• -Dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique).
• +Dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique, équivaut à 0,30 mg de sodium par comprimé de 5 mg, 0,51 – 0,61 mg de sodium par comprimé de 10 mg, 1,29 – 1,53 mg de sodium par comprimé de 25 mg et 2,58 – 3,05 mg par comprimé de 50 mg).
• -Noyau du comprimé: Mannitol, Cellulose microcristalline, Povidone K29/32, Glycolate d'amidon sodique, Fumarate de stéaryle sodique.
• -Pelliculage: Alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), Dioxyde de titane, Macrogol, Talc, Oxyde de fer jaune (pour les comprimés pelliculés 25 mg et 50 mg).
• +Comprimés pelliculés
• +Noyau du comprimé: D-mannitol, cellulose microcristalline, povidone K29/32, glycolate d'amidon sodique (équivaut à 0,14 – 0,21 mg de sodium par comprimé de 10 mg, 0,29 – 0,45 mg de sodium par comprimé de 25 mg, 0,59 – 0,88 mg de sodium par comprimé de 50 mg), fumarate de stéaryle sodique (équivaut à 0,12 mg de sodium par comprimé de 10 mg, 0,18 mg de sodium par comprimé de 25 mg et 0,35 mg de sodium par comprimé de 50 mg).
• +Pelliculage: alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), dioxyde de titane, macrogol, talc, oxyde de fer jaune (pour les comprimés pelliculés 25 mg et 50 mg).
• +La teneur totale en sodium est de 0,77 – 0,94 mg de sodium par comprimé de 10 mg, 1,76 – 2,14 mg de sodium par comprimé de 25 mg et de 3,52 – 4,29 mg de sodium par comprimé de 50 mg).
• +Comprimés dispersibles
• +Noyau du comprimé: D-mannitol, cellulose microcristalline, povidone K29/32, glycolate d'amidon sodique (équivaut à 0,11 mg de sodium par comprimé), cellulose microcristalline silicifiée, crospovidone, fumarate de stéaryle sodique (équivaut à 0,08 mg de sodium par comprimé), sulfate de calcium dihydraté, sucralose, arome artificiel de fraise.
• +Pelliculage: dioxyde de titane (E171), hypromellose, polyéthylène glycol.
• +La teneur totale en sodium est de 0,49 mg de sodium par comprimé.
• +
• -Traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1), chez les adultes et les enfants d'un poids corporel d'au moins 30 kg, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.
• -
• +Traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1), chez les adultes ainsi que chez les adolescents et les enfants naïfs d'inhibiteurs de l'intégrase, âgés d'au moins 4 semaines et pesant au moins 3 kg, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.
• +Le dolutégravir est disponible sous forme de comprimés pelliculés pour les patients âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 14 kg. Le dolutégravir est également disponible sous forme de comprimés dispersibles pour les patients âgés d'au moins 4 semaines et pesant au moins 3 kg ou pour les patients chez lesquels l'administration de comprimés pelliculés n'est pas appropriée. Les biodisponibilités des comprimés pelliculés et des comprimés dispersibles ne sont pas comparables, les préparations ne sont donc pas interchangeables (voir «Pharmacocinétique»). Par exemple, chez l'adulte, la dose recommandée pour les comprimés pelliculés est de 50 mg contre 30 mg pour les comprimés dispersibles. Les patients qui passent des comprimés pelliculés aux comprimés dispersibles ou inversement doivent suivre les recommandations posologiques spécifiques à la formulation (voir ci-dessous).
• +Comprimés dispersibles
• +Les comprimés dispersibles peuvent être pris sans les croquer avec de l'eau du robinet ou après dispersion dans de l'eau du robinet. Pour la dispersion, la quantité d'eau dépend du nombre de comprimés prescrits. Le ou les comprimés doivent être complètement dissous avant la prise.
• +Les comprimés ne doivent pas être croqués, divisés ou écrasés (voir le mode d'emploi figurant dans l'emballage).
• +Comprimés pelliculés
• +
• -Patients sans résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase: La posologie recommandée de Tivicay est de 50 mg une fois par jour.
• -Patients avec résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase (confirmée ou cliniquement suspectée): La posologie recommandée de Tivicay est de 50 mg deux fois par jour. La décision d'utiliser Tivicay chez ces patients est basée sur le profil de résistance aux inhibiteurs d'intégrase (voir «Efficacité clinique»).
• +Patients sans résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase: La posologie recommandée de Tivicay comprimés pelliculés est de 50 mg une fois par jour.
• +Patients avec résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase (confirmée ou cliniquement suspectée): La posologie recommandée de Tivicay comprimés pelliculés est de 50 mg deux fois par jour. La décision d'utiliser Tivicay chez ces patients est basée sur le profil de résistance aux inhibiteurs d'intégrase (voir «Efficacité clinique»).
• +Comprimés dispersibles
• +Adultes
• +Patients sans résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase: La posologie recommandée de Tivicay comprimés dispersibles est de 30 mg une fois par jour.
• +Patients avec résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase (confirmée ou cliniquement suspectée): La posologie recommandée de Tivicay comprimés dispersibles est de 30 mg deux fois par jour. Lorsque l'on décide d'utiliser Tivicay chez ces patients, il convient de tenir compte du profil de résistance aux inhibiteurs d'intégrase (voir «Efficacité clinique»).
• +Comprimés pelliculés
• +
• -Chez les adolescents (âgés entre 12 et 18 ans et pesant au moins 40 kg) infectés par le virus VIH-1 qui n'ont pas encore reçu un inhibiteur d'intégrase, la dose recommandée de Tivicay est de 50 mg une fois par jour.
• +Chez les adolescents (âgés entre 12 et 18 ans et pesant au moins 20 kg) infectés par le virus VIH-1 qui n'ont pas encore reçu un inhibiteur d'intégrase, la dose recommandée de Tivicay comprimés pelliculés est de 50 mg une fois par jour.
• -Enfants:
• -Chez les enfants pesant au moins 30 kg non infectés par un VIH-1 résistant aux inhibiteurs d'intégrase, la dose recommandée de dolutégravir dépend du poids de l'enfant. Les recommandations posologiques en fonction du poids sont fournies dans le tableau ci-après.
• -Tableau 1: Recommandations posologiques chez les patients pédiatriques
• +Enfants de 6 ans et plus, pesant au moins 14 kg:
• +Chez les enfants pesant au moins 14 kg non infectés par un VIH-1 résistant aux inhibiteurs d'intégrase, la dose recommandée de Tivicay comprimés pelliculés dépend du poids de l'enfant. Les recommandations posologiques en fonction du poids sont fournies dans le tableau 1a ci-après.
• +Tableau 1a: Recommandations posologiques pour les comprimés pelliculés chez les enfants de 6 ans et plus, et pesant au moins 14 kg
• -De 30 à moins de 40 kg 35 mg une fois par jour (un comprimé de 25 mg et un comprimé de 10 mg)*
• -40 kg et plus 50 mg une fois par jour*
• +De 14 kg à moins de 20 kg 40 mg une fois par jour (4 comprimés pelliculés de 10 mg)*,**
• +20 kg et plus 50 mg une fois par jour*
• +** Afin de réduire le risque d'étouffement, les patients ne doivent pas avaler plus d'un comprimé à la fois et dans la mesure du possible, les enfants pesant de 14 kg à moins de 20 kg doivent préférentiellement prendre la formulation de comprimés dispersibles (concernant les recommandations posologiques pour les comprimés dispersibles, voir le tableau 1b ci-dessous, car les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles ne sont pas bioéquivalents et ne sont donc pas interchangeables sur la base de milligramme à milligramme.
