• -Principe actif: Valsartanum.
• +Principes actifs
• +Valsartanum.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Valsartan Axapharm 40 mg
• -Comprimés pelliculés sécables à 40 mg de valsartanum.
• -Comprimé pelliculé ovale, jaune, biconvexe avec une rainure de fragmentation sur un côté. Impression du sigle V sur le côté sans rainure de fragmentation.
• -Valsartan Axapharm 80 mg
• -Comprimés pelliculés sécables à 80 mg de valsartanum.
• -Comprimé pelliculé rond, rose, biconvexe avec une rainure de fragmentation sur les deux côtés. Impression du sigle V sur un côté.
• -Valsartan Axapharm 160 mg
• -Comprimés pelliculés sécables à 160 mg de valsartanum.
• -Comprimé pelliculé ovale, jaune, biconvexe avec une rainure de fragmentation sur un côté. Impression du sigle V sur le côté sans rainure de fragmentation.
• -Traitement de l'hypertension artérielle essentielle légère à modérée chez les adultes.
• +Traitement de l’hypertension artérielle essentielle légère à modérée chez les adultes.
• -Insuffisance cardiaque légère à moyenne (NYHA II et III) chez l'adulte, normalement en association à un diurétique et à un digitalique, lorsqu'un traitement par inhibiteur de l'ECA n'est pas indiqué à cause d'effets indésirables spécifiques aux inhibiteurs de l'ECA (toux) ou chez les patients présentant une intolérance aux bêtabloquants comme traitement d'appoint aux inhibiteurs de l'ECA, lorsque des antagonistes du récepteur des minéralocorticoïdes ne peuvent pas être utilisés. Les effets indésirables issus d'un traitement par inhibiteurs de l'ECA qui apparaissent suite à l'action générale sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (comme par ex. une insuffisance rénale progressive, une hyperkaliémie) ne représentent pas une indication pour un traitement par Valsartan Axapharm.
• +Insuffisance cardiaque légère à moyenne (NYHA II et III) chez l’adulte, normalement en association à un diurétique et à un digitalique, lorsqu’un traitement par inhibiteur de l’ECA n’est pas indiqué à cause d’effets indésirables spécifiques aux inhibiteurs de l’ECA (toux) ou chez les patients présentant une intolérance aux bêtabloquants comme traitement d’appoint aux inhibiteurs de l’ECA, lorsque des antagonistes du récepteur des minéralocorticoïdes ne peuvent pas être utilisés. Les effets indésirables issus d’un traitement par inhibiteurs de l’ECA qui apparaissent suite à l’action générale sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (comme par ex. une insuffisance rénale progressive, une hyperkaliémie) ne représentent pas une indication pour un traitement par Valsartan axapharm.
• -Traitement prophylactique à long terme chez le patient adulte stabilisé après un infarctus du myocarde en relation avec un dysfonctionnement ventriculaire gauche et une fraction d'éjection ≤40%.
• +Traitement prophylactique à long terme chez le patient adulte stabilisé après un infarctus du myocarde en relation avec un dysfonctionnement ventriculaire gauche et une fraction d’éjection ≤40%.
• -La posologie recommandée pour Valsartan Axapharm est de 80 mg ou 160 mg 1× par jour sous forme de comprimé pelliculé, quels que soient l'origine ethnique, l'âge ou le sexe du patient.
• -L'effet antihypertenseur est nettement perceptible en l'espace de 2 semaines, le maximum étant atteint 4 semaines après l'instauration du traitement. Si la baisse de la tension artérielle n'est pas suffisante, la dose quotidienne peut être augmentée à 160 mg ou un diurétique peut être ajouté.
• -Valsartan Axapharm peut être associé à d'autres antihypertenseurs.
• +La posologie recommandée pour Valsartan axapharm est de 80 mg ou 160 mg 1× par jour sous forme de comprimé pelliculé, quels que soient l’origine ethnique, l’âge ou le sexe du patient.
• +L’effet antihypertenseur est nettement perceptible en l’espace de 2 semaines, le maximum étant atteint 4 semaines après l’instauration du traitement. Si la baisse de la tension artérielle n’est pas suffisante, la dose quotidienne peut être augmentée à 160 mg ou un diurétique peut être ajouté.
• +Valsartan axapharm peut être associé à d’autres antihypertenseurs.
• -La posologie initiale recommandée est de 2× 40 mg de valsartan par jour sous forme de comprimé pelliculé (correspondant à 2× ½ comprimé de 80 mg). En fonction de la tolérance, la dose sera augmentée par palier à 80 mg de valsartan 2× par jour, puis à 160 mg de valsartan 2× par jour sous forme de comprimé pelliculé. Lors de l'administration simultanée d'un diurétique, une diminution de la dose du diurétique doit être prise en considération. La dose maximale de valsartan dans les études cliniques était de 320 mg par jour (2× 160 mg).
• +La posologie initiale recommandée est de 2× 40 mg de valsartan par jour sous forme de comprimé pelliculé (correspondant à 2× ½ comprimé de 80 mg). En fonction de la tolérance, la dose sera augmentée par palier à 80 mg de valsartan 2× par jour, puis à 160 mg de valsartan 2× par jour sous forme de comprimé pelliculé. Lors de l’administration simultanée d’un diurétique, une diminution de la dose du diurétique doit être prise en considération. La dose maximale de valsartan dans les études cliniques était de 320 mg par jour (2× 160 mg).
