• -Traitement de l’hypertension artérielle essentielle légère à modérée chez les adultes.
• +Traitement de l’hypertension artérielle essentielle légère à modérée chez les adultes ainsi que chez les enfants et les adolescents de 6 à 18 ans.
• -Insuffisance cardiaque légère à moyenne (NYHA II et III) chez l’adulte, normalement en association à un diurétique et à un digitalique, lorsqu’un traitement par inhibiteur de l’ECA n’est pas indiqué à cause d’effets indésirables spécifiques aux inhibiteurs de l’ECA (toux) ou chez les patients présentant une intolérance aux bêtabloquants comme traitement d’appoint aux inhibiteurs de l’ECA, lorsque des antagonistes du récepteur des minéralocorticoïdes ne peuvent pas être utilisés. Les effets indésirables issus d’un traitement par inhibiteurs de l’ECA qui apparaissent suite à l’action générale sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (comme par ex. une insuffisance rénale progressive, une hyperkaliémie) ne représentent pas une indication pour un traitement par Valsartan axapharm.
• +Insuffisance cardiaque légère à modérée (NYHA II et III) chez l’adulte, normalement en association à un diurétique et à un digitalique, lorsqu’un traitement par inhibiteur de l’ECA n’est pas indiqué à cause d’effets indésirables spécifiques aux inhibiteurs de l’ECA (toux) ou chez les patients présentant une intolérance aux bêtabloquants comme traitement d’appoint aux inhibiteurs de l’ECA, lorsque des antagonistes du récepteur des minéralocorticoïdes ne peuvent pas être utilisés. Les effets indésirables d’un traitement par inhibiteurs de l’ECA qui apparaissent suite à l’action générale sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (comme par ex. une insuffisance rénale progressive, une hyperkaliémie) ne représentent pas une indication pour un traitement par Valsartan axapharm.
• -Recommandations posologiques habituelles
• +Posologie usuelle
• -La posologie recommandée pour Valsartan axapharm est de 80 mg ou 160 mg 1× par jour sous forme de comprimé pelliculé, quels que soient l’origine ethnique, l’âge ou le sexe du patient.
• -L’effet antihypertenseur est nettement perceptible en l’espace de 2 semaines, le maximum étant atteint 4 semaines après l’instauration du traitement. Si la baisse de la tension artérielle n’est pas suffisante, la dose quotidienne peut être augmentée à 160 mg ou un diurétique peut être ajouté.
• +La posologie recommandée pour Valsartan axapharm est de 80 mg ou 160 mg 1× par jour, quels que soient l’origine ethnique, l’âge ou le sexe du patient.
• +L’effet antihypertenseur est nettement perceptible en l’espace de 2 semaines, le maximum étant atteint 4 semaines après l’instauration du traitement. Si la baisse de la tension artérielle n’est pas suffisante, la dose quotidienne peut être portée à 160 mg par jour sous forme de comprimé pelliculé ou un diurétique peut être ajouté.
• -La posologie initiale recommandée est de 2× 40 mg de valsartan par jour sous forme de comprimé pelliculé (correspondant à 2× ½ comprimé de 80 mg). En fonction de la tolérance, la dose sera augmentée par palier à 80 mg de valsartan 2× par jour, puis à 160 mg de valsartan 2× par jour sous forme de comprimé pelliculé. Lors de l’administration simultanée d’un diurétique, une diminution de la dose du diurétique doit être prise en considération. La dose maximale de valsartan dans les études cliniques était de 320 mg par jour (2× 160 mg).
• +La posologie initiale recommandée est de 40 mg de valsartan 2× par jour sous forme de comprimé pelliculé. En fonction de la tolérance, la dose sera portée par paliers à 80 mg de valsartan 2× par jour, puis à 160 mg de valsartan 2× par jour sous forme de comprimé pelliculé. Lors de l’administration simultanée d’un diurétique, une diminution de la dose du diurétique doit être envisagée. La dose maximale de valsartan dans les études cliniques a été de 320 mg par jour (2× 160 mg).
• -Le traitement par Valsartan axapharm peut déjà commencer 12 heures après un infarctus aigu du myocarde. Après une dose initiale de 20 mg 2× par jour, la dose sera augmentée par palier, généralement en l’espace de quelques semaines, à 40 mg 2× par jour, puis à 80 mg 2× par jour resp. 160 mg 2× par jour sous forme de comprimé pelliculé. La dose initiale est possible grâce aux comprimés pelliculés sécables de 40 mg.
• +Le traitement par Valsartan axapharm peut commencer dès 12 heures après un infarctus aigu du myocarde. Après une dose initiale de 20 mg 2× par jour, la dose sera augmentée par paliers, généralement en l’espace de quelques semaines, à 40 mg 2× par jour, puis à 80 mg 2× par jour resp. 160 mg 2× par jour sous forme de comprimé pelliculé. La dose initiale est possible grâce aux comprimés pelliculés sécables de 40 mg.