• -Les données disponibles semblent indiquer que l'efficacité chez les patients pédiatriques avec une charge virale élevée (>100 000 copies/ml) pourrait être inférieure. Par conséquent, la prudence est de mise lors de l'utilisation de Tivicay chez ces patients.
• -On ne dispose pas de données suffisantes de sécurité et d'efficacité pour émettre des recommandations posologiques concernant l'utilisation de Tivicay chez les enfants pesant moins de 30 kg.
• -On ne dispose pas de données suffisantes pour émettre des recommandations posologiques concernant l'utilisation de Tivicay chez les enfants infectés par un VIH-1 résistant aux inhibiteurs d'intégrase.
• +On ne dispose pas de données suffisantes de sécurité et d'efficacité pour émettre des recommandations posologiques concernant l'utilisation de Tivicay comprimés pelliculés chez les enfants de moins de 6 ans ou pesant moins de 14 kg.
• +On ne dispose pas de données suffisantes pour émettre des recommandations posologiques concernant l'utilisation de Tivicay comprimés pelliculés chez les enfants infectés par un VIH-1 résistant aux inhibiteurs d'intégrase.
• +Comprimés dispersibles
• +Adolescents, enfants et nourrissons âgés d'au moins quatre semaines et pesant au moins 3 kg
• +Patients sans résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase: La dose recommandée pour les comprimés dispersibles de Tivicay dépend du poids et de l'âge, et figure dans le tableau ci-dessous.
• +Tableau 1b: Recommandations posologiques pour les comprimés dispersibles chez les adolescents, les enfants et les nourrissons âgés d'au moins quatre semaines et pesant au moins 3 kg
• +Poids corporel Dose
• +de 3 kg à moins de 6 kg 5 mg une fois par jour (1 comprimé dispersible de 5 mg)*
• +de 6 kg à moins de 10 kg < 6 mois 10 mg une fois par jour (2 comprimés dispersibles de 5 mg)*
• +≥6 mois 15 mg une fois par jour (3 comprimés dispersibles de 5 mg)*
• +de 10 kg à moins de 14 kg 20 mg une fois par jour (4 comprimés dispersibles de 5 mg)*
• +de 14 kg à moins de 20 kg 25 mg une fois par jour (5 comprimés dispersibles de 5 mg)*
• +de 20 kg ou plus 30 mg une fois par jour (6 comprimés dispersibles de 5 mg)*
• +
• +* Chez les patients pédiatriques, les doses 1 fois par jour susmentionnées doivent être administrées 2 fois par jour en cas de co-administration de l'un des inducteurs suivants: éfavirenz, névirapine, tipranavir/ritonavir, carbamazépine, rifampicine, étravirine administrée sans inhibiteur de protéase boosté.
• +On ne dispose pas de données suffisantes de sécurité et d'efficacité pour émettre des recommandations posologiques concernant l'utilisation de Tivicay comprimés dispersibles chez les enfants de moins de quatre semaines ou pesant moins de 3 kg.
• +Patients avec résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase: On ne dispose pas de données suffisantes pour émettre des recommandations posologiques concernant l'utilisation de Tivicay comprimés dispersibles chez les adolescents, les enfants et nourrissons infectés par un VIH-1 résistant aux inhibiteurs d'intégrase.
• -Tivicay ne doit pas être utilisé en même temps que des médicaments à marge thérapeutique étroite, qui sont des substrats du transporteur des cations organiques 2, comme le dofétilide ou la pilsicaïnide (ces deux médicaments ne sont pas autorisés en Suisse) ou la fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine; voir «Interactions»).
• +Tivicay ne doit pas être utilisé en même temps que des médicaments à marge thérapeutique étroite, qui sont des substrats du transporteur des cations organiques 2, comme p.ex. le dofétilide ou la pilsicaïnide (ces deux médicaments ne sont pas autorisés en Suisse) ou la fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine; voir «Interactions»).
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -L'éfavirenz, l'étravirine, la névirapine, la rifampicine, la carbamazépine et le tipranavir en association avec le ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de Tivicay à 50 mg deux fois par jour. L'effet de l'étravirine était affaibli lors d'une co-administration des inhibiteurs du CYP3A4 lopinavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir et devrait également être affaibli lors d'une co-administration d'atazanavir/ritonavir. C'est pourquoi une utilisation concomitante de Tivicay et d'étravirine n'exige aucun ajustement de la dose de Tivicay lors d'une co-administration de lopinavir/ritonavir, de darunavir/ritonavir ou d'atazanavir/ritonavir. Un autre inducteur – le fosamprénavir en association avec le ritonavir – a baissé la concentration plasmatique de dolutégravir, mais n'exige pas d'ajustement de la dose de dolutégravir (voir le tableau 2). Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%) qui n'exigent toutefois probablement aucun ajustement posologique. Le ténofovir, le lopinavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir, la rilpivirine, le bocéprévir, le télaprévir, la prednisone, la rifabutine, le daclatasvir et l'oméprazole n'ont exercé aucune ou presque aucune influence sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Leur administration au cours du traitement par Tivicay n'exige donc aucun ajustement de la dose de Tivicay.
• +L'éfavirenz, l'étravirine, la névirapine, la rifampicine, la carbamazépine et le tipranavir en association avec le ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de Tivicay à la dose recommandée deux fois par jour. L'effet de l'étravirine était affaibli lors d'une co-administration des inhibiteurs du CYP3A4 lopinavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir et devrait également être affaibli lors d'une co-administration d'atazanavir/ritonavir. C'est pourquoi une utilisation concomitante de Tivicay et d'étravirine n'exige aucun ajustement de la dose de Tivicay lors d'une co-administration de lopinavir/ritonavir, de darunavir/ritonavir ou d'atazanavir/ritonavir. Un autre inducteur – le fosamprénavir en association avec le ritonavir – a baissé la concentration plasmatique de dolutégravir, mais n'exige pas d'ajustement de la dose de dolutégravir (voir le tableau 2). Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%) qui n'exigent toutefois probablement aucun ajustement posologique. Le ténofovir, le lopinavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir, la rilpivirine, le bocéprévir, le télaprévir, la prednisone, la rifabutine, le daclatasvir et l'oméprazole n'ont exercé aucune ou presque aucune influence sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Leur administration au cours du traitement par Tivicay n'exige donc aucun ajustement de la dose de Tivicay.
• -INNTI: Étravirine (ETR) sans inhibiteurs de protéase boostés Dolutégravir ↓ ASC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% ETR ↔ L'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés a fait diminuer la concentration plasmatique de dolutégravir. Lors d'une co-administration d'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés, la dose recommandée de Tivicay chez l'adulte est de 50 mg 2× par jour. Chez les patients dont le VIH-1 est résistant aux inhibiteurs d'intégrase, Tivicay ne doit pas être utilisé avec l'étravirine sans ajout d'atazanavir/ritonavir, de darunavir/ritonavir ou de lopinavir/ritonavir. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir le tableau 1.