• -Le traitement par Valsartan Axapharm peut déjà commencer 12 heures après un infarctus aigu du myocarde. Après une dose initiale de 20 mg 2× par jour, la dose sera augmentée par palier, généralement en l'espace de quelques semaines, à 40 mg 2× par jour, puis à 80 mg 2× par jour resp. 160 mg 2× par jour sous forme de comprimé pelliculé. La dose initiale est possible grâce aux comprimés pelliculés sécables de 40 mg.
• +Le traitement par Valsartan axapharm peut déjà commencer 12 heures après un infarctus aigu du myocarde. Après une dose initiale de 20 mg 2× par jour, la dose sera augmentée par palier, généralement en l’espace de quelques semaines, à 40 mg 2× par jour, puis à 80 mg 2× par jour resp. 160 mg 2× par jour sous forme de comprimé pelliculé. La dose initiale est possible grâce aux comprimés pelliculés sécables de 40 mg.
• -Une réduction posologique sera prise en considération à l'apparition d'une hypotension symptomatique ou d'un trouble de la fonction rénale.
• -Valsartan Axapharm peut être administré conjointement à d'autres produits utilisés après un infarctus aigu du myocarde, comme par ex. les thrombolytiques, l'acide acétylsalicylique, des bêta-bloquants ou les statines.
• -La surveillance des patients à la suite d'un infarctus aigu du myocarde devrait toujours inclure un contrôle de la fonction rénale.
• +Une réduction posologique sera prise en considération à l’apparition d’une hypotension symptomatique ou d’un trouble de la fonction rénale.
• +Valsartan axapharm peut être administré conjointement à d’autres produits utilisés après un infarctus aigu du myocarde, comme par ex. les thrombolytiques, l’acide acétylsalicylique, des bêta-bloquants ou les statines.
• +La surveillance des patients à la suite d’un infarctus aigu du myocarde devrait toujours inclure un contrôle de la fonction rénale.
• -REMARQUE pour toutes les indications: il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez des patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée.
• +REMARQUE pour toutes les indications: il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez des patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée.
• -On ne dispose d'aucune expérience sur l'emploi de valsartan chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans).
• -Mode d'administration
• -Comprimés pelliculés: Valsartan Axapharm peut être pris indépendamment des repas. Il doit être pris avec de l'eau.
• +On ne dispose d’aucune expérience sur l’emploi de valsartan chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans).
• +Mode d’administration
• +Comprimés pelliculés: Valsartan axapharm peut être pris indépendamment des repas. Il doit être pris avec de l’eau.
• -Hypersensibilité au valsartan ou à l'un des excipients de Valsartan Axapharm.
• -Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• -Aucune expérience n'est disponible lors d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <10 ml/min).
• -Valsartan Axapharm est contre-indiqué chez les patients présentant un angio-œdème héréditaire ou chez ceux ayant développé un œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
• -Administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA), dont Valsartan Axapharm, ou d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et d'aliskirène chez les patients atteints de diabète sucré (de type 1 ou de type 2) ainsi que chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min) (cf. rubrique «Interactions», sous-section «Double blocage du SRAA»).
• +Hypersensibilité au valsartan ou à l’un des excipients de Valsartan axapharm.
• +Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse, Allaitement»).
• +Aucune expérience n’est disponible lors d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <10 ml/min).
• +Valsartan axapharm est contre-indiqué chez les patients présentant un angioœdème héréditaire ou chez ceux ayant développé un œdème angioneurotique lors d’un traitement antérieur par un inhibiteur de l’ECA ou un antagoniste du récepteur de l’angiotensine II.
• +Administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), dont Valsartan axapharm, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et d’aliskirène chez les patients atteints de diabète sucré (de type 1 ou de type 2) ainsi que chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min) (cf. rubrique «Interactions», sous-section «Double blocage du SRAA»).
• -Une hypotension symptomatique peut apparaître dans de rares cas au début du traitement par Valsartan Axapharm chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou volumique importante (par ex. chez les patients recevant des doses élevées de diurétiques). C'est pourquoi il convient de corriger cette déplétion sodée et/ou volumique avant d'administrer Valsartan Axapharm ou de réduire la posologie du diurétique.
• -Lors d'hypotension, placer le patient en position couchée et perfuser au besoin du soluté physiologique par voie intraveineuse. Le traitement peut être repris dès que la pression artérielle est normalisée.
• -Sténose de l'artère rénale
• -Une administration de Valsartan Axapharm de courte durée (4 jours) à 12 patients présentant une hypertension rénovasculaire par sténose unilatérale de l'artère rénale n'a mis en évidence aucune modification hémodynamique significative au niveau du rein ni aucun changement notable de la créatinine sérique ou de l'azote uréique sanguin. D'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent provoquer une augmentation de l'urée sanguine et de la créatinine sérique chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale bilatérale ou unilatérale. C'est pourquoi, par mesure de précaution, une surveillance attentive de ces deux paramètres est recommandée dans de tels cas.
• +Une hypotension symptomatique peut apparaître dans de rares cas au début du traitement par Valsartan axapharm chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou volumique importante (par ex. chez les patients recevant des doses élevées de diurétiques). C’est pourquoi il convient de corriger cette déplétion sodée et/ou volumique avant d’administrer Valsartan axapharm ou de réduire la posologie du diurétique.