• -Une réduction posologique sera prise en considération à l’apparition d’une hypotension symptomatique ou d’un trouble de la fonction rénale.
• +Une réduction posologique sera envisagée à l’apparition d’une hypotension symptomatique ou d’un trouble de la fonction rénale.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Insuffisance hépatique et rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg/jour.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -On ne dispose d’aucune expérience sur l’emploi de valsartan chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans).
• +Comprimés pelliculés
• +La posologie initiale est d’un comprimé pelliculé de 40 mg une fois par jour chez les enfants de moins de 35 kg et de 80 mg une fois par jour chez les enfants et les adolescents de 35 kg et plus. La dose doit être adaptée en fonction de la réponse tensionnelle. Les doses maximales étudiées dans les essais cliniques sont listées dans le tableau ci-dessous. Les doses plus élevées que celles listées ci-dessous n’ont pas été étudiées et ne sont donc pas recommandées.
• +Poids corporel Doses maximales étudiées dans les essais cliniques
• +≥18 kg à < 35 kg 80 mg
• +≥35 kg à < 80 kg 160 mg
• +≥80 kg à ≤160 kg 320 mg
• +
• +Utilisation chez les enfants âgés de moins de 6 ans
• +Les données sont mentionnées dans la rubrique «Propriétés/Effets» et/ou «Pharmacocinétique».
• +Néanmoins, l’efficacité et la sécurité d'emploi de Valsartan axapharm chez les enfants âgés de 1 à 6 ans n'ont pas été établies.
• +Patients présentant d’autres maladies sous-jacentes
• +Valsartan axapharm n’est pas recommandé pour le traitement de l’insuffisance cardiaque ou de l’infarctus du myocarde récent chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans compte tenu de l’absence de données concernant l’efficacité et la sécurité d'emploi.
• -Aucune expérience n’est disponible lors d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <10 ml/min).
• +Aucune expérience n’est disponible dans l’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <10 ml/min).
• -Lors d’hypotension, placer le patient en position couchée et perfuser au besoin du soluté physiologique par voie intraveineuse. Le traitement peut être repris dès que la pression artérielle est normalisée.
• +En cas d’hypotension, placer le patient en position couchée et perfuser au besoin du soluté physiologique par voie intraveineuse. Le traitement par Valsartan axapharm peut être repris dès que la pression artérielle est normalisée.
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors d’insuffisance rénale légère à modérée.
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère à modérée.
• -Dans l’étude VALIANT, hypotension et troubles de la fonction rénale étaient plus fréquents sous valsartan que sous captopril. Chez les patients après un infarctus du myocarde, un doublement de la créatinine sérique a été observé chez 4.2% des patients traités par valsartan, chez 4.8% des patients traités par l’association du valsartan et du captopril et chez 3.4% des patients traités par captopril.
• +Dans l’étude VALIANT, hypotension et troubles de la fonction rénale ont été plus fréquents sous valsartan que sous captopril. Chez les patients après un infarctus du myocarde, un doublement de la créatinine sérique a été observé chez 4.2% des patients traités par valsartan, chez 4.8% des patients traités par l’association du valsartan et du captopril et chez 3.4% des patients traités par captopril.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose de valsartan ne devrait pas dépasser 80 mg/jour.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg/jour.
• -Suite à l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, il faut s’attendre chez les patients prédisposés à des modifications de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque grave et dont la fonction rénale est dépendante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, une oligurie et/ou une azotémie progressive ont été observées lors d’un traitement par un inhibiteur de l’ECA ou un antagoniste du récepteur de l’angiotensine II, de même que de rares défaillance rénale aiguë et/ou décès. La surveillance des patients insuffisants cardiaques ou après un infarctus aigu du myocarde devrait toujours inclure le contrôle de la fonction rénale.
• +Suite à l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, il faut s’attendre chez les patients prédisposés à des modifications de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque grave et dont la fonction rénale est dépendante de l’activité du système rénineangiotensine-aldostérone, une oligurie et/ou une azotémie progressive ont été observées lors d’un traitement par un inhibiteur de l’ECA ou un antagoniste du récepteur de l’angiotensine II, de même que de rares cas de défaillance rénale aiguë et/ou décès. La surveillance des patients insuffisants cardiaques ou après un infarctus aigu du myocarde aigu devrait toujours inclure le contrôle de la fonction rénale.
• -Des angio-œdèmes, y compris des tuméfactions du larynx et de la glotte ayant entraîné une restriction du passage de l’air et/ou une tuméfaction du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue ont été observés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté par le passé des angio-œdèmes lors de la prise d’autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l’ECA. L’administration de Valsartan axapharm doit immédiatement être arrêtée chez les patients présentant un angio-œdème et Valsartan axapharm ne doit plus leur être administré de nouveau.