• +INNTI: Étravirine (ETR) sans inhibiteurs de protéase boostés Dolutégravir ↓ ASC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% ETR ↔ L'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés a fait diminuer la concentration plasmatique de dolutégravir. Lors d'une co-administration d'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés, la dose recommandée de Tivicay doit être administrée 2× par jour. Chez les patients dont le VIH-1 est résistant aux inhibiteurs d'intégrase, Tivicay ne doit pas être utilisé avec l'étravirine sans ajout d'atazanavir/ritonavir, de darunavir/ritonavir ou de lopinavir/ritonavir. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b.
• -INNTI: Éfavirenz (EFV) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ L'éfavirenz diminuait la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de Tivicay chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec l'éfavirenz. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir le tableau 1. En cas de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase, d'autres associations doivent être envisagées.
• -INNTI: Névirapine Dolutégravir ↓ Lors d'une co-administration de névirapine, on doit s'attendre à une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir en raison de l'induction enzymatique. Cette interaction n'a toutefois pas été étudiée. L'influence de la névirapine sur l'exposition au dolutégravir devrait être similaire ou inférieure à celle de l'éfavirenz. La dose recommandée de Tivicay chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec la névirapine. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir le tableau 1. En cas de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase, d'autres associations doivent être envisagées.
• +INNTI: Éfavirenz (EFV) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ L'éfavirenz diminuait la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de Tivicay doit être administrée deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec l'éfavirenz. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b. En cas de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase, d'autres associations doivent être envisagées.
• +INNTI: Névirapine Dolutégravir ↓ Lors d'une co-administration de névirapine, on doit s'attendre à une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir en raison de l'induction enzymatique. Cette interaction n'a toutefois pas été étudiée. L'influence de la névirapine sur l'exposition au dolutégravir devrait être similaire ou inférieure à celle de l'éfavirenz. La dose recommandée de Tivicay doit être administrée deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec la névirapine. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b. En cas de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase, d'autres associations doivent être envisagées.
• -IP: Tipranavir/ritonavir (TPV/RTV) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔ Le tipranavir/ritonavir fait baisser les concentrations de dolutégravir. La dose recommandée de Tivicay chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec tipranavir/ritonavir. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir le tableau 1. Cette association doit être évitée en cas de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase.
• +IP: Tipranavir/ritonavir (TPV/RTV) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔ Le tipranavir/ritonavir fait baisser les concentrations de dolutégravir. La dose recommandée de Tivicay doit être administrée deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec tipranavir/ritonavir. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b. Cette association doit être évitée en cas de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase.
• -Carbamazépine Dolutégravir ↓ ASC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% La carbamazépine a réduit la concentration plasmatique de dolutégravir. Lors d'une co-administration de carbamazépine, la dose recommandée de Tivicay chez l'adulte est de 50 mg 2× par jour. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir le tableau 1. Chez les patients infectés par un VIH-1 résistant à la classe des inhibiteurs d'intégrase, on utilisera si possible une alternative à la carbamazépine.
• +Carbamazépine Dolutégravir ↓ ASC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% La carbamazépine a réduit la concentration plasmatique de dolutégravir. Lors d'une co-administration de carbamazépine, la dose recommandée de Tivicay doit être administrée 2× par jour. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b. Chez les patients infectés par un VIH-1 résistant à la classe des inhibiteurs d'intégrase, on utilisera si possible une alternative à la carbamazépine.
• -Metformine Metformine ↑ En co-administration avec 50 mg de dolutégravir 1× par jour: Metformine ASC ↑ 79% Cmax ↑ 66% En co-administration avec 50 mg de dolutégravir 2× par jour: Metformine ASC ↑ 145% Cmax ↑ 111% L'utilisation de metformine en association avec le dolutégravir a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine. Un ajustement de la dose de metformine afin de maintenir le contrôle de la glycémie sera envisagé au début et à la fin d'une co-administration de Tivicay.
• -Rifampicine Dolutégravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% La rifampicine a baissé les concentrations plasmatiques de dolutégravir. La dose recommandée de Tivicay chez l'adulte est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec la rifampicine. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir le tableau 1. Cette association doit être évitée en cas de résistance du VIH-1 à la classe des inhibiteurs d'intégrase.
• +Metformine Metformine ↑ En co-administration avec des comprimés pelliculés de 50 mg de dolutégravir 1× par jour: Metformine ASC ↑ 79% Cmax ↑ 66% En co-administration avec des comprimés pelliculés de 50 mg de dolutégravir 2× par jour: Metformine ASC ↑ 145% Cmax ↑ 111% L'utilisation de metformine en association avec le dolutégravir a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine. Un ajustement de la dose de metformine afin de maintenir le contrôle de la glycémie sera envisagé au début et à la fin d'une co-administration de Tivicay.
• +Rifampicine Dolutégravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% La rifampicine a baissé les concentrations plasmatiques de dolutégravir. La dose recommandée de Tivicay doit être administrée deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec la rifampicine. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b. Cette association doit être évitée en cas de résistance du VIH-1 à la classe des inhibiteurs d'intégrase.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Occasionnel Prise de poids*
• +
• -Occasionnel Idées suicidaires*, tentative de suicide* * (en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou d'affection psychiatrique)
• +Occasionnel Idées suicidaires#, tentative de suicide# # (en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou d'affection psychiatrique)
• -Affections gastro-intestinales Très fréquent Nausées (12%)
• +Affections gastro-intestinales
• -Fréquent Vomissements
• +Très fréquent Nausées (12%)
• -Investigations Occasionnel Prise de poids*
• -** une défaillance hépatique aiguë a été rapportée au cours d'un traitement contenant du dolutégravir.
• -La contribution du dolutégravir est peu claire dans ces cas.
• +** une défaillance hépatique aiguë a été rapportée au cours d'un traitement contenant du dolutégravir. La contribution du dolutégravir est peu claire dans ces cas.
• -Sur la base des données disponibles limitées concernant les enfants et les adolescents pesant au moins 30 kg, il n'y a pas eu d'autres types d'effets indésirables que ceux rapportés dans la population adulte.
• +Dans les études P1093 (ING112578) et ODYSSEY (201296) en cours, réalisées chez des enfants et des adolescents (âgés d'au moins quatre semaines et de moins de 18 ans, et pesant au moins 3 kg), 258 participants ont reçu au moins une dose de dolutégravir. Jusqu'à la semaine 24, les événements liés au médicament, non mentionnés pour les adultes et rapportés chez au moins 2 participants étaient notamment les suivants:
• +·baisse du nombre de neutrophiles (n=9),
• +·baisse de l'hémoglobine (n=6),
• +·baisse du bicarbonate sanguin (n=4),
• +·protéinurie (n=3),
• +·baisse du sodium dans le sang (n=3) et
• +·augmentation du phosphate alcalin dans le sang (n=2).
• +Tous ces événements étaient des EI non sévères de grade 1 ou 2. À l'exception du syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, aucun autre EI lié au médicament de grade 3 ou 4 n'a été rapporté jusqu'à la semaine 24.
• +Parmi les participants ayant reçu au moins une dose de dolutégravir, 172 participants au total ont reçu les doses recommandées de comprimés pelliculés ou de comprimés dispersibles de dolutégravir (123 pendant ≥24 semaines).
• -Une expérience limitée concernant l'utilisation de doses uniques plus élevées (jusqu'à 250 mg chez des sujets sains) n'a révélé aucun symptômes ou signes spécifiques autres que ceux figurant dans la liste des effets indésirables.