• +Lors d’hypotension, placer le patient en position couchée et perfuser au besoin du soluté physiologique par voie intraveineuse. Le traitement peut être repris dès que la pression artérielle est normalisée.
• +Sténose de l’artère rénale
• +Une administration de Valsartan axapharm de courte durée (4 jours) à 12 patients présentant une hypertension rénovasculaire par sténose unilatérale de l’artère rénale n’a mis en évidence aucune modification hémodynamique significative au niveau du rein ni aucun changement notable de la créatinine sérique ou de l’azote uréique sanguin. D’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent provoquer une augmentation de l’urée sanguine et de la créatinine sérique chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale bilatérale ou unilatérale. C’est pourquoi, par mesure de précaution, une surveillance attentive de ces deux paramètres est recommandée dans de tels cas.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors d'insuffisance rénale légère à modérée.
• -Chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min), l'administration concomitante d'ARA, dont Valsartan Axapharm, ou d'IEC et d'aliskirène est contre-indiquée (cf. rubrique «Interactions», sous-section «Double blocage du SRAA»).
• -Dans l'étude VALIANT, hypotension et troubles de la fonction rénale étaient plus fréquents sous valsartan que sous captopril. Chez les patients après un infarctus du myocarde, un doublement de la créatinine sérique a été observé chez 4.2% des patients traités par valsartan, chez 4.8% des patients traités par l'association du valsartan et du captopril et chez 3.4% des patients traités par captopril.
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors d’insuffisance rénale légère à modérée.
• +Chez les patients insuffisants rénaux (DFG <60 ml/min), l’administration concomitante d’ARA, dont Valsartan axapharm, ou d’IEC et d’aliskirène est contre-indiquée (cf. rubrique «Interactions», sous-section «Double blocage du SRAA»).
• +Dans l’étude VALIANT, hypotension et troubles de la fonction rénale étaient plus fréquents sous valsartan que sous captopril. Chez les patients après un infarctus du myocarde, un doublement de la créatinine sérique a été observé chez 4.2% des patients traités par valsartan, chez 4.8% des patients traités par l’association du valsartan et du captopril et chez 3.4% des patients traités par captopril.
• -Le valsartan est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie biliaire. L'élimination du valsartan est plus faible chez les patients présentant une obstruction des voies biliaires (cf. «Pharmacocinétique»). Le valsartan doit donc être administré avec une prudence particulière aux patients présentant une obstruction des voies biliaires.
• +Le valsartan est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie biliaire. L’élimination du valsartan est plus faible chez les patients présentant une obstruction des voies biliaires (cf. «Pharmacocinétique»). Le valsartan doit donc être administré avec une prudence particulière aux patients présentant une obstruction des voies biliaires.
• -L'administration de Valsartan Axapharm peut généralement provoquer une baisse de la pression artérielle chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ou après un infarctus aigu du myocarde. L'interruption de Valsartan Axapharm suite à une hypotension symptomatique persistante n'est généralement pas nécessaire pour autant que les recommandations posologiques aient été observées. La prudence est recommandée chez les patients insuffisants cardiaques ou après un infarctus aigu du myocarde, particulièrement au début du traitement (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Suite à l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, il faut s'attendre chez les patients prédisposés à des modifications de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque grave et dont la fonction rénale est dépendante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, une oligurie et/ou une azotémie progressive ont été observées lors d'un traitement par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II, de même que de rares défaillance rénale aiguë et/ou décès. La surveillance des patients insuffisants cardiaques ou après un infarctus aigu du myocarde devrait toujours inclure le contrôle de la fonction rénale.
• +L’administration de Valsartan axapharm peut généralement provoquer une baisse de la pression artérielle chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ou après un infarctus aigu du myocarde. L’interruption de Valsartan xapharm suite à une hypotension symptomatique persistante n’est généralement pas nécessaire pour autant que les recommandations posologiques aient été observées. La prudence est recommandée chez les patients insuffisants cardiaques ou après un infarctus aigu du myocarde, particulièrement au début du traitement (cf. «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Suite à l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, il faut s’attendre chez les patients prédisposés à des modifications de la fonction rénale. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque grave et dont la fonction rénale est dépendante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, une oligurie et/ou une azotémie progressive ont été observées lors d’un traitement par un inhibiteur de l’ECA ou un antagoniste du récepteur de l’angiotensine II, de même que de rares défaillance rénale aiguë et/ou décès. La surveillance des patients insuffisants cardiaques ou après un infarctus aigu du myocarde devrait toujours inclure le contrôle de la fonction rénale.
• -Chez les patients insuffisants cardiaques, aucune utilité clinique n'a pu être prouvée pour la triple association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un bêtabloquant et du valsartan. Cette association augmente manifestement le risque d'événements indésirables et n'est donc pas recommandée. Une triple association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un antagoniste du récepteur des minéralocorticoïdes et du valsartan n'est pas recommandée non plus.
• -De telles combinaisons ne devraient être utilisées que sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.
• -L'efficacité et la sécurité d'emploi de Valsartan Axapharm chez l'enfant n'ont pas été étudiées.