• +Des angio-œdèmes, y compris des gonflements du larynx et de la glotte ayant entraîné une restriction du passage de l’air et/ou un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue ont été observés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté par le passé des angio-œdèmes lors de la prise d’autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l’ECA. L’administration de Valsartan axapharm doit immédiatement être arrêtée chez les patients présentant un angio-œdème et Valsartan axapharm ne doit plus leur être administré de nouveau.
• +Population pédiatrique
• +Insuffisance rénale
• +L’utilisation chez les patients pédiatriques présentant un taux de filtration glomérulaire <30 ml/min/1.73 m² et chez les patients pédiatriques sous dialyse n’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandé chez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients pédiatriques ayant un taux de filtration glomérulaire >30 ml/min/1.73 m² (voir le paragraphe « Propriétés pharmacocinétiques »). La fonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées pendant le traitement par le valsartan, en particulier lorsque le valsartan est administré à des patients présentant des états cliniques susceptibles d’altérer la fonction rénale (fièvre, déshydratation).
• +Insuffisance hépatique
• +Comme chez les adultes, une prudence particulière est de rigueur lors de l’administration de valsartan chez les patients pédiatriques atteints de cholestase obstructive (voir la rubrique «Propriétés pharmacocinétiques»).
• +L’expérience clinique de l’utilisation de valsartan chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée est limitée.
• +
• -L’administration concomitante d’ARA, y compris de Valsartan axapharm, avec d’autres médicaments agissant sur le SRAA est associée à une augmentation de l’incidence de l’hypotension, des syncopes, de l’hyperkaliémie et de l’insuffisance rénale (y compris d’une défaillance rénale aigüe) par rapport à une monothérapie. Un double blocage du SRAA par l’utilisation concomittante d’un inhibiteur de l’ECA, d’un ARA ou de l’aliskirène n’est par conséquent pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d’un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle. (cf. rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L’administration concomitante d’ARA, y compris de Valsartan axapharm, avec d’autres médicaments agissant sur le SRAA est associée à une augmentation de l’incidence de l’hypotension, de l’hyperkaliémie et de l’insuffisance rénale (y compris d’une défaillance rénale aigüe) par rapport à une monothérapie. Un double blocage du SRAA par l’utilisation concomitante d’un inhibiteur de l’ECA, d’un ARA ou de l’aliskirène n’est par conséquent pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d’un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle. (cf. rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Les inhibiteurs d’ECA – y compris Valsartan axapharm – et les antagonistes du récepteur de l’angiotensine (ARA) ne devraient pas être utilisés de manière concomitante chez les patients présentant une néphropathie diabétique.
• +Les inhibiteurs d’ECA – y compris Valsartan axapharm – et les antagonistes du récepteur de l’angiotensine (ARA) ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients présentant une néphropathie diabétique.
• -L’administration simultanée de diurétiques d’épargne potassique (par ex. la spironolactone, le triamtérène, l’amiloride), de suppléments en potassium, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter la kaliémie (par ex. héparine) peut provoquer une élévation de la kaliémie, et une augmentation de la créatininémie chez les patients insuffisants cardiaques. La prudence est recommandée lors d’administration simultanée.
• +L’administration simultanée de diurétiques d’épargne potassique (par ex. la spironolactone, le triamtérène, l’amiloride), de suppléments en potassium, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter la kaliémie (par ex. héparine) peut provoquer une élévation de la kaliémie, et une augmentation de la créatininémie chez les patients insuffisants cardiaques. La prudence est recommandée lors d’une administration simultanée.
• -L’administration d’AINS et d’inhibiteurs de la COX-2 peut diminuer l’effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétiques), l’administration concomitante d’AINS (ou d’inhibiteurs de la COX-2) et d’un ARA peut augmenter le risque de dégradation de la fonction rénale (y compris d’une insuffisance rénale aigüe). Chez de tels patients, la prudence est donc recommandée et la fonction rénale doit être régulièrement contrôlée, lors de l’association avec ces médicaments.
• +L’administration d’AINS et d’inhibiteurs de la COX-2 peut diminuer l’effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétiques), l’administration concomitante d’AINS (ou d’inhibiteurs de la COX-2) et d’un ARA peut augmenter le risque de dégradation de la fonction rénale (y compris d’une insuffisance rénale aigüe). Chez de tels patients, la prudence est donc recommandée et la fonction rénale doit être régulièrement contrôlée, lors de l’association de ces médicaments.
• +Patients pédiatriques
• +Dans le cas de l’hypertension chez les enfants et les adolescents de 6 à 18 ans, fréquemment causée par des troubles rénaux sous-jacents, la prudence est de rigueur lors de l’utilisation concomitante de valsartan et d’autres médicaments inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone et pouvant augmenter la kaliémie. La fonction rénale et la kaliémie doivent être étroitement surveillées chez ces patients.