• +Une expérience limitée concernant l'utilisation de doses uniques plus élevées (jusqu'à 250 mg des comprimés pelliculés chez des sujets sains) n'a révélé aucun symptômes ou signes spécifiques autres que ceux figurant dans la liste des effets indésirables.
• -J05AX12
• +J05AJ03
• -Aucune souche présentant une mutation associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux INTI due au traitement n'a été isolée sous dolutégravir 50 mg une fois par jour dans les études auprès de patients naïfs de traitement (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO). Chez les patients non traités jusqu'ici, aucun cas de développement de résistance à la classe des inhibiteurs de l'intégrase ou à celle des INTI n'a été observé sous dolutégravir plus lamivudine jusqu'à la semaine 48 dans les études GEMINI (n=716). Dans l'étude SAILING auprès de patients prétraités (naïfs d'inhibiteurs d'intégrase) (n = 354 dans le groupe assigné au dolutégravir), des substitutions concernant l'intégrase qui étaient dues au traitement ont été observées chez 4 sur 17 participants sous dolutégravir ayant subi un échec virologique. Sur ces 4 patients, deux présentaient une substitution R263K spécifique sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 1,93 (voir «Efficacité clinique»). Un patient présentait une substitution polymorphe V151V/I sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 0,92, et un patient présentait une mutation préexistante de l'intégrase, imputable à un traitement précédent par un inhibiteur d'intégrase ou à une infection par un virus résistant aux inhibiteurs d'intégrase (voir «Efficacité clinique»).
• -Patients dont le VIH-1 est résistant aux inhibiteurs d'intégrase
• +Aucune souche présentant une mutation associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux INTI due au traitement n'a été isolée sous dolutégravir 50 mg comprimés pelliculés une fois par jour dans les études auprès de patients naïfs de traitement (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO). Chez les patients non traités jusqu'ici, aucun cas de développement de résistance à la classe des inhibiteurs de l'intégrase ou à celle des INTI n'a été observé sous dolutégravir plus lamivudine jusqu'à la semaine 48 dans les études GEMINI (n=716). Dans l'étude SAILING auprès de patients prétraités (naïfs d'inhibiteurs d'intégrase) (n = 354 dans le groupe assigné au dolutégravir), des substitutions concernant l'intégrase qui étaient dues au traitement ont été observées chez 4 sur 17 participants sous dolutégravir ayant subi un échec virologique. Sur ces 4 patients, deux présentaient une substitution R263K spécifique sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 1,93 (voir «Efficacité clinique»). Un patient présentait une substitution polymorphe V151V/I sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 0,92, et un patient présentait une mutation préexistante de l'intégrase, imputable à un traitement précédent par un inhibiteur d'intégrase ou à une infection par un virus résistant aux inhibiteurs d'intégrase (voir «Efficacité clinique»).
• +Patients dont le VIH-1 est résistant aux inhibiteurs d'intégrase:
• -L'influence du dolutégravir sur la clairance de la créatinine sérique (ClCr), le débit de filtration glomérulaire (DFG, déterminé à l'aide d'iohéxol) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, effective renal plasma flow, déterminé à l'aide de p-aminohippurate) a été évaluée dans une étude randomisée, réalisée en ouvert, avec contrôle versus placebo, auprès de 37 sujets sains, en trois groupes parallèles. Les participants ont reçu pendant 14 jours Tivicay 50 mg 1 fois par jour (n = 12), Tivicay 50 mg 2 fois par jour (n = 13) ou un placebo 1 fois par jour (n = 12). Une légère diminution de la ClCr a été observée au cours des premières semaines sous dolutégravir, comme c'était également le cas dans les études cliniques. Aucune des deux doses de dolutégravir n'a eu un impact significatif sur le DFG ou sur le FPRE. Ces données confirment les résultats des études in vitro, suggérant que les légères augmentations du taux de créatinine observées dans les études cliniques sont dues à une inhibition non pathologique du transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) dans les tubules proximaux (responsables de la sécrétion tubulaire de la créatinine).
• +L'influence du dolutégravir sur la clairance de la créatinine sérique (ClCr), le débit de filtration glomérulaire (DFG, déterminé à l'aide d'iohéxol) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, effective renal plasma flow, déterminé à l'aide de p-aminohippurate) a été évaluée dans une étude randomisée, réalisée en ouvert, avec contrôle versus placebo, auprès de 37 sujets sains, en trois groupes parallèles. Les participants ont reçu pendant 14 jours Tivicay 50 mg comprimés pelliculés 1 fois par jour (n = 12), Tivicay 50 mg 2 fois par jour (n = 13) ou un placebo 1 fois par jour (n = 12). Une légère diminution de la ClCr a été observée au cours des premières semaines sous dolutégravir, comme c'était également le cas dans les études cliniques. Aucune des deux doses de dolutégravir n'a eu un impact significatif sur le DFG ou sur le FPRE. Ces données confirment les résultats des études in vitro, suggérant que les légères augmentations du taux de créatinine observées dans les études cliniques sont dues à une inhibition non pathologique du transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) dans les tubules proximaux (responsables de la sécrétion tubulaire de la créatinine).
• -Dans l'étude SPRING-2, 822 adultes ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de Tivicay une fois/jour ou 400 mg de raltégravir (RAL) deux fois/jour, ces deux médicaments étant administrés avec une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 36 ans, 14% étaient des femmes, 15% étaient non-caucasiens, 12% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 2% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement.
• -Dans l'étude SINGLE, 833 sujets ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de Tivicay une fois/jour avec une association fixe abacavir-lamivudine (DTG + ABC/3TC), ou d'éfavirenz-ténofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC) en association fixe. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 35 ans, 16% étaient des femmes, 32% étaient non-caucasiens, 7% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 4% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient comparables entre les deux groupes de traitement.
• +Dans l'étude SPRING-2, 822 adultes ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés une fois/jour ou 400 mg de raltégravir (RAL) deux fois/jour, ces deux médicaments étant administrés avec une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 36 ans, 14% étaient des femmes, 15% étaient non-caucasiens, 12% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 2% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement.
• +Dans l'étude SINGLE, 833 sujets ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés une fois/jour avec une association fixe abacavir-lamivudine (DTG + ABC/3TC), ou d'éfavirenz-ténofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC) en association fixe. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 35 ans, 16% étaient des femmes, 32% étaient non-caucasiens, 7% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 4% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient comparables entre les deux groupes de traitement.
• -Raisons
• +Raisons
• -Dans l'étude FLAMINGO (ING114915), une étude ouverte avec contrôle versus comparateur actif, 484 adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir une fois par jour une dose d'au moins 50 mg de Tivicay ou 800 mg/100 mg de darunavir/ritonavir (DRV/r), chacun de ces deux traitements étant administré en plus d'une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 34 ans, 15% étaient des femmes, 28% étaient non-caucasiens, 10% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 3% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement. L'analyse à 48 semaines a montré que la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était supérieure sous Tivicay versus DRV/r (90% vs 83%). La différence ajustée était de 7,1% (intervalle de confiance à 95%: 0,9; 13,2; p = 0,025). A 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80%) par rapport au groupe DRV/r (68%). Aucune résistance primaire ou mutation due au traitement n'a été observée contre les INI, IP ou INTI chez les patients sous Tivicay ou sous DRV/r.