• +Chez les patients insuffisants cardiaques, aucune utilité clinique n’a pu être prouvée pour la triple association d’un inhibiteur de l’ECA, d’un bêtabloquant et du valsartan. Cette association augmente manifestement le risque d’événements indésirables et n’est donc pas recommandée. Une triple association d’un inhibiteur de l’ECA, d’un antagoniste du récepteur des minéralocorticoïdes et du valsartan n’est pas recommandée non plus.
• +De telles combinaisons ne devraient être utilisées que sous la surveillance d’un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.
• +L’efficacité et la sécurité d’emploi de Valsartan axapharm chez l’enfant n’ont pas été étudiées.
• -Des angio-œdèmes, y compris des tuméfactions du larynx et de la glotte ayant entraîné une restriction du passage de l'air et/ou une tuméfaction du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue ont été observés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté par le passé des angio-œdèmes lors de la prise d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA. L'administration de Valsartan Axapharm doit immédiatement être arrêtée chez les patients présentant un angio-œdème et Valsartan Axapharm ne doit plus leur être administré de nouveau.
• -Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
• -(Cf. «Contre-indications» et «Interactions», sous-section «Double blocage du SRAA».)
• +Des angio-œdèmes, y compris des tuméfactions du larynx et de la glotte ayant entraîné une restriction du passage de l’air et/ou une tuméfaction du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue ont été observés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté par le passé des angio-œdèmes lors de la prise d’autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l’ECA. L’administration de Valsartan axapharm doit immédiatement être arrêtée chez les patients présentant un angio-œdème et Valsartan axapharm ne doit plus leur être administré de nouveau.
• +(Cf. «Contre-indications» et «Interactions», sous-section «Double blocage du SRAA»).
• -Il n'existe pas de données sur l'effet du valsartan sur la fertilité humaine. Les études chez le rat n'ont montré aucun effet du valsartan sur la fertilité (cf. «Données précliniques»).
• +Il n’existe pas de données sur l’effet du valsartan sur la fertilité humaine. Les études chez le rat n’ont montré aucun effet du valsartan sur la fertilité (cf. «Données précliniques»).
• -Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec des ARA, des IEC ou de l'aliskirène:
• -L'administration concomitante d'ARA, y compris de Valsartan Axapharm, avec d'autres médicaments agissant sur le SRAA est associée à une augmentation de l'incidence de l'hypotension, des syncopes, de l'hyperkaliémie et de l'insuffisance rénale (y compris d'une défaillance rénale aigüe) par rapport à une monothérapie. Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomittante d'un inhibiteur de l'ECA, d'un ARA ou de l'aliskirène n'est par conséquent pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d'un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle. (cf. rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients insuffisants rénaux sévères (DFG <60 ml/min), l'utilisation concomitante d'ARA, y compris de Valsartan Axapharm, ou d'IEC et d'aliskirène est contre-indiquée (cf. rubriques «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
• -L'utilisation concomitante d'ARA, y compris de Valsartan Axapharm, ou d'IEC et d'aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 (cf. rubrique «Contre-indications»).
• -Les inhibiteurs d'ECA – y compris Valsartan Axapharm – et les antagonistes du récepteur de l'angiotensine (ARA) ne devraient pas être utilisés de manière concomitante chez les patients présentant une néphropathie diabétique.
• -Lithium: Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et de la toxicité du lithium a été observée lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, dont Valsartan Axapharm. Une surveillance étroite de la concentration sérique de lithium est donc recommandée en cas d'administration concomitante. Le risque de toxicité du lithium peut encore être augmenté lors de l'administration concomitante de diurétiques et de Valsartan Axapharm.Potassium: L'administration simultanée de diurétiques d'épargne potassique (par ex. la spironolactone, le triamtérène, l'amiloride), de suppléments en potassium, de substituts de sel contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent augmenter la kaliémie (par ex. héparine) peut provoquer une élévation de la kaliémie, et une augmentation de la créatininémie chez les patients insuffisants cardiaques. La prudence est recommandée lors d'administration simultanée.
• -Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2): l'administration d'AINS et d'inhibiteurs de la COX-2 peut diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétiques), l'administration concomitante d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX-2) et d'un ARA peut augmenter le risque de dégradation de la fonction rénale (y compris d'une insuffisance rénale aigüe). Chez de tels patients, la prudence est donc recommandée et la fonction rénale doit être régulièrement contrôlée, lors de l'association avec ces médicaments.
• -Transporteurs: Des études in vitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d'influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d'efflux MRP2. Pour cette raison, l'exposition systémique au valsartan peut augmenter en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs du transporteur OATP1B1 (par ex. rifampicine, ciclosporine) ou MRP2 (par ex. ritonavir).
• -Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée avec les substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine et glibenclamide.
• -Grossesse/Allaitement
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone avec des ARA, des IEC ou de l’aliskirène:
• +L’administration concomitante d’ARA, y compris de Valsartan axapharm, avec d’autres médicaments agissant sur le SRAA est associée à une augmentation de l’incidence de l’hypotension, des syncopes, de l’hyperkaliémie et de l’insuffisance rénale (y compris d’une défaillance rénale aigüe) par rapport à une monothérapie. Un double blocage du SRAA par l’utilisation concomittante d’un inhibiteur de l’ECA, d’un ARA ou de l’aliskirène n’est par conséquent pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d’un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle. (cf. rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients insuffisants rénaux sévères (DFG <60 ml/min), l’utilisation concomitante d’ARA, y compris de Valsartan axapharm, ou d’IEC et d’aliskirène est contre-indiquée (cf. rubriques «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).