• -Sur la base du mécanisme d’action des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II, un risque pour l’embryon et le fœtus ne peut pas être exclu. L’application d’inhibiteurs de l’ECA pendant le 1er trimestre a été associée à un risque potentiel de malformations congénitales sur la base de données rétrospectives. Pour les médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensinealdostérone (SRAA), des lésions et la mort du fœtus ont été décrites après l’administration au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse. La perfusion rénale, chez le fœtus humain, dépend du développement du SRAA et commence au cours du 2e trimestre de la grossesse. C’est pourquoi les risques liés à un traitement par Valsartan axapharm augmentent pendant les 2e et 3e trimestres de la grossesse. Des cas d’avortement spontané, d’oligoamnios et de troubles néonataux de la fonction rénale ont été rapportés lorsque des femmes enceintes avaient pris du valsartan par inadvertance.
• +Sur la base du mécanisme d’action des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II, un risque pour l’embryon et le fœtus ne peut pas être exclu. L’administration d’inhibiteurs de l’ECA pendant le 1er trimestre a été associée à un risque potentiel de malformations congénitales sur la base de données rétrospectives. Pour les médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des lésions et la mort du fœtus ont été décrites après l’administration au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse. La perfusion rénale, chez le fœtus humain, dépend du développement du SRAA et commence au cours du 2e trimestre de la grossesse. C’est pourquoi les risques liés à un traitement par Valsartan axapharm augmentent pendant les 2e et 3e trimestres de la grossesse. Des cas d’avortement spontané, d’oligoamnios et de troubles néonataux de la fonction rénale ont été rapportés lorsque des femmes enceintes avaient pris accidentellement du valsartan.
• -Interrompre la prise de Valsartan axapharm si une grossesse se déclare en cours de traitement.
• +Interrompre la prise de Valsartan axapharm si une grossesse est débutée en cours de traitement.
• -En expérimentation animale (rat), le valsartan passe dans le lait maternel. On ne dispose d’aucune donnée chez la femme pendant l’allaitement. C’est pourquoi Valsartan axapharm ne doit pas être administré pendant l’allaitement.
• +Dans les essais menés chez l’animal (rat), le valsartan est passé dans le lait maternel. On ne dispose d’aucune donnée chez la femme pendant l’allaitement. C’est pourquoi Valsartan axapharm ne doit pas être administré pendant l’allaitement.
• -Comme les autres antihypertenseurs, Valsartan axapharm peut influencer la capacité de réaction, l’aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines ou des outils. La prudence est recommandée.
• +Valsartan axapharm a une influence modérée sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• -Hypertension/Insuffisance cardiaque/Infarctus du myocarde
• -Les effets indésirables dans les études cliniques menées chez l’adulte observés plus fréquemment sous valsartan que sous placebo ainsi que les rapports de cas individuels sont classés par classes d’organes.
• -Pour les effets indésirables très rares, rares et occasionnels qui n’ont pas été détectés dans les études cliniques, une recherche cumulative dans les banques de données de sécurité a été menée.
• -«Très fréquent» (>1/10), «Fréquent» (>1/100, <1/10), «Occasionnel» (>1/1000, <1/100), «Rare» (>1/10’000, <1/1000), «Très rare» (<1/10’000).
• -Infections
• +Les effets indésirables dans les études cliniques observés plus fréquemment sous valsartan que sous placebo ainsi que les rapports de cas individuels sont classés par classes d’organes.
• +Pour les effets indésirables très rares, rares et occasionnels qui n’ont pas été détectés dans les études cliniques menées chez l’adulte, une recherche cumulative dans les banques de données de sécurité a été menée.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«Très fréquent» (>1/10),
• +«Fréquent» (>1/100, <1/10),
• +«Occasionnel» (>1/1000, <1/100),
• +«Rare» (>1/10'000, <1/1000),
• +«Très rare» (<1/10'000),
• +«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• -Circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Oreille et conduit auditif
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• -Cœur
• +Affections cardiaques
• -Vaisseaux
• +Affections vasculaires
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculo-squelettiques
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Affections lors de la grossesse et périnatales
• -Très rare: complications foetales.
• -Troubles généraux
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Très rare: complications fœtales.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Fréquent: valeurs de la créatinine et de l’urée sanguines augmentées.
• -Très rare: valeurs de la bilirubine augmentées, valeurs de l’hémoglobine et de l’hématocrite sanguines diminuées, valeurs hépatiques anormales.
• +Fréquent: valeurs de la créatinine et de l’urée sanguine augmentées.
• +Très rare: valeurs de la bilirubine augmentées, valeurs de l’hémoglobine et de l’hématocrite sanguine diminuées, valeurs hépatiques anormales.
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Population pédiatrique
• +L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle, menées chez 561 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans. Aucune différence significative en termes de type, de fréquence et de sévérité des effets indésirables n’a été identifiée entre le profil de tolérance chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et celui précédemment rapporté chez les patients adultes.
• +L’évaluation du développement et de la fonction neurocognitive chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans n’a révélé aucune influence indésirable cliniquement significative consécutive à un traitement par valsartan pendant une année.