• -Une réponse virologique durable a été observée dans l'étude SPRING-1 (ING112276), dans laquelle 88% des patients recevant Tivicay 50 mg (n = 51) 1 fois/jour avaient un taux d'ARN de VIH-1<50 copies/ml, comparé à 72% des patients du groupe éfavirenz (n = 50) à 96 semaines. Chez les patients qui recevaient Tivicay 50 mg 1 fois/jour, aucune résistance de novo aux inhibiteurs d'intégrase ou aux INTI du traitement de fond n'a été détectée au cours des 96 semaines de suivi.
• -Dans les études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), 2 études de non-infériorité identiques de 148 semaines, randomisées, en double aveugle, multicentriques, avec des groupes parallèles, 1433 patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, non co-infectés par le virus de l'hépatite B ont été randomisés et ont reçu une bithérapie associant dolutégravir 50 mg et lamivudine 300 mg une fois par jour ou une trithérapie combinant dolutégravir 50 mg une fois par jour avec l'association fixe TDF/FTC. Les patients ont été inclus si leur taux d'ARN du VIH-1 plasmatique lors de la sélection était compris entre 1000 copies/ml et ≤500'000 copies/ml. À l'inclusion dans l'analyse combinée, l'âge médian des patients était de 33 ans, 15% des patients étaient de sexe féminin, 32% étaient non caucasiens, 6% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 9% étaient au stade 3 de la classification CDC. Environ 1/3 des patients étaient infectés par un VIH de sous-type non-B. Ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitement. À 48 semaines, la suppression virologique (ARN du VIH-1<50 copies/ml) dans le groupe dolutégravir plus lamivudine était non inférieure à celle dans le groupe dolutégravir plus TDF/FTC. Les résultats de l'analyse combinée étaient cohérents avec ceux observés dans les études individuelles, pour lesquelles le critère principal d'évaluation (différence de proportions de patients présentant un ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml à la semaine 48 entre dolutégravir plus lamivudine vs dolutégravir plus TDF/FTC FDC sur la base de l'algorithme de snapshot) a été atteint. La différence ajustée entre les traitements était de -2,6% (IC à 95%: -6,7; 1,5) pour GEMINI-1 et de -0,7% (IC à 95%: -4,3; 2,9) pour GEMINI-2 avec un seuil de non-infériorité prédéfini de 10%.
• +Dans l'étude FLAMINGO (ING114915), une étude ouverte avec contrôle versus comparateur actif, 484 adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir une fois par jour une dose d'au moins 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés ou 800 mg/100 mg de darunavir/ritonavir (DRV/r), chacun de ces deux traitements étant administré en plus d'une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 34 ans, 15% étaient des femmes, 28% étaient non-caucasiens, 10% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 3% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement. L'analyse à 48 semaines a montré que la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était supérieure sous Tivicay versus DRV/r (90% vs 83%). La différence ajustée était de 7,1% (intervalle de confiance à 95%: 0,9; 13,2; p = 0,025). A 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80%) par rapport au groupe DRV/r (68%). Aucune résistance primaire ou mutation due au traitement n'a été observée contre les INI, IP ou INTI chez les patients sous Tivicay ou sous DRV/r.
• +Une réponse virologique durable a été observée dans l'étude SPRING-1 (ING112276), dans laquelle 88% des patients ayant reçu une dose de 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés (n = 51) 1 fois/jour avaient un taux d'ARN de VIH-1<50 copies/ml, comparé à 72% des patients du groupe éfavirenz (n = 50) à 96 semaines. Chez les patients qui recevaient Tivicay, aucune résistance de novo aux inhibiteurs d'intégrase ou aux INTI du traitement de fond n'a été détectée au cours des 96 semaines de suivi.
• +Dans les études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), 2 études de non-infériorité identiques de 148 semaines, randomisées, en double aveugle, multicentriques, avec des groupes parallèles, 1433 patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, non co-infectés par le virus de l'hépatite B ont été randomisés et ont reçu une bithérapie associant dolutégravir 50 mg comprimés pelliculés et lamivudine 300 mg une fois par jour ou une trithérapie combinant dolutégravir 50 mg comprimés pelliculés une fois par jour avec l'association fixe TDF/FTC. Les patients ont été inclus si leur taux d'ARN du VIH-1 plasmatique lors de la sélection était compris entre 1000 copies/ml et ≤500'000 copies/ml. À l'inclusion dans l'analyse combinée, l'âge médian des patients était de 33 ans, 15% des patients étaient de sexe féminin, 32% étaient non caucasiens, 6% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 9% étaient au stade 3 de la classification CDC. Environ 1/3 des patients étaient infectés par un VIH de sous-type non-B. Ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitement. À 48 semaines, la suppression virologique (ARN du VIH-1<50 copies/ml) dans le groupe dolutégravir plus lamivudine était non inférieure à celle dans le groupe dolutégravir plus TDF/FTC. Les résultats de l'analyse combinée étaient cohérents avec ceux observés dans les études individuelles, pour lesquelles le critère principal d'évaluation (différence de proportions de patients présentant un ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml à la semaine 48 entre dolutégravir plus lamivudine vs dolutégravir plus TDF/FTC FDC sur la base de l'algorithme de snapshot) a été atteint. La différence ajustée entre les traitements était de -2,6% (IC à 95%: -6,7; 1,5) pour GEMINI-1 et de -0,7% (IC à 95%: -4,3; 2,9) pour GEMINI-2 avec un seuil de non-infériorité prédéfini de 10%.
• -Dans l'étude internationale multicentrique SAILING (ING111762), menée en double aveugle, 719 patients adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu préalablement un traitement antirétroviral ont été randomisés et ont reçu soit Tivicay 50 mg 1 fois/jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois/jour, associés à un traitement de fond (TF) choisi par l'investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au moins un totalement actif). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 43 ans, 32% étaient des femmes, 49% étaient non-caucasiens, 16% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 46% appartenaient à la classe C du CDC. A l'inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes d'antirétroviraux et 49% des sujets avaient une résistance à au moins 3 classes d'antirétroviraux.
• +Dans l'étude internationale multicentrique SAILING (ING111762), menée en double aveugle, 719 patients adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu préalablement un traitement antirétroviral ont été randomisés et ont reçu soit Tivicay 50 mg comprimés pelliculés 1 fois/jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois/jour, associés à un traitement de fond (TF) choisi par l'investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au moins un totalement actif). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 43 ans, 32% étaient des femmes, 49% étaient non-caucasiens, 16% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 46% appartenaient à la classe C du CDC. A l'inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes d'antirétroviraux et 49% des sujets avaient une résistance à au moins 3 classes d'antirétroviraux.
• -ARN du VIH-1<50 copies par ml, par âge (ans)
• +Age (ans)
• -L'étude pilote VIKING – une étude de cohortes multicentrique internationale, de phase IIb, réalisée en ouvert avec un seul bras d'étude (ING112961) – a inclus deux cohortes séquentielles de patients présentant des résistances multiclasses, y compris VIH résistant aux inhibiteurs de l'intégrase, pour évaluer l'efficacité antivirale de Tivicay 50 mg une fois par jour (n = 27) vs 50 mg deux fois par jour (n = 24) après 10 jours de monothérapie fonctionnelle. La réponse au traitement était supérieure lors d'une administration du médicament deux fois par jour (variation de -1,8 log10 de la valeur d'ARN du VIH versus valeur initiale) en comparaison avec l'administration une fois par jour (variation de -1,5 log10 versus valeur initiale, différence ajustée 0,3 log10; p = 0,017). Les taux de réponse supérieurs lors d'une administration deux fois par jour se sont maintenus au cours de l'utilisation poursuivie de Tivicay et de l'optimisation du traitement de fond sur 48 semaines de traitement (33% vs 71% <50 copies/ml, ITT-E, analyse du temps jusqu'à la perte de la réponse virologique [TLOVR]).
