• -Les effets indésirables médicamenteux constatés dans le cadre d'une analyse des données cumulées des études cliniques de phases IIb et III sont indiqués ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence de leur survenue. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1000) et très rare, y compris cas isolés (<1/10'000).
• +Les effets indésirables médicamenteux constatés dans le cadre d'une analyse des données cumulées des études cliniques de phases IIb et III et après commercialisation sont indiqués ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence de leur survenue. Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1000) et très rare, y compris cas isolés (<1/10'000).
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Occasionnel Arthralgie
• +Occasionnel Myalgie
• +Données post-commercialisation
• +Tableau 3: Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Occasionnel Arthralgie
• + Occasionnel Myalgie
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• -Les résultats concernant le critère primaire et d'autres résultats (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le Tableau 3.
• -Tableau 3: Résultats virologiques du traitement randomisé à 48 semaines des études SPRING-2 et SINGLE (algorithme snapshot)
• +Les résultats concernant le critère primaire et d'autres résultats (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le Tableau 4.
• +Tableau 4: Résultats virologiques du traitement randomisé à 48 semaines des études SPRING-2 et SINGLE (algorithme snapshot)
• -Dans l'étude FLAMINGO (ING114915), une étude ouverte avec contrôle versus comparateur actif, 484 adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir une fois par jour une dose d'au moins 50 mg de Tivicay ou 800 mg/100 mg de darunavir/ritonavir (DRV/r), chacun de ces deux traitements étant administré en plus d'une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 34 ans, 15% étaient des femmes, 28% étaient non-caucasiens, 10% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 3% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement. L'analyse à 48 semaines a montré que la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était supérieure sous Tivicay versus DRV/r (90% vs 83%). La différence ajustée était de 7,1% (intervalle de confiance à 95%: 0,9; 13,2; p = 0,025). A 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80%) par rapport au groupe DRV/r(68%). Aucune résistance primaire ou mutation due au traitement n'a été observée contre les INI, IP ou INTI chez les patients sous Tivicay ou sous DRV/r.
• +Dans l'étude FLAMINGO (ING114915), une étude ouverte avec contrôle versus comparateur actif, 484 adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir une fois par jour une dose d'au moins 50 mg de Tivicay ou 800 mg/100 mg de darunavir/ritonavir (DRV/r), chacun de ces deux traitements étant administré en plus d'une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 34 ans, 15% étaient des femmes, 28% étaient non-caucasiens, 10% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 3% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement. L'analyse à 48 semaines a montré que la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était supérieure sous Tivicay versus DRV/r (90% vs 83%). La différence ajustée était de 7,1% (intervalle de confiance à 95%: 0,9; 13,2; p = 0,025). A 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80%) par rapport au groupe DRV/r(68%). Aucune résistance primaire ou mutation due au traitement n'a été observée contre les INI, IP ou INTI chez les patients sous Tivicay ou sous DRV/r.
• -Le Tableau 4 présente les résultats à 48 semaines (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) de l'étude SAILING.
• -Tableau 4: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude SAILING dans l'analyse intermédiaire à 48 semaines (algorithme snapshot)
• +Le Tableau 5 présente les résultats à 48 semaines (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) de l'étude SAILING.
• +Tableau 5: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude SAILING dans l'analyse intermédiaire à 48 semaines (algorithme snapshot)
• -La variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux d'ARN du VIH à 8 jours (critère principal d'évaluation) était de -1,4 log10 copies/ml (IC à 95%: -1,3; -1,5 log10, p <0,001). La réponse était liée au profil de mutations de l'intégrase à l'inclusion, comme indiqué dans le Tableau 5.
• -Tableau 5: Réponse virologique (taux plasmatique d'ARN du VIH-1) le jour 8, par type de mutations de l'intégrase au début de l'étude (jour 8, population en réponse virologique [RV])
• +La variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux d'ARN du VIH à 8 jours (critère principal d'évaluation) était de -1,4 log10 copies/ml (IC à 95%: -1,3; -1,5 log10, p <0,001). La réponse était liée au profil de mutations de l'intégrase à l'inclusion, comme indiqué dans le Tableau 6.