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle, conduite chez 90 enfants âgés de 1 à 6 ans et suivie d’une année d’extension en ouvert, deux décès et des cas isolés d’élévation marquée des transaminases hépatiques ont été observés. Dans une seconde étude dans laquelle 75 enfants âgés de 1 à 6 ans ont été randomisés, aucun décès n’est survenu et un cas d’élévation marquée des transaminases hépatiques a été observé au cours de l’extension d’une année en ouvert. Ces cas sont survenus dans une population de patients présentant des comorbidités significatives. Un lien de causalité avec valsartan n’a pas été établi.
• -Un surdosage de Valsartan axapharm peut provoquer une hypotension marquée pouvant entraîner une diminution de l’état conscient, un collapsus circulatoire et/ou un choc. Si l’ingestion est récente, provoquer des vomissements. Sinon, le traitement habituel consiste en une perfusion intraveineuse de soluté physiologique.
• +Signes et symptômes
• +Un surdosage de Valsartan axapharm peut provoquer une hypotension marquée pouvant entraîner une diminution de l’état conscient, un collapsus circulatoire et/ou un choc.
• +Traitement
• +Si l’ingestion est récente, provoquer des vomissements. Sinon, le traitement habituel consiste en une perfusion intraveineuse de soluté physiologique.
• -Le taux plasmatique d’angiotensine II élevé après bloquage du récepteur AT1 par le valsartan, peut stimuler les récepteurs libres AT2. Cet effet semble contrecarrer encore plus l’effet du récepteur AT1.
• -Pharmacodynamique
• +Le taux plasmatique d’angiotensine II élevé après blocage du récepteur AT1 par le valsartan, peut stimuler les récepteurs libres AT2. Cet effet semble contrecarrer encore plus l’effet du récepteur AT1.
• +Pharmacodynamique
• -Status après infarctus aigu du myocarde
• -L’étude VALIANT (Valsartan In Acute Myocardial Infarction) est une étude clinique randomisée, contrôlée, internationale, menée en double insu avec 14703 patients après infarctus du myocarde aigu et évidence symptomatique ou radiologique d’une insuffisance ventriculaire gauche et/ou d’un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (fixé à une fraction d’éjection ≤40% en ventriculographie radio-isotopique ou à ≤35% à l’échocardiographie ou en angiographie ventriculaire par contraste). Les patients étaient répartis par randomisation dans l’un des 3 groupes de traitement suivants dans les 12 heures à 10 jours suivant l’apparition des symptômes d’un infarctus du myocarde: valsartan (dose initiale de 20 mg 2×/jour, augmentation par paliers jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à maximal 160 mg 2×/jour), l’inhibiteur de l’ECA captopril (dose initiale 6.25 mg 3×/jour, augmentation par paliers jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à 50 mg 3×/jour) ou l’association du valsartan et du captopril. Dans le groupe sous association thérapeutique, la dose initiale du valsartan était de 20 mg 2×/jour et a été augmentée jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à 80 mg 2×/jour, le captopril était dosé comme en monothérapie. La durée d’observation était en moyenne de 2 ans. La dose journalière moyenne de valsartan en monothérapie s’élevait à 217 mg. Le traitement de base comportait acide acétylsalicylique (91%), bêta-bloquants (70%), inhibiteurs de l’ECA (40%), thrombolytiques (35%) et statines (34%). La population de l’étude était composée de 69% d’hommes et de 94% de caucasiens; 53% étaient âgés de 65 ans ou plus. Le critère d’évaluation principal était la mortalité totale.
• -Le valsartan a montré la même efficacité que le captopril dans la réduction de la mortalité globale après infarctus du myocarde. La mortalité globale était similaire pour les 3 groupes de traitement: valsartan (19.9%), captopril (19.5%), valsartan + captopril (19.3%). L’association du valsartan et du captopril n’a pas apporté de bénéfice supplémentaire comparé au captopril en monothérapie. Aucune différence n’est apparue par rapport à l’âge, le sexe, l’appartenance ethnique, le traitement de base et la co-morbidité. Le valsartan s’est avéré efficace aussi bien dans la réduction de la mortalité cardiovasculaire, dans le taux d’hospitalisation due à une défaillance cardiaque et à l’apparition d’un nouvel infarctus du myocarde, dans la réanimation après un arrêt cardiaque et dans l’infarctus non mortel (critère d’évaluation secondaire mixte) que dans l’augmentation de l’intervalle jusqu’à la venue de ces événements.
