone, la rifabutine, le daclatasvir et l'oméprazole n'ont exercé aucune ou presque aucune influence sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Leur administration au cours du traitement par Tivicay n'exige donc aucun ajustement de la dose de Tivicay.
• -Le Tableau 2 présente une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et le potentiel d'effets indésirables sérieux/de pertes d'efficacité.
• +L'éfavirenz, l'étravirine, la névirapine, la rifampicine, la carbamazépine et le tipranavir en association avec le ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de Tivicay à 50 mg deux fois par jour. L'effet de l'étravirine était affaibli lors d'une co-administration des inhibiteurs du CYP3A4 lopinavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir et devrait également être affaibli lors d'une co-administration d'atazanavir/ritonavir. C'est pourquoi une utilisation concomitante de Tivicay et d'étravirine n'exige aucun ajustement de la dose de Tivicay lors d'une co-administration de lopinavir/ritonavir, de darunavir/ritonavir ou d'atazanavir/ritonavir. Un autre inducteur – le fosamprénavir en association avec le ritonavir – a baissé la concentration plasmatique de dolutégravir, mais n'exige pas d'ajustement de la dose de dolutégravir (voir le tableau 1). Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%) qui n'exigent toutefois probablement aucun ajustement posologique. Le ténofovir, le lopinavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir, la rilpivirine, le bocéprévir, le télaprévir, la prednisone, la rifabutine, le daclatasvir et l'oméprazole n'ont exercé aucune ou presque aucune influence sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Leur administration au cours du traitement par Tivicay n'exige donc aucun ajustement de la dose de Tivicay.
• +Le tableau 2 présente une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et le potentiel d'effets indésirables sérieux/de pertes d'efficacité.
• -INNTI: Névirapine Dolutégravir ↓ Lors d'une co-administration de névirapine, on doit s'attendre à une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir en raison de l'induction enzymatique. Cette interaction n'a toutefois pas été étudiée. L'influence de la névirapine sur l'exposition au dolutégravir devrait être similaire ou inférieure à celle de l'éfavirenz. La dose recommandée de Tivicay chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec la névirapine. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir le Tableau 1. En cas de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase, d'autres associations doivent être envisagées.
• +INNTI: Névirapine Dolutégravir ↓ Lors d'une co-administration de névirapine, on doit s'attendre à une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir en raison de l'induction enzymatique. Cette interaction n'a toutefois pas été étudiée. L'influence de la névirapine sur l'exposition au dolutégravir devrait être similaire ou inférieure à celle de l'éfavirenz. La dose recommandée de Tivicay chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec la névirapine. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir le tableau 1. En cas de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase, d'autres associations doivent être envisagées.
• -Chez les femmes en âge de procréer, on effectuera un test de grossesse avant le début du traitement par Tivicay et on exclura une grossesse. Il faut recommander aux femmes en âge de procréer qui prennent Tivicay d’appliquer une méthode contraceptive efficace pendant toute la durée du traitement. Aux femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Tivicay, il est recommandé de changer de traitement pour une alternative appropriée, pour autant qu’il y en ait à disposition.
• +Chez les femmes en âge de procréer, on effectuera un test de grossesse avant le début du traitement par Tivicay et on exclura une grossesse. Il faut recommander aux femmes en âge de procréer qui prennent Tivicay d'appliquer une méthode contraceptive efficace pendant toute la durée du traitement. Aux femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Tivicay, il est recommandé de changer de traitement pour une alternative appropriée, pour autant qu'il y en ait à disposition.
• -L’analyse préliminaire d’une étude en cours portant sur l’observation de l’issue des grossesses, menée au Botswana, a montré 4 cas d’anomalies du tube neural jusqu’en mai 2018 chez 426 nourrissons (incidence: 0,9%) nés de mères ayant reçu un traitement à base de dolutégravir au moment de la conception. Aucun des nouveau-nés des 2824 femmes incluses dans la même étude qui avaient commencé un traitement par le dolutégravir pendant la grossesse n’a présenté d’anomalie du tube neural. Aucun lien de causalité n’a été démontré entre ces événements et l’utilisation du dolutégravir.
• -L’incidence des anomalies du tube neural dans la population générale est de 0,05-0,1% des naissances vivantes. Étant donné que les anomalies du tube neural surviennent durant les 4 premières semaines du développement fœtal (au moment de la fermeture du tube neural), ce risque potentiel toucherait les femmes exposées au dolutégravir au moment de la conception ou au début de la grossesse.
• +L'analyse préliminaire d'une étude en cours portant sur l'observation de l'issue des grossesses, menée au Botswana, a montré 4 cas d'anomalies du tube neural jusqu'en mai 2018 chez 426 nourrissons (incidence: 0,9%) nés de mères ayant reçu un traitement à base de dolutégravir au moment de la conception. Aucun des nouveau-nés des 2824 femmes incluses dans la même étude qui avaient commencé un traitement par le dolutégravir pendant la grossesse n'a présenté d'anomalie du tube neural. Aucun lien de causalité n'a été démontré entre ces événements et l'utilisation du dolutégravir.