• +L’utilisation concomitante d’ARA, y compris de Valsartan axapharm, ou d’IEC et d’aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 (cf. rubrique «Contre-indications»).
• +Les inhibiteurs d’ECA – y compris Valsartan axapharm – et les antagonistes du récepteur de l’angiotensine (ARA) ne devraient pas être utilisés de manière concomitante chez les patients présentant une néphropathie diabétique.
• +Lithium
• +Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et de la toxicité du lithium a été observée lors de l’administration concomitante de lithium et d’inhibiteurs de l’ECA ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, dont Valsartan axapharm. Une surveillance étroite de la concentration sérique de lithium est donc recommandée en cas d’administration concomitante. Le risque de toxicité du lithium peut encore être augmenté lors de l’administration concomitante de diurétiques et de Valsartan axapharm.
• +Potassium
• +L’administration simultanée de diurétiques d’épargne potassique (par ex. la spironolactone, le triamtérène, l’amiloride), de suppléments en potassium, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter la kaliémie (par ex. héparine) peut provoquer une élévation de la kaliémie, et une augmentation de la créatininémie chez les patients insuffisants cardiaques. La prudence est recommandée lors d’administration simultanée.
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2)
• +L’administration d’AINS et d’inhibiteurs de la COX-2 peut diminuer l’effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétiques), l’administration concomitante d’AINS (ou d’inhibiteurs de la COX-2) et d’un ARA peut augmenter le risque de dégradation de la fonction rénale (y compris d’une insuffisance rénale aigüe). Chez de tels patients, la prudence est donc recommandée et la fonction rénale doit être régulièrement contrôlée, lors de l’association avec ces médicaments.
• +Transporteurs
• +Des études in vitro avec du tissu hépatique humain indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d’influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d’efflux MRP2. Pour cette raison, l’exposition systémique au valsartan peut augmenter en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs du transporteur OATP1B1 (par ex. rifampicine, ciclosporine) ou MRP2 (par ex. ritonavir).
• +Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée avec les substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine et glibenclamide.
• +Grossesse, allaitement
• -Valsartan Axapharm agit directement sur le SRAA et il ne doit donc pas être administré aux femmes enceintes ou aux femmes envisageant une grossesse (cf. «Contre-indications»).
• -Sur la base du mécanisme d'action des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, un risque pour l'embryon et le fœtus ne peut pas être exclu. L'application d'inhibiteurs de l'ECA pendant le 1er trimestre a été associée à un risque potentiel de malformations congénitales sur la base de données rétrospectives. Pour les médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des lésions et la mort du fœtus ont été décrites après l'administration au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse. La perfusion rénale, chez le fœtus humain, dépend du développement du SRAA et commence au cours du 2e trimestre de la grossesse. C'est pourquoi les risques liés à un traitement par Valsartan Axapharm augmentent pendant les 2e et 3e trimestres de la grossesse. Des cas d'avortement spontané, d'oligoamnios et de troubles néonataux de la fonction rénale ont été rapportés lorsque des femmes enceintes avaient pris du valsartan par inadvertance.
• -Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero seront soigneusement examinés à la recherche d'une excrétion urinaire suffisante, d'une hyperkaliémie et d'une tension artérielle normale. En cas de besoin, il faudra prendre toutes les mesures médicales nécessaires, comme par exemple une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation sanguine.
• -Interrompre la prise de Valsartan Axapharm si une grossesse se déclare en cours de traitement.
• +Valsartan axapharm agit directement sur le SRAA et il ne doit donc pas être administré aux femmes enceintes ou aux femmes envisageant une grossesse (cf. «Contre-indications»).
• +Sur la base du mécanisme d’action des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II, un risque pour l’embryon et le fœtus ne peut pas être exclu. L’application d’inhibiteurs de l’ECA pendant le 1er trimestre a été associée à un risque potentiel de malformations congénitales sur la base de données rétrospectives. Pour les médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des lésions et la mort du fœtus ont été décrites après l’administration au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse. La perfusion rénale, chez le fœtus humain, dépend du développement du SRAA et commence au cours du 2e trimestre de la grossesse. C’est pourquoi les risques liés à un traitement par Valsartan axapharm augmentent pendant les 2e et 3e trimestres de la grossesse. Des cas d’avortement spontané, d’oligoamnios et de troubles néonataux de la fonction rénale ont été rapportés lorsque des femmes enceintes avaient pris du valsartan par inadvertance.
• +Tous les nouveau-nés ayant été exposés au médicament in utero seront soigneusement examinés à la recherche d’une excrétion urinaire suffisante, d’une hyperkaliémie et d’une tension artérielle normale. En cas de besoin, il faudra prendre toutes les mesures médicales nécessaires, comme par exemple une réhydratation, pour éliminer le médicament de la circulation sanguine.
• +Interrompre la prise de Valsartan axapharm si une grossesse se déclare en cours de traitement.
• -En expérimentation animale (rat), le valsartan passe dans le lait maternel. On ne dispose d'aucune donnée chez la femme pendant l'allaitement. C'est pourquoi Valsartan Axapharm ne doit pas être administré pendant l'allaitement.