• +Status après infarctus du myocarde
• +L’étude VALIANT (Valsartan In Acute Myocardial Infarction) est une étude clinique randomisée, contrôlée, internationale, menée en double insu avec 14703 patients après infarctus du myocarde aigu et évidence symptomatique ou radiologique d’une insuffisance ventriculaire gauche et/ou d’un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (fixé à une fraction d’éjection ≤40% en ventriculographie radio-isotopique ou à ≤35% à l’échocardiographie ou en angiographie ventriculaire par contraste). Les patients étaient répartis par randomisation dans l’un des 3 groupes de traitement suivants dans les 12 heures à 10 jours suivant l’apparition des symptômes d’un infarctus du myocarde: valsartan (dose initiale de 20 mg 2×/jour, augmentation par paliers jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à une dose maximal 160 mg 2×/jour), l’inhibiteur de l’ECA captopril (dose initiale 6.25 mg 3×/jour, augmentation par paliers jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à 50 mg 3×/jour) ou l’association du valsartan et du captopril. Dans le groupe sous association thérapeutique, la dose initiale du valsartan était de 20 mg 2×/jour et a été augmentée jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à 80 mg 2×/jour le captopril était dosé comme en monothérapie. La durée d’observation a été en moyenne de 2 ans. La dose journalière moyenne de valsartan en monothérapie s’est élevée à 217 mg. Le traitement de base comportait acide acétylsalicylique (91%), bêta-bloquants (70%), inhibiteurs de l’ECA (40%), thrombolytiques (35%) et statines (34%). La population de l’étude était composée de 69% d’hommes et de 94% de caucasiens; 53% étaient âgés de 65 ans ou plus. Le critère d’évaluation principal était la mortalité totale.
• +Le valsartan a montré la même efficacité que le captopril dans la réduction de la mortalité globale après infarctus du myocarde. La mortalité globale a été similaire pour les 3 groupes de traitement: valsartan (19.9%), captopril (19.5%), valsartan + captopril (19.3%). L’association du valsartan et du captopril n’a pas apporté de bénéfice supplémentaire comparé au captopril en monothérapie. Aucune différence n’est apparue par rapport à l’âge, le sexe, l’appartenance ethnique, le traitement de base et la co-morbidité. Le valsartan s’est avéré efficace aussi bien dans la réduction de la mortalité cardiovasculaire, dans le taux d’hospitalisation due à une défaillance cardiaque et à l’apparition d’un nouvel infarctus du myocarde, dans la réanimation après un arrêt cardiaque et dans l’infarctus non mortel (critère d’évaluation secondaire mixte) que dans l’augmentation de l’intervalle jusqu’à la venue de ces événements.
• +Pédiatrie
• +L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre études cliniques randomisées, en double aveugle, conduites chez 561 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et 165 patients âgés de 1 à 6 ans. Les affections rénales, les affections des voies urinaires ainsi que l’obésité étaient les pathologies sous-jacentes les plus fréquentes pouvant contribuer à l’hypertension des enfants inclus dans ces études.
• +Expérience clinique chez les enfants âgés de 6 ans et plus
• +Dans une étude clinique menée chez 261 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les patients d’un poids <35 kg ont reçu 10, 40 et 80 mg de valsartan sous la forme de comprimés pelliculés une fois par jour (posologie faible, intermédiaire et élevée) et les patients d’un poids ≥35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg de valsartan sous la forme de comprimés pelliculés une fois par jour (posologie faible, intermédiaire et élevée). A la fin des 2 semaines, le valsartan a diminué la tension artérielle diastolique et systolique de façon dose-dépendante. Globalement, les trois posologies de valsartan (faible, intermédiaire et élevée) ont diminué significativement la tension artérielle systolique respectivement de 8, 10 et 12 mmHg par rapport aux valeurs initiales. Les patients ont été de nouveau randomisés, soit pour continuer à recevoir la même dose de valsartan, soit pour recevoir le placebo. Chez les patients qui ont continué à recevoir le valsartan aux posologies intermédiaire et élevée, la tension artérielle systolique à la fin de l’intervalle posologique a été inférieure de 4 et de 7 mmHg par rapport à celle chez les patients qui ont reçu le placebo. Chez les patients qui ont continué à recevoir le valsartan à la posologie faible, la tension artérielle systolique à la fin de l’intervalle posologique était similaire à celle observée chez les patients qui ont reçu le placebo. Globalement, l’efficacité antihypertensive dose-dépendante du valsartan a été constante dans tous les sous-groupes démographiques.
• +Dans une autre étude clinique dans laquelle 300 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 18 ans ont été inclus, les patients éligibles ont été randomisés pour recevoir soit du valsartan, soit de l’énalapril pendant 12 semaines sous la forme de comprimés pelliculés. Les patients d’un poids compris entre ≥18 kg et <35 kg ont reçu 80 mg de valsartan ou 10 mg d’énalapril, ceux d'un poids compris entre ≥35 kg et <80 kg ont reçu 160 mg de valsartan ou 20 mg d’énalapril, et ceux d'un poids ≥80 mg ont reçu 320 mg de valsartan ou 40 mg d’énalapril. La diminution de la tension artérielle systolique a été comparable chez les patients sous valsartan (15 mmHg) et chez ceux sous énalapril (14 mmHg) (p de noninfériorité <0.0001). Des résultats constants ont été observés pour la tension artérielle diastolique, qui a respectivement diminué de 9.1 mmHg avec le valsartan et de 8.5 mmHg avec l’énalapril.