• -Toutes les doses étudiées ont présenté un profil de sécurité similaire. L'étude VIKING-3 a ensuite examiné les effets de Tivicay 50 mg deux fois par jour lors d'une monothérapie fonctionnelle de 7 jours suivie d'un traitement de fond optimisé avec poursuite du traitement par Tivicay, 2 fois par jour. Dans l'étude multicentrique mono-bras VIKING-3 (ING112574) réalisée en ouvert, des adultes infectés par le virus VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, en échec virologique et avec présence actuelle ou antérieure de résistance du VIH au raltégravir et/ou à l'elvitégravir, ont reçu Tivicay 50 mg 2 fois/jour en conservant pendant 7 jours le traitement de fond antirétroviral en cours en échec, puis avec un traitement de fond antirétroviral optimisé à partir du 8ème jour. 183 patients ont été inclus dans l'étude, dont 133 avec un VIH résistant aux inhibiteurs d'intégrase lors de la sélection et 50 avec un antécédent de résistances (non documenté lors de la sélection). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 48 ans, 23% étaient des femmes, 29% étaient non-caucasiens et 20% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4 à l'inclusion était de 140 cellules/mm3, la durée médiane de traitement antirétroviral antérieur était de 14 ans et 56% des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d'antirétroviraux: 79% avaient ≥2 mutations majeures aux INTI, 75% ≥1 mutation majeure aux INNTI et 71% ≥2 mutations majeures aux IP; 62% étaient infectés par un virus non-R5. La population VO (virological outcome) excluait les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons de non-efficacité et les patients qui s'étaient considérablement écartés du protocole de l'étude (dosage incorrect du dolutégravir, prise de co-médications non autorisées). La population VO est un sous-groupe de la population ITT-E.
• +L'étude pilote VIKING – une étude de cohortes multicentrique internationale, de phase IIb, réalisée en ouvert avec un seul bras d'étude (ING112961) – a inclus deux cohortes séquentielles de patients présentant des résistances multiclasses, y compris VIH résistant aux inhibiteurs de l'intégrase, pour évaluer l'efficacité antivirale d'une dose de 50 mg des comprimés pelliculés une fois par jour (n = 27) vs une dose de 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés deux fois par jour (n = 24) après 10 jours de monothérapie fonctionnelle. La réponse au traitement était supérieure lors d'une administration du médicament deux fois par jour (variation de -1,8 log10 de la valeur d'ARN du VIH versus valeur initiale) en comparaison avec l'administration une fois par jour (variation de -1,5 log10 versus valeur initiale, différence ajustée 0,3 log10; p = 0,017). Les taux de réponse supérieurs lors d'une administration deux fois par jour se sont maintenus au cours de l'utilisation poursuivie de Tivicay et de l'optimisation du traitement de fond sur 48 semaines de traitement (33% vs 71% <50 copies/ml, ITT-E, analyse du temps jusqu'à la perte de la réponse virologique [TLOVR]).
• +Toutes les doses étudiées ont présenté un profil de sécurité similaire. L'étude VIKING-3 a ensuite examiné les effets de Tivicay 50 mg comprimés pelliculés deux fois par jour lors d'une monothérapie fonctionnelle de 7 jours suivie d'un traitement de fond optimisé avec poursuite du traitement par Tivicay, 2 fois par jour. Dans l'étude multicentrique mono-bras VIKING-3 (ING112574) réalisée en ouvert, des adultes infectés par le virus VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, en échec virologique et avec présence actuelle ou antérieure de résistance du VIH au raltégravir et/ou à l'elvitégravir, ont reçu Tivicay 50 mg 2 fois/jour en conservant pendant 7 jours le traitement de fond antirétroviral en cours en échec, puis avec un traitement de fond antirétroviral optimisé à partir du 8ème jour. 183 patients ont été inclus dans l'étude, dont 133 avec un VIH résistant aux inhibiteurs d'intégrase lors de la sélection et 50 avec un antécédent de résistances (non documenté lors de la sélection). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 48 ans, 23% étaient des femmes, 29% étaient non-caucasiens et 20% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4 à l'inclusion était de 140 cellules/mm3, la durée médiane de traitement antirétroviral antérieur était de 14 ans et 56% des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d'antirétroviraux: 79% avaient ≥2 mutations majeures aux INTI, 75% ≥1 mutation majeure aux INNTI et 71% ≥2 mutations majeures aux IP; 62% étaient infectés par un virus non-R5. La population VO (virological outcome) excluait les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons de non-efficacité et les patients qui s'étaient considérablement écartés du protocole de l'étude (dosage incorrect du dolutégravir, prise de co-médications non autorisées). La population VO est un sous-groupe de la population ITT-E.
• -Dans l'étude VIKING-4 (ING116529), une étude multicentrique effectuée en double aveugle avec contrôle versus placebo, 30 adultes séropositifs qui avaient déjà reçu un traitement ARV, se trouvaient en échec virologique sous un traitement comprenant un inhibiteur d'intégrase et présentaient une résistance primaire génotypique aux INI lors du screening ont été randomisés pour recevoir pendant 7 jours soit Tivicay 50 mg deux fois par jour, soit un placebo en plus de leur traitement en cours inefficace, après quoi les patients ont tous reçu à partir du jour 8 un traitement en ouvert composé de Tivicay et du TFO.
• -A l'inclusion, l'âge médian des patients était de 49 ans, 20% étaient des femmes, 58% étaient non-caucasiens et 23% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4+ à l'inclusion était de 160 cellules/mm3, la durée médiane de traitement antirétroviral était de 13 ans et 63% des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d'antirétroviraux: 80% avaient ≥2 mutations majeures aux INTI, 73% ≥1 mutation majeure aux INNTI et 67% ≥2 mutations majeures aux IP; 83% étaient infectés par un virus non-R5. Seize des 30 sujets (53%) étaient infectés par un virus portant la mutation Q148 à l'inclusion.
• -Le critère principal d'évaluation au jour 8 a montré que Tivicay 50 mg 2 fois/jour était supérieur au placebo, avec une différence moyenne ajustée entre les traitements de la variation du taux d'ARN plasmatique de VIH-1 égale à -1,2 log10 copies/ml (IC 95% -1,5; -0,8 log10 copies/ml, p <0,001) par rapport à l'inclusion. Les réponses observées le jour 8 dans ces études contrôlées versus placebo étaient en accord avec les résultats de l'étude VIKING-3, de même que les résultats dans les différents sous-groupes porteurs de mutations initiales causant une résistance liée à l'intégrase. A la semaine 48, 12 sujets sur 30 (40%) avaient un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml (ITT-E, analyse Snapshot).