• +Tableau 6: Réponse virologique (taux plasmatique d'ARN du VIH-1) le jour 8, par type de mutations de l'intégrase au début de l'étude (jour 8, population en réponse virologique [RV])
• -Tableau 6: Réponse virologique à 24 semaines, par type de mutations de l'intégrase et SSG au traitement de fond optimisé (<50 copies d'ARN du VIH par ml, algorithme snapshot) à 24 semaines, population RV
• +Tableau 7: Réponse virologique à 24 semaines, par type de mutations de l'intégrase et SSG au traitement de fond optimisé (<50 copies d'ARN du VIH par ml, algorithme snapshot) à 24 semaines, population RV
• -Dans l'étude VIKING-4 (ING116529), une étude multicentrique effectuée en double aveugle avec contrôle versus placebo, 30 adultes séropositifs qui avaient déjà reçu un traitement ARV, se trouvaient en échec virologique sous un traitement comprenant un inhibiteur d'intégrase et présentaient une résistance primaire génotypique aux INI lors du screening ont été randomisés pour recevoir pendant 7 jours soit Tivicay 50 mg deux fois par jour, soit un placebo en plus de leur traitement en cours inefficace, après quoi les patients ont tous reçu à partir du jour 8 un traitement en ouvert composé de Tivicay et du TFO. A l’inclusion, l’âge médian des patients était de 49 ans, 20% étaient des femmes, 58% étaient non-caucasiens et 23% étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4+ à l’inclusion était de 160 cellules/mm3, la durée médiane de traitement antirétroviral était de 13 ans et 63% des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l’inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d’antirétroviraux : 80% avaient ≥ 2 mutations majeures aux INTI, 73% ≥ 1 mutation majeure aux INNTI et 67% ≥ 2 mutations majeures aux IP ; 83% étaient infectés par un virus non-R5. Seize des 30 sujets (53%) étaient infectés par un virus portant la mutation Q148 à l’inclusion.
• +Dans l'étude VIKING-4 (ING116529), une étude multicentrique effectuée en double aveugle avec contrôle versus placebo, 30 adultes séropositifs qui avaient déjà reçu un traitement ARV, se trouvaient en échec virologique sous un traitement comprenant un inhibiteur d'intégrase et présentaient une résistance primaire génotypique aux INI lors du screening ont été randomisés pour recevoir pendant 7 jours soit Tivicay 50 mg deux fois par jour, soit un placebo en plus de leur traitement en cours inefficace, après quoi les patients ont tous reçu à partir du jour 8 un traitement en ouvert composé de Tivicay et du TFO. A l’inclusion, l’âge médian des patients était de 49 ans, 20% étaient des femmes, 58% étaient non-caucasiens et 23% étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4+ à l’inclusion était de 160 cellules/mm3, la durée médiane de traitement antirétroviral était de 13 ans et 63% des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l’inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d’antirétroviraux: 80% avaient ≥ 2 mutations majeures aux INTI, 73% ≥1 mutation majeure aux INNTI et 67% ≥2 mutations majeures aux IP; 83% étaient infectés par un virus non-R5. Seize des 30 sujets (53%) étaient infectés par un virus portant la mutation Q148 à l’inclusion.
• -Le dolutégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure (9,7% de la totalité de la dose administrée d'après une étude du bilan de masse chez l'homme). Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma; l'élimination rénale de la substance active inchangée est faible (<1% de la dose). 53 pourcent de la dose orale totale est excrétée inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. 31 pourcent de la dose orale totale est excrétée dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9% de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6% de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du carbone benzylique (3,0% de la dose totale).
• +Le dolutégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure (9,7% de la totalité de la dose administrée d'après une étude du bilan de masse chez l'homme). Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma; l'élimination rénale de la substance active inchangée est faible (<1% de la dose). 53 pourcent de la dose orale totale est excrétée inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucuronoconjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. 31 pourcent de la dose orale totale est excrétée dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9% de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6% de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du carbone benzylique (3,0% de la dose totale).
• -Novembre 2015.
• +Juillet 2017.