• +L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale est de 0,05-0,1% des naissances vivantes. Étant donné que les anomalies du tube neural surviennent durant les 4 premières semaines du développement fœtal (au moment de la fermeture du tube neural), ce risque potentiel toucherait les femmes exposées au dolutégravir au moment de la conception ou au début de la grossesse.
• -Occasionnel Idées suicidaires ou tentative de suicide (en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou d'affection psychiatrique)
• +Occasionnel Idées suicidaires#, tentative de suicide# # en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou d'affection psychiatrique
• -Rare Défaillance hépatique aiguë avec transplantation hépatique et pouvant aller jusqu'au décès* (voir «Mises en garde et précautions»)**
• + Rare Défaillance hépatique aiguë avec transplantation hépatique et pouvant aller jusqu'au décès* (voir «Mises en garde et précautions»)**
• +Aucune donnée n'est disponible sur le traitement par la bithérapie associant dolutégravir 50 mg et lamivudine 300 mg une fois par jour de patients co-infectés par le virus de l'hépatite B.
• +
• -Aucune souche présentant une mutation associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux INTI due au traitement n'a été isolée sous dolutégravir 50 mg une fois par jour dans les études auprès de patients naïfs de traitement (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO). Dans l'étude SAILING auprès de patients prétraités (naïfs d'inhibiteurs d'intégrase) (n = 354 dans le groupe assigné au dolutégravir), des substitutions concernant l'intégrase qui étaient dues au traitement ont été observées chez 4 sur 17 participants sous dolutégravir ayant subi un échec virologique. Sur ces 4 patients, deux présentaient une substitution R263K spécifique sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 1,93 (voir «Efficacité clinique»). Un patient présentait une substitution polymorphe V151V/I sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 0,92, et un patient présentait une mutation préexistante de l'intégrase, imputable à un traitement précédent par un inhibiteur d'intégrase ou à une infection par un virus résistant aux inhibiteurs d'intégrase (voir «Efficacité clinique»).
• +Aucune souche présentant une mutation associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux INTI due au traitement n'a été isolée sous dolutégravir 50 mg une fois par jour dans les études auprès de patients naïfs de traitement (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO). Chez les patients non traités jusqu'ici, aucun cas de développement de résistance à la classe des inhibiteurs de l'intégrase ou à celle des INTI n'a été observé sous dolutégravir plus lamivudine jusqu'à la semaine 48 dans les études GEMINI (n=716). Dans l'étude SAILING auprès de patients prétraités (naïfs d'inhibiteurs d'intégrase) (n = 354 dans le groupe assigné au dolutégravir), des substitutions concernant l'intégrase qui étaient dues au traitement ont été observées chez 4 sur 17 participants sous dolutégravir ayant subi un échec virologique. Sur ces 4 patients, deux présentaient une substitution R263K spécifique sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 1,93 (voir «Efficacité clinique»). Un patient présentait une substitution polymorphe V151V/I sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 0,92, et un patient présentait une mutation préexistante de l'intégrase, imputable à un traitement précédent par un inhibiteur d'intégrase ou à une infection par un virus résistant aux inhibiteurs d'intégrase (voir «Efficacité clinique»).
• +L'efficacité du dolutégravir en association avec la lamivudine chez l'adulte est étayée par les données à 48 semaines du critère principal d'évaluation des études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), deux études identiques de non-infériorité de 148 semaines, randomisées, multicentriques et en double aveugle.
• +
• -Les résultats concernant le critère primaire et d'autres résultats (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le Tableau 4.
• +Les résultats concernant le critère primaire et d'autres résultats (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le tableau 4.
• - SPRING-2 SINGLE
• + SPRING-2 SINGLE
• -Raisons
• +Raisons
• +Dans les études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), 2 études de non-infériorité identiques de 148 semaines, randomisées, en double aveugle, multicentriques, avec des groupes parallèles, 1433 patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, non co-infectés par le virus de l'hépatite B ont été randomisés et ont reçu une bithérapie associant dolutégravir 50 mg et lamivudine 300 mg une fois par jour ou une trithérapie combinant dolutégravir 50 mg une fois par jour avec l'association fixe TDF/FTC. Les patients ont été inclus si leur taux d'ARN du VIH-1 plasmatique lors de la sélection était compris entre 1000 copies/ml et ≤500'000 copies/ml. À l'inclusion dans l'analyse combinée, l'âge médian des patients était de 33 ans, 15% des patients étaient de sexe féminin, 32% étaient non caucasiens, 6% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 9% étaient au stade 3 de la classification CDC. Environ 1/3 des patients étaient infectés par un VIH de sous-type non-B. Ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitement. À 48 semaines, la suppression virologique (ARN du VIH-1<50 copies/ml) dans le groupe dolutégravir plus lamivudine était non inférieure à celle dans le groupe dolutégravir plus TDF/FTC. Les résultats de l'analyse combinée étaient cohérents avec ceux observés dans les études individuelles, pour lesquelles le critère principal d'évaluation (différence de proportions de patients présentant un ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml à la semaine 48 entre dolutégravir plus lamivudine vs dolutégravir plus TDF/FTC FDC sur la base de l'algorithme de snapshot) a été atteint. La différence ajustée entre les traitements était de -2,6% (IC à 95%: -6,7; 1,5) pour GEMINI-1 et de -0,7% (IC à 95%: -4,3; 2,9) pour GEMINI-2 avec un seuil de non-infériorité prédéfini de 10%.