• +Dans l'étude VIKING-4 (ING116529), une étude multicentrique effectuée en double aveugle avec contrôle versus placebo, 30 adultes séropositifs qui avaient déjà reçu un traitement ARV, se trouvaient en échec virologique sous un traitement comprenant un inhibiteur d'intégrase et présentaient une résistance primaire génotypique aux INI lors du screening ont été randomisés pour recevoir pendant 7 jours soit Tivicay 50 mg comprimés pelliculés deux fois par jour, soit un placebo en plus de leur traitement en cours inefficace, après quoi les patients ont tous reçu à partir du jour 8 un traitement en ouvert composé de Tivicay et du TFO. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 49 ans, 20% étaient des femmes, 58% étaient non-caucasiens et 23% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4+ à l'inclusion était de 160 cellules/mm3, la durée médiane de traitement antirétroviral était de 13 ans et 63% des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d'antirétroviraux: 80% avaient ≥2 mutations majeures aux INTI, 73% ≥1 mutation majeure aux INNTI et 67% ≥2 mutations majeures aux IP; 83% étaient infectés par un virus non-R5. Seize des 30 sujets (53%) étaient infectés par un virus portant la mutation Q148 à l'inclusion.
• +Le principal critère d'évaluation au jour 8 a montré que Tivicay était supérieur au placebo, avec une différence moyenne ajustée entre les traitements de la variation du taux d'ARN plasmatique de VIH-1 égale à -1,2 log10 copies/ml (IC 95% -1,5; -0,8 log10 copies/ml, p <0,001) par rapport à l'inclusion. Les réponses observées le jour 8 dans ces études contrôlées versus placebo étaient en accord avec les résultats de l'étude VIKING-3, de même que les résultats dans les différents sous-groupes porteurs de mutations initiales causant une résistance liée à l'intégrase. A la semaine 48, 12 sujets sur 30 (40%) avaient un taux d'ARN VIH-1<50 copies/ml (ITT-E, analyse Snapshot).
• -Sécurité et efficacité en pédiatrie
• -Dans une étude multicentrique de phase I/II réalisée en ouvert pendant 48 semaines (P1093/ING112578), les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de Tivicay en association avec d'autres traitements ont été évalués chez des nourrissants, des enfants et des adolescents infectés par le virus VIH-1.
• -Tableau 9: Efficacités virologique et immunologique du traitement chez les patients participant à P1093 âgés de 6 ans et plus
• - Dolutégravir ~ 1 mg/kg une fois par jour + TFO
• -Cohorte I (de 12 à <18 ans) (n = 23) Cohorte IIa (de 6 à <12 ans) (n = 23)
• -ARN VIH-1<50 copies/ml après 24 semaines, n (%) 16 (70%) 14 (61%)
• -ARN VIH-1<50 copies/ml après 48 semaines, n (%) 14 (61%) -
• -ARN VIH-1<400 copies/ml après 24 semaines, n (%) 19 (83%) 18 (78%)
• -ARN VIH-1<400 copies/ml après 48 semaines, n (%) 17 (74%) -
• -Pas de réponse virologique 6 3
• -Nombre de cellules CD4+
• -Modification médiane par rapport à la valeur initiale, cellules/mm3 84a 209b
• -Modification médiane (en %) par rapport à la valeur initiale 5%a 8%b
• -Nombre de patients avec ARN VIH-1<50 copies/ml en fonction de la catégorie de poids (cohorte I et IIA)
• -Catégorie de poids (kg) Semaine 24 Semaine 48
• -30 à <40 7/12 (58%) 2/4 (50%)
• -≥40 17/23 (74%) 12/19 (63%)
• -Nombre de patients avec ARN VIH-1<50 copies/ml en fonction du taux initial d'ARN VIH (cohorte I et IIA)
• -Taux initial d'ARN VIH (copies/ml) Semaine 24 Semaine 48
• -<10'000 8/11 (73%) 4/6 (67%)
• -10'000 à <100'000 18/22 (82%) 10/15 (67%)
• -≥100'000 4/13 (31%) 0/2 (0%)
• -
• -a Le nombre de cellules CD4+ à la semaine 48 était disponible pour 22 participants.
• -b Le nombre de cellules CD4+ à la semaine 24 était disponible pour 21 participants.
• +Efficacité en pédiatrie
• +Dans une étude de recherche de dose de phase I/II en cours, multicentrique, à un bras, réalisée en ouvert pendant 48 semaines (P1093/ING112578), l'objectif thérapeutique principal était l'évaluation des paramètres pharmacocinétiques, de la sécurité d'emploi et de la tolérance, et l'objectif thérapeutique secondaire était l'efficacité de Tivicay en association avec d'autres traitements chez des nourrissons, des enfants et des adolescents infectés par le virus VIH-1, naïfs ou non de traitement, âgés de ≥4 semaines à < 18 ans, qui avaient été en grande partie préalablement traités. 49% des patients recevaient un «backbone» de 2 INTI, 35% un schéma à base d'IP et les autres patients différentes autres associations comprenant jusqu'á 5 médicaments antirétroviraux,
• +Les résultats d'efficacité (Tableau 9) englobent les participants ayant reçu des comprimés pelliculés ou des comprimés dispersibles conformément aux recommandations posologiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»)
• +Tableau 9: Objectif secondaire de l'étude: efficacités virologique et immunologique du traitement pendant 24 et 48 semaines chez les patients pédiatriques
• + Semaine 24 N=58c Semaine 48 N=42c
• +Proportion de patients ayant un ARN du VIH <50 copies/mla, b en fonction du poids corporel n/N % (IC à 95%) n/N % (IC à 95%)
• +Total 36/58 62,1 (48,4 – 74,5) 29/42 69 (52,9 – 82,4)
• +≥20 kg 18/24 75 (53,3 – 90,2) 16/24 66.7 (44,7 – 84,4)
• +de 14 à <20 kgd 2/4 50 (6,8 – 93,2) - -
• +de 10 à <14 kg 3/3 100 (29,2 – 100) - -
• +de 6 à <10 kg 10/17 58,8 (32,9 – 81,6) - -
• +de 3 à <6 kg 3/10 30 (6,7 – 65,2) - -
• + Médiane (n) (Q1, Q3) Médiane (n) (Q1, Q3)
• +Variation du taux de cellules CD4+ par rapport à l'inclusion (cellules/mm3) 105 (57) (-93, 338) 140,5 (40) (-159,5, 364)
• +Variation du taux de cellules CD4+ par rapport à l'inclusion (%) 5,1 (57) (1, 9,3) 6,6 (40) (0,5, 11)
• +
• +Q1, Q3= premier quartile, troisième quartile
• +a Les résultats <200 copies/ml des tests sur l'ARN du VIH-1 utilisant une limite inférieure de détection de 200 copies/ml ont été censurés à >50 copies/ml dans cette analyse
• +b L'algorithme snapshot a été utilisé dans les analyses
• +c Résultats virologiques jusqu'à la semaine 24 (n = 58) et la semaine 48 (n = 42) dans des sous-groupes de participants ayant reçu la dose recommandée (déterminée en fonction du poids et de l'âge).
• +d Tous les participants pesaient ≥35 kg
• +Après une administration à jeun, la biodisponibilité relative des comprimés dispersibles est environ 1,6 fois plus élevée que celle des comprimés pelliculés. Ainsi, une dose de 30 mg de DTG administrée sous forme de six comprimés dispersibles de 5 mg provoque une exposition similaire à celle observée avec une dose de 50 mg de DTG administrée sous forme de comprimé(s) pelliculé(s). De même, une dose de 25 mg de DTG administrée sous forme de cinq comprimés dispersibles de 5 mg provoque une exposition comparable à celle observée avec une dose de 40 mg de DTG administrée sous forme de quatre comprimés pelliculés de 10 mg.