• +En expérimentation animale (rat), le valsartan passe dans le lait maternel. On ne dispose d’aucune donnée chez la femme pendant l’allaitement. C’est pourquoi Valsartan axapharm ne doit pas être administré pendant l’allaitement.
• -Comme les autres antihypertenseurs, Valsartan Axapharm peut influencer la capacité de réaction, l'aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines ou des outils. La prudence est recommandée.
• +Comme les autres antihypertenseurs, Valsartan axapharm peut influencer la capacité de réaction, l’aptitude à conduire un véhicule et à utiliser des machines ou des outils. La prudence est recommandée.
• -Les effets indésirables dans les études cliniques menées chez l'adulte observés plus fréquemment sous valsartan que sous placebo ainsi que les rapports de cas individuels sont classés par classes d'organes.
• -Pour les effets indésirables très rares, rares et occasionnels qui n'ont pas été détectés dans les études cliniques, une recherche cumulative dans les banques de données de sécurité a été menée.
• -«Très fréquent» (>1/10), «fréquent» (>1/100, <1/10), «occasionnel» (>1/1'000, <1/100), «rare» (>1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000).
• +Les effets indésirables dans les études cliniques menées chez l’adulte observés plus fréquemment sous valsartan que sous placebo ainsi que les rapports de cas individuels sont classés par classes d’organes.
• +Pour les effets indésirables très rares, rares et occasionnels qui n’ont pas été détectés dans les études cliniques, une recherche cumulative dans les banques de données de sécurité a été menée.
• +«Très fréquent» (>1/10),
• +«Fréquent» (>1/100, <1/10),
• +«Occasionnel» (>1/1000, <1/100),
• +«Rare» (>1/10’000, <1/1000),
• +«Très rare» (<1/10’000).
• -Très rare: réactions d'hypersensibilité, y compris maladie sérique.
• +Très rare: réactions d’hypersensibilité, y compris maladie sérique.
• -Coeur
• +Cœur
• -Très rare: angio-œdème**, exanthème, prurit, rash.
• +Très rare: angioœdème**, exanthème, prurit, rash.
• -Fréquent: valeurs de la créatinine et de l'urée sanguines augmentées.
• -Très rare: valeurs de la bilirubine augmentées, valeurs de l'hémoglobine et de l'hématocrite sanguines diminuées, valeurs hépatiques anormales.
• +Fréquent: valeurs de la créatinine et de l’urée sanguines augmentées.
• +Très rare: valeurs de la bilirubine augmentées, valeurs de l’hémoglobine et de l’hématocrite sanguines diminuées, valeurs hépatiques anormales.
• -# Rapporté en présence d'une insuffisance cardiaque.
• +# Rapporté en présence d’une insuffisance cardiaque.
• -## Rapporté plus fréquemment en présence d'une insuffisance cardiaque (fréquent: obnubilation, insuffisance rénale, hypotension; occasionnel: céphalées, nausée).
• +## Rapporté plus fréquemment en présence d’une insuffisance cardiaque (fréquent: obnubilation, insuffisance rénale, hypotension; occasionnel: céphalées, nausée).
• -Une diminution des taux d'hémoglobine et de l'hématocrite a été observée dans de rares cas sous valsartan. Au cours d'études cliniques contrôlées, une baisse significative (>20%) de l'hématocrite a été observée chez 0.8% des patients sous valsartan et une baisse des taux d'hémoglobine chez 0.4% d'entre eux. Ces deux paramètres étaient également abaissés chez 0.1% des patients sous placebo.
• -Au cours d'études cliniques contrôlées, une neutropénie est apparue chez 1.9% des patients sous valsartan contre 1.6% sous inhibiteur de l'ECA.
• -Au cours d'études cliniques contrôlées chez des patients avec une hypertension essentielle, une hausse significative de la créatininémie, de la kaliémie et de la bilirubinémie totale a été observée chez respectivement 0.8%, 4.4% et 6% des patients sous valsartan contre 1.6%, 6.4% et 12.9% de ceux sous inhibiteur de l'ECA.
• +Une diminution des taux d’hémoglobine et de l’hématocrite a été observée dans de rares cas sous valsartan. Au cours d’études cliniques contrôlées, une baisse significative (>20%) de l’hématocrite a été observée chez 0.8% des patients sous valsartan et une baisse des taux d’hémoglobine chez 0.4% d’entre eux. Ces deux paramètres étaient également abaissés chez 0.1% des patients sous placebo.
• +Au cours d’études cliniques contrôlées, une neutropénie est apparue chez 1.9% des patients sous valsartan contre 1.6% sous inhibiteur de l’ECA.
• +Au cours d’études cliniques contrôlées chez des patients avec une hypertension essentielle, une hausse significative de la créatininémie, de la kaliémie et de la bilirubinémie totale a été observée chez respectivement 0.8%, 4.4% et 6% des patients sous valsartan contre 1.6%, 6.4% et 12.9% de ceux sous inhibiteur de l’ECA.
• -Aucune surveillance particulière des constantes biologiques n'est nécessaire chez les patients traités par valsartan dans l'hypertension essentielle.
• +Aucune surveillance particulière des constantes biologiques n’est nécessaire chez les patients traités par valsartan dans l’hypertension essentielle.