• +Tableau 5: Réponse virologique (<50 copies/ml, algorithme de snapshot) dans GEMINI 1 + 2, données combinées
• + DTG + 3TC (N=716) n/N (%) DTG + TDF/FTC (N=717) n/N (%)
• +Tous les patients 655/716 (91%) 669/717 (93%)
• + Différence ajustée -1,7% (IC à 95% -4,4, 1,1) a
• +Selon l'ARN du VIH-1 à l'inclusion
• +≤100'000 copies/ml 526/576 (91%) 531/564 (94%)
• +>100'000 copies/ml 129/140 (92%) 138/150 (92%)
• +Selon le taux de CD4+
• +≤200 cellules/mm3 50/63 (79%) 51/55 (93%)
• +>200 cellules/mm3 605/653 (93%) 618/662 (93%)
• +Selon le sous-type du VIH-1
• +B 424/467 (91%) 452/488 (93%)
• +Non-B 231/249 (93%) 217/229 (95%)
• +Rebond jusqu'à la semaine 48 b 6 (<1%) 4 (<1%)
• +Variation moyenne du taux de CD4 entre l'inclusion et la semaine 48, cellules/mm3 224 217
• +
• +a ajusté selon des facteurs de stratification à l'inclusion: ARN du VIH-1 plasmatique (≤100'000 copies/ml vs >100'000 copies/ml) et taux de CD4+ (≤200 cellules/mm3 vs >200 cellules/mm3).
• +b ARN du VIH-1 plasmatique confirmé ≥200 copies/ml après confirmation de la suppression à <200 copies/ml.
• -Le Tableau 5 présente les résultats à 48 semaines (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) de l'étude SAILING.
• -Tableau 5: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude SAILING dans l'analyse intermédiaire à 48 semaines (algorithme snapshot)
• - SAILING
• +Le tableau 6 présente les résultats à 48 semaines (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) de l'étude SAILING.
• +Tableau 6: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude SAILING dans l'analyse intermédiaire à 48 semaines (algorithme snapshot)
• + SAILING
• -Raisons
• +Raisons
• -La variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux d'ARN du VIH à 8 jours (critère principal d'évaluation) était de -1,4 log10 copies/ml (IC à 95%: -1,3; -1,5 log10, p <0,001). La réponse était liée au profil de mutations de l'intégrase à l'inclusion, comme indiqué dans le Tableau 6.
• -Tableau 6: Réponse virologique (taux plasmatique d'ARN du VIH-1) le jour 8, par type de mutations de l'intégrase au début de l'étude (jour 8, population en réponse virologique [RV])
• +La variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux d'ARN du VIH à 8 jours (critère principal d'évaluation) était de -1,4 log10 copies/ml (IC à 95%: -1,3; -1,5 log10, p <0,001). La réponse était liée au profil de mutations de l'intégrase à l'inclusion, comme indiqué dans le tableau 7.
• +Tableau 7: Réponse virologique (taux plasmatique d'ARN du VIH-1) le jour 8, par type de mutations de l'intégrase au début de l'étude (jour 8, population en réponse virologique [RV])
• -Tableau 7: Réponse virologique à 24 semaines, par type de mutations de l'intégrase et SSG au traitement de fond optimisé (<50 copies d'ARN du VIH par ml, algorithme snapshot) à 24 semaines, population RV
• +Tableau 8: Réponse virologique à 24 semaines, par type de mutations de l'intégrase et SSG au traitement de fond optimisé (<50 copies d'ARN du VIH par ml, algorithme snapshot) à 24 semaines, population RV
• -Tableau 8: Efficacités virologique et immunologique du traitement chez les patients participant à P1093 âgés de 6 ans et plus
• - Dolutégravir ~ 1 mg/kg une fois par jour + TFO
• +Tableau 9: Efficacités virologique et immunologique du traitement chez les patients participant à P1093 âgés de 6 ans et plus
• + Dolutégravir ~ 1 mg/kg une fois par jour + TFO
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du dolutégravir plus lamivudine en bithérapie chez les patients pédiatriques.
• +
• -Les données pharmacocinétiques de la population basées sur une analyse PC en fonction de la catégorie de poids sont résumées dans le tableau 9.
• -Tableau 9: Paramètres pharmacocinétiques du dolutégravir à l'équilibre chez les patients pédiatriques
• +Les données pharmacocinétiques de la population basées sur une analyse PC en fonction de la catégorie de poids sont résumées dans le tableau 10.
• +Tableau 10: Paramètres pharmacocinétiques du dolutégravir à l'équilibre chez les patients pédiatriques
• -Septembre 2018.
• +Juillet 2019.