• -Le dolutégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un Tmax médian de 2 à 3 heures après la prise, pour la formulation comprimé. La linéarité de la pharmacocinétique du dolutégravir dépend de la dose et de la forme galénique. Le dolutégravir administré par voie orale sous forme de comprimés présente généralement une pharmacocinétique non linéaire pour les doses allant de 2 à 100 mg, avec augmentation inférieurement proportionnel des taux plasmatiques, mais l'augmentation semble être proportionnelle à la dose entre 25 et 50 mg.
• +Le dolutégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un Tmax médian de 2 à 3 heures après la prise, pour la formulation comprimé pelliculé. La linéarité de la pharmacocinétique du dolutégravir dépend de la dose et de la forme galénique. Le dolutégravir administré par voie orale sous forme de comprimés pelliculés présente généralement une pharmacocinétique non linéaire pour les doses allant de 2 à 100 mg, avec augmentation inférieurement proportionnel des taux plasmatiques, mais l'augmentation semble être proportionnelle à la dose entre 25 et 50 mg.
• -La pharmacocinétique du dolutégravir a été examinée chez 10 enfants et adolescents âgés de 12 à 18 ans. Il est apparu que l'exposition au dolutégravir chez les adolescents après la prise de Tivicay à la dose de 50 mg une fois par jour était similaire à celle observée chez les adultes après une prise de Tivicay à la dose de 50 mg.
• -La pharmacocinétique du dolutégravir a été examinée chez 11 enfants âgés de 6 à 12 ans. Il est apparu que l'exposition au dolutégravir chez les patients d'un poids corporel d'au moins 30 kg après la prise d'une dose de 35 mg une fois par jour correspondait à celle des patients adultes. Chez les patients à partir d'un poids corporel de 40 kg, la dose recommandée est de 50 mg une fois par jour.
• -Les données pharmacocinétiques de la population basées sur une analyse PC en fonction de la catégorie de poids sont résumées dans le tableau 10.
• -Tableau 10: Paramètres pharmacocinétiques du dolutégravir à l'équilibre chez les patients pédiatriques
• -Poids Dose de Tivicay Paramètres pharmacocinétiques du dolutégravir (estimations) Moyenne géométrique
• -Cmax (mcg/ml) AUC(0-24) (mcg.h/ml) C24 (mcg/ml)
• -≥40 kg 50 mg 1× par jour 4,18 55,8 1,32
• -≥30 à <40 kg 35 mg 1× par jour 4,24 54,5 1,23
• -
• +La pharmacocinétique des comprimés pelliculés de Tivicay et des comprimés dispersibles de Tivicay chez les nourrissons, les enfants et les adolescents infectés par le VIH-1, âgés de ≥4 semaines à < 18 ans, a été évaluée dans le cadre de deux études encore en cours (P1093/ING112578 et ODYSSEY/201296). Le tableau 10 fournit un aperçu de l'exposition plasmatique à l'état d'équilibre aux doses correspondant à la catégorie de poids.
• +Tableau 10: Résumé des paramètres pharmacocinétiques du DTG après administration du DTG aux doses correspondant à la catégorie de poids chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1
• +Catégorie de poids Formulation du DTGa Dose 1x par jour N Paramètres pharmacocinétiques (moyenne géométrique (% CV)
• +Cmax (µg/ml) AUC0-24h (µg*h/ml C24 (ng/ml)
• +de 3 à <6 kg CD 5 mg 8 3,80 (34) 49,37 (49) 962 (98)
• +de 6 à <10b kg CD 10 mg 4 5,68 (38) 85,49 (32) 1821 (41)
• +de 6 à <10c kg CD 15 mg 17 5,27 (50) 57,17 (76) 706 (177)
• +de 10 à <14 kg CD 20 mg 13 5,99 (33) 68,75 (48) 977 (100)
• +de 14 à <20 kg CD 25 mg 19 5,97 (42) 58,97 (44) 725 (75)
• +≥20 kg CDd CP 30 mg 50 mg 9 49 7,16 (26) 4,92 (40) 71,53 (26) 54,98 (43) 759 (73) 778 (62)
• +Objectif: moyenne géométrique (intervalle) 46 (37-134) 995 (697-2260)
• +
• +CD=comprimé(s) dispersible(s)
• +CP=comprimé pelliculé
• +a La biodisponibilité des CD de DTG correspond ~ à 6 fois celle des CP de DTG.
• +b Âge < 6 mois
• +c Âge ≥6 mois
• +d Poids compris entre ≥20 et < 25 kg
• -Toxicité à long terme (ou toxicité en d'administration répétée)
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• -Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Le dolutégravir n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour, la plus haute dose testée (24 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg 2 fois/jour).
• -L'administration orale du dolutégravir à des rates gravides, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (27 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg 2 fois/jour), du 6ème au 17ème jour de gestation n'a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ou de tératogénicité.
• -L'administration orale du dolutégravir à des lapines gravides, jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour (0,4 fois l'exposition clinique humaine de 50 mg 2 fois/jour, d'après l'ASC), du 6ème au 18ème jour de gestation n'a pas engendré de toxicité sur le développement ou de tératogénicité. Cette dose était associée à une toxicité chez la mère (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, arrêt de la prise de poids).
• +Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Le dolutégravir n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour, la plus haute dose testée (24 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose BID).
• +L'administration orale du dolutégravir à des rates gravides, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (27 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose BID), du 6e au 17e jour de gestation n'a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ou de tératogénicité.
• +L'administration orale du dolutégravir à des lapines gravides, jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour (0,4 fois l'exposition clinique humaine pour une dose BID, d'après l'ASC), du 6e au 18e jour de gestation n'a pas engendré de toxicité sur le développement ou de tératogénicité. Cette dose était associée à une toxicité chez la mère (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, arrêt de la prise de poids).
• +Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
• +
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Comprimés pelliculés de 10 mg: les comprimés doivent être conservés hors de portée des enfants, à des températures ne dépassant pas 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité. Garder le flacon soigneusement fermé. L'agent dessiccateur ne doit pas être retiré.
• -Comprimés pelliculés de 25 mg et 50 mg: les comprimés doivent être conservés hors de portée des enfants, à des températures ne dépassant pas 30 °C.
• +Comprimés pelliculés de 10 mg: les comprimés doivent être conservés hors de portée des enfants, à des températures ne dépassant pas 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité. Garder le flacon soigneusement fermé. L'agent dessiccateur ne doit pas être retiré.
• +Comprimés pelliculés de 25 mg et 50 mg: les comprimés doivent être conservés hors de portée des enfants, à des températures ne dépassant pas 30°C.
• +Comprimés dispersibles de 5 mg: les comprimés dispersibles doivent être conservés hors de portée des enfants, à des températures ne dépassant pas 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité. Garder le flacon soigneusement fermé. L'agent dessiccateur ne doit pas être retiré.
• -63052 (Swissmedic).
• +63052, 67861 (Swissmedic).
• -Tivicay 50 mg: 30 comprimés pelliculés (A)
• -Tivicay 25 mg: 30 comprimés pelliculés (A)
• -Tivicay 10 mg: 30 comprimés pelliculés (A)
• +Tivicay comprimés pelliculés 50 mg: 30 comprimés pelliculés (A)
• +Tivicay comprimés pelliculés 25 mg: 30 comprimés pelliculés (A)
• +Tivicay comprimés pelliculés 10 mg: 30 comprimés pelliculés (A)
• +Tivicay comprimés dispersibles 5 mg: 60 comprimés pelliculés (A)
• +
• -Juillet 2020
• +Décembre 2020