• -Dans les études sur l'insuffisance cardiaque, une augmentation de l'urée supérieure à 50% a été observée chez 16.6% des patients sous valsartan contre 6.3% des patients sous placebo.
• -Chez les patients après un infarctus du myocarde, un doublement de la créatinine sérique a été observé chez 4.2% des patients traités par valsartan, chez 4.8% des patients traités par l'association du valsartan et du captopril et chez 3.4% des patients traités par captopril.
• -Un arrêt de l'étude pour cause d'effets indésirables s'est imposé pour 5.8% des patients dans le groupe traité par valsartan et était moins fréquent que chez les patients traités par captopril (7.7%).
• +Dans les études sur l’insuffisance cardiaque, une augmentation de l’urée supérieure à 50% a été observée chez 16.6% des patients sous valsartan contre 6.3% des patients sous placebo.
• +Chez les patients après un infarctus du myocarde, un doublement de la créatinine sérique a été observé chez 4.2% des patients traités par valsartan, chez 4.8% des patients traités par l’association du valsartan et du captopril et chez 3.4% des patients traités par captopril.
• +Un arrêt de l’étude pour cause d’effets indésirables s’est imposé pour 5.8% des patients dans le groupe traité par valsartan et était moins fréquent que chez les patients traités par captopril (7.7%).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Un surdosage de Valsartan Axapharm peut provoquer une hypotension marquée pouvant entraîner une diminution de l'état conscient, un collapsus circulatoire et/ou un choc. Si l'ingestion est récente, provoquer des vomissements. Sinon, le traitement habituel consiste en une perfusion intraveineuse de soluté physiologique.
• +Un surdosage de Valsartan axapharm peut provoquer une hypotension marquée pouvant entraîner une diminution de l’état conscient, un collapsus circulatoire et/ou un choc. Si l’ingestion est récente, provoquer des vomissements. Sinon, le traitement habituel consiste en une perfusion intraveineuse de soluté physiologique.
• -Code ATC: C09CA03
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• -L'hormone active du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est l'angiotensine II. Elle est formée à partir de l'angiotensine I par l'intermédiaire de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). L'angiotensine II se lie à des récepteurs spécifiques situés dans les membranes cellulaires de divers tissus. Ses effets physiologiques sont variés, avec notamment une action directe et indirecte sur la régulation de la tension artérielle. L'angiotensine II est un vasoconstricteur puissant qui fait directement augmenter la tension artérielle. Elle favorise en outre la rétention sodée et stimule la sécrétion d'aldostérone.
• -Le valsartan est un antagoniste spécifique du récepteur de l'angiotensine II et efficace en administration orale. Le valsartan agit de manière sélective sur le récepteur AT1 responsable des effets connus de l'angiotensine II.
• -Le taux plasmatique d'angiotensine II élevé après bloquage du récepteur AT1 par le valsartan, peut stimuler les récepteurs libres AT2. Cet effet semble contrecarrer encore plus l'effet du récepteur AT1.
• -Aucune action agoniste partielle sur le récepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsartan dont l'affinité est environ 20'000 fois plus forte pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.
• -Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'ECA (appelée aussi kininase II), soit sur l'enzyme qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade la bradykinine. Il est peu probable que les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II provoquent une toux d'irritation puisqu'ils n'agissent pas sur l'ECA et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l'ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p <0.05) sous valsartan que sous inhibiteur de l'ECA (2.6% contre 7.9% respectivement). Au cours d'une étude clinique incluant les patients avec des antécédents de toux sèche sous un inhibiteur de l'ECA, cette toux est apparue chez 19.5% des sujets sous valsartan, chez 19.0% des sujets sous diurétique thiazidique et chez 68.5% des sujets sous l'inhibiteur de l'ECA (p <0.05). Le valsartan n'agit pas sur d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour leur importance dans la régulation cardiovasculaire.
• +Code ATC
• +C09CA03
• +Mécanisme d’action
• +L’hormone active du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est l’angiotensine II. Elle est formée à partir de l’angiotensine I par l’intermédiaire de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA). L’angiotensine II se lie à des récepteurs spécifiques situés dans les membranes cellulaires de divers tissus. Ses effets physiologiques sont variés, avec notamment une action directe et indirecte sur la régulation de la tension artérielle. L’angiotensine II est un vasoconstricteur puissant qui fait directement augmenter la tension artérielle. Elle favorise en outre la rétention sodée et stimule la sécrétion d’aldostérone.
• +Le valsartan est un antagoniste spécifique du récepteur de l’angiotensine II et efficace en administration orale. Le valsartan agit de manière sélective sur le récepteur AT1 responsable des effets connus de l’angiotensine II.
• +Le taux plasmatique d’angiotensine II élevé après bloquage du récepteur AT1 par le valsartan, peut stimuler les récepteurs libres AT2. Cet effet semble contrecarrer encore plus l’effet du récepteur AT1.
• +Aucune action agoniste partielle sur le récepteur AT1 n’a été mise en évidence pour le valsartan dont l’affinité est environ 20’000 fois plus forte pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.