• +Expérience clinique chez les enfants âgés de moins de 6 ans
• +Deux études cliniques ont été menées respectivement chez 90 et 75 patients âgés de 1 à 6 ans. Aucun enfant âgé de moins de 1 an n’a été inclus dans ces études. Dans la première étude, l’efficacité du valsartan a été confirmée par rapport au placebo, mais une relation entre la dose et la réponse n’a pas pu être démontrée. Dans la deuxième étude, des doses plus élevées de valsartan ont été associées à des diminutions plus importantes de la tension artérielle, mais aucune tendance statistiquement significative n’a été constatée pour la relation entre la dose et l’effet; en outre, la différence induite par le traitement par rapport au placebo n’était pas significative. En raison de ces résultats inconsistants, le valsartan n’est pas recommandé chez les patients de ce groupe d’âge (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +
• -Après administration orale de valsartan, le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint en 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (intervalle: 23±7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans l’éventail des doses testées. L’accumulation du valsartan est faible avec une prise par jour. Les concentrations plasmatiques sont similaires chez les hommes et chez les femmes.
• -Les surfaces sous les courbes de concentration plasmatique (AUC) diminuent de 48% et la valeur Cmax de 59% si le valsartan est administré au cours d’un repas. Toutefois, les taux plasmatiques sont similaires 8 h après la prise, qu’elle ait eu lieu à jeun ou non. La diminution des valeurs de l’AUC et de la Cmax ne s’accompagne d’aucune réduction cliniquement significative de l’effet thérapeutique, de sorte que le Valsartan axapharm peut être pris indépendamment des repas.
• +Après administration orale de valsartan, le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint en 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (intervalle: 23±7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans l’éventail des doses testées. L’accumulation du valsartan est faible avec une prise par jour. Les concentrations plasmatiques ont été similaires chez les hommes et chez les femmes.
• +L’aire sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) diminue de 48% et la Cmax de 59% si le valsartan est administré au cours d’un repas. Toutefois, les taux plasmatiques sont similaires 8 h après la prise, qu’elle ait eu lieu à jeun ou non. La diminution des valeurs de l’AUC et de la Cmax ne s’accompagne d’aucune réduction cliniquement significative de l’effet thérapeutique, de sorte que le Valsartan axapharm peut être pris indépendamment des repas.
• -L’excrétion de la dose absorbée se fait à 83% dans les fèces et à 13% dans les urines, essentiellement sous forme inchangée.
• -Après administration intraveineuse, la clearance plasmatique est d’environ 2 l/h et la clearance rénale de 0.62 l/h (environ 30% de la clearance). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.
• +L’excrétion de la dose absorbée se fait à environ 83% dans les fèces et à 13% dans les urines, essentiellement sous forme inchangée.
• +Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique est d’environ 2 l/h et la clairance rénale d’environ 0.62 l/h (environ 30% de la clairance). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.
• -Patients âgés
• -La disponibilité systémique a été légèrement plus élevée chez certaines personnes âgées (>65 ans) par rapport à de jeunes volontaires, sans montrer de pertinence clinique.
• -Patients avec troubles de la fonction rénale
• -Aucune corrélation entre la fonction rénale et la disponibilité systémique du valsartan n’a été constatée, ce qui est prévisible pour une substance dont l’élimination rénale ne représente que 30% de l’élimination plasmatique totale. En conséquence, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez l’insuffisant rénal (insuffisance rénale grave, cf. «Contre-indications»). Aucune étude n’a été conduite chez les dialysés. Cependant, comme le valsartan est fortement lié aux protéines sériques, il est peu probable qu’il puisse être éliminé par dialyse.
• -Patients avec troubles de la fonction hépatique
• -Environ 70% de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire, essentiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas de biotransformation importante et, conformément à l’attente, il n’existe aucune relation entre la disponibilité systémique du valsartan et la gravité du dysfonctionnement hépatique. En conséquence, aucune adaptation posologique du valsartan n’est nécessaire en présence d’une insuffisance hépatique d’étiologie non biliaire et sans cholestase. Les valeurs de l’AUC observées chez les patients présentant une cirrhose biliaire ou une obstruction des voies biliaires étaient pratiquement doublées (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Environ 70% de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire, essentiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas de biotransformation importante et, conformément à l’attente, il n’existe aucune relation entre la disponibilité systémique du valsartan et la gravité du dysfonctionnement hépatique. En conséquence, aucune adaptation posologique du valsartan n’est nécessaire en présence d’une insuffisance hépatique d’étiologie non biliaire et sans cholestase. Les valeurs de l’AUC observées chez les patients présentant une cirrhose biliaire ou une obstruction des voies biliaires étaient pratiquement doublées (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune corrélation entre la fonction rénale et la disponibilité systémique du valsartan n’a été constatée, ce qui est prévisible pour une substance dont l’élimination rénale ne représente que 30% de l’élimination plasmatique totale. En conséquence, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez l’insuffisant rénal (insuffisance rénale grave, cf. «Contre-indications»). Aucune étude n’a été conduite chez les dialysés. Cependant, comme le valsartan est fortement lié aux protéines sériques, il est peu probable qu’il puisse être éliminé par dialyse.
• +Patients âgés
• +Par comparaison aux volontaires plus jeunes, une augmentation de la disponibilité systémique de valsartan a été observée chez certains patients âgés (>65 ans), toutefois sans montrer de pertinence clinique.
• +Enfants et adolescents
• +Dans une étude menée chez 26 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 1 à 16 ans) qui ont reçu une dose unique d’une suspension de valsartan (0.9 à 2 mg/kg en moyenne, avec une dose maximale de 80 mg), la clairance (litres/kg/h) du valsartan a été similaire quel que soit l’âge entre 1 an et 16 ans et comparable à celle mesurée chez les adultes recevant la même formulation. Voir le paragraphe Mises en garde particulières et précautions pour l’utilisation chez les patients pédiatriques.
• -Sur base des études classiques pour la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité, et mise à part une toxicité fœtale chez le lapin, les données précliniques ne laissent présager aucun danger particulier pour l’homme.
• -Toxicité chronique
• -Lors des études précliniques de sécurité, l’administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l’hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d’urée dans le sang ainsi qu’hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l’être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d’urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l’effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez les ouistitis. L’hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d’importance aux doses thérapeutiques chez l’être humain.
• -Toxicité de reproduction
• -Le valsartan n’a aucun effet indésirable sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles à des doses orales de jusqu’à 200 mg/kg/jour.
• -Au cours des études sur le développement embryofœtal (segment II) menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée parallèlement à une toxicité maternelle à des doses de valsartan ≥600 mg/kg/jour chez le rat et ≥10 mg/kg/jour chez le lapin.
• -Les descendants des rates traitées pendant le dernier trimestre de la gestation et la lactation par 600 mg/kg/jour ont montré un taux de survie légèrement diminué et un léger retard du développement. Les principales découvertes précliniques concernant la sécurité sont à mettre au compte de l’action pharmacologique de la substance et n’ont aucune signification clinique.
• -Mutagénicité
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité, et mise à part une toxicité fœtale chez le lapin, les données précliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• +Lors des études précliniques de sécurité, l’administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l’hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d’urée dans le sang ainsi qu’hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l’être humain sur la base des mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d’urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l’effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez les ouistitis. L’hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter de pertinence aux doses thérapeutiques chez l’être humain.
• +Génotoxicité
• +Toxicité sur la reproduction
• +Le valsartan n’a aucun effet indésirable sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu’à 200 mg/kg/jour.
• +Au cours des études sur le développement embryofœtal (segment II) menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée parallèlement à une toxicité maternelle à des doses de valsartan ≥600 mg/kg/jour chez le rat et de 10 mg/kg/jour chez le lapin.
• +Les descendants des rates traitées pendant le dernier trimestre de la gestation et la lactation par 600 mg/kg/jour ont montré un taux de survie légèrement diminué et un léger retard du développement. Les principales découvertes précliniques concernant la sécurité sont à mettre au compte de l’action pharmacologique de la substance et n’ont aucune signification clinique.
• +Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
• +L’administration orale quotidienne de valsartan à des doses faibles de 1 mg/kg/jour (environ 10-35% de la dose maximale de 4 mg/kg/jour recommandée chez les patients pédiatriques sur la base de l’exposition systémique) à des rats nouveau-nés/juvéniles (du 7 au 70 jour postnatal) a entraîné des lésions rénales permanentes et irréversibles. Les effets mentionnés ci-dessus représentent l’effet pharmacologique exagéré attendu des inhibiteurs de l’ECA et des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II de type 1; de tels effets sont observés lorsque les rats sont traités pendant les 13 premiers jours de leur vie. Cette période correspond à la 36 semaine de grossesse chez l’être humain et cette période peut éventuellement se prolonger chez l’être humain jusqu’à 44 semaines après la conception. Les rats juvéniles de cette étude sur le valsartan ont été traités jusqu’au 70 jours de leur vie et la survenue d'un effet sur la maturation rénale (4-6 semaines après la naissance) ne peut pas être exclue. Chez l'être humain, la maturation des fonctions rénales est un processus évolutif au cours de la première année de vie. Par conséquent, des répercussions cliniques ne peuvent pas être exclues chez les enfants âgés de moins de 1 an, tandis que les données précliniques ne suggèrent aucun problème de sécurité d'emploi chez les enfants âgés de plus de 1 an.
• -Septembre 2015.
• +Décembre 2022.