• +Le valsartan n’a pas d’action inhibitrice sur l’ECA (appelée aussi kininase II), soit sur l’enzyme qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade la bradykinine. Il est peu probable que les antagonistes du récepteur de l’angiotensine II provoquent une toux d’irritation puisqu’ils n’agissent pas sur l’ECA et ne potentialisent pas l’action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l’ECA ont montré que l’incidence d’une toux sèche était significativement plus faible (p <0.05) sous valsartan que sous inhibiteur de l’ECA (2.6% contre 7.9% respectivement). Au cours d’une étude clinique incluant les patients avec des antécédents de toux sèche sous un inhibiteur de l’ECA, cette toux est apparue chez 19.5% des sujets sous valsartan, chez 19.0% des sujets sous diurétique thiazidique et chez 68.5% des sujets sous l’inhibiteur de l’ECA (p <0.05). Le valsartan n’agit pas sur d’autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour leur importance dans la régulation cardiovasculaire.
• -Après administration d'une dose orale unique, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 h chez la plupart des patients, la baisse maximale étant obtenue dans les 4-6 h. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 h qui suivent la prise. Une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2-4 semaines après le début du traitement et se maintient pendant le traitement au long cours. L'association de valsartan et d'hydrochlorothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la tension artérielle.
• -L'interruption subite du traitement par valsartan n'a pas été associée à une élévation tensionnelle rapide (effet de rebond) ou à d'autres événements indésirables.
• -Le valsartan n'a pas d'influence sur les valeurs à jeun du cholestérol total, des triglycérides ou de la glycémie ni sur les taux d'acide urique chez l'hypertendu.
• +Après administration d’une dose orale unique, l’effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 h chez la plupart des patients, la baisse maximale étant obtenue dans les 4-6 h. L’effet antihypertenseur persiste pendant les 24 h qui suivent la prise. Une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2-4 semaines après le début du traitement et se maintient pendant le traitement au long cours. L’association de valsartan et d’hydrochlorothiazide permet d’obtenir une réduction supplémentaire significative de la tension artérielle.
• +L’interruption subite du traitement par valsartan n’a pas été associée à une élévation tensionnelle rapide (effet de rebond) ou à d’autres événements indésirables.
• +Le valsartan n’a pas d’influence sur les valeurs à jeun du cholestérol total, des triglycérides ou de la glycémie ni sur les taux d’acide urique chez l’hypertendu.
• -Hémodynamique et neurohormones: Une étude hémodynamique menée avec 116 patients dont 36.3% étaient classés au stade NYHA II, 46% au stade NYHA III et 17.7% au stade NYHA IV n'a inclus que ceux sans traitement par inhibiteur de l'ECA pendant les six mois au moins précédant le début de l'étude. Après une phase de traitement de 28 jours, le valsartan a significativement abaissé la pression capillaire pulmonaire d'occlusion, la résistance vasculaire systémique et la tension artérielle systolique et augmenté le débit cardiaque. Dans l'étude à long terme Val-HeFT, le valsartan a significativement abaissé les valeurs plasmatiques de norépinéphrine et le peptide natriurétique BNP (brain natriuretic peptide) par rapport aux valeurs initiales et en comparaison avec le placebo.
• -Etude clinique: L'étude Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial, étude dans l'insuffisance cardiaque) est une étude internationale à double insu avec 5'010 patients présentant une insuffisance cardiaque au stade NYHA II (62%) à IV (2%) et une fraction d'éjection ventriculaire gauche <40%. Le traitement de base avait été choisi par le médecin traitant et les patients ont reçu de façon randomisée un placebo ou le valsartan, selon une titration de 40 mg 2×/jour jusqu'à la plus haute dose tolérée ou 160 mg 2×/jour. Sans traitement concomitant par inhibiteur de l'ECA, la répartition était de 181 patients sous placebo et 185 patients sous valsartan. La durée de l'observation a été en moyenne d'environ deux années. Deux critères d'évaluation principaux étaient définis, tous deux enregistrés comme le temps jusqu'au premier événement: la mortalité globale et la morbidité liée à l'insuffisance cardiaque, celle-ci définie comme englobant la mortalité globale, l'arrêt cardiaque avec réanimation, l'hospitalisation due à l'insuffisance cardiaque ou la nécessité d'administrer par voie intraveineuse un médicament inotrope ou vasodilatateur pendant au moins quatre heures.
• -Le valsartan a amélioré la morbidité liée à l'insuffisance cardiaque dans le sous-groupe des 7% de patients qui n'avaient pas reçu d'inhibiteur de l'ECA, mais pas dans le sous-groupe avec traitement simultané par inhibiteur de l'ECA. Les données suivantes se rapportent au sous-groupe sans inhibiteur de l'ECA.
• - Placebo (n= 181) Valsartan (n= 185) Risque relatif (95% IC)
• -Morbidité liée à l'insuffisance cardiaque (%) 77 (42.5%) 46 (24.9%) 0.51 (0.35-0.73)
• -Répartition de la morbidité liée à l'insuffisance cardiaque
• +Hémodynamique et neurohormones: Une étude hémodynamique menée avec 116 patients dont 36.3% étaient classés au stade NYHA II, 46% au stade NYHA III et 17.7% au stade NYHA IV n’a inclus que ceux sans traitement par inhibiteur de l’ECA pendant les six mois au moins précédant le début de l’étude. Après une phase de traitement de 28 jours, le valsartan a significativement abaissé la pression capillaire pulmonaire d’occlusion, la résistance vasculaire systémique et la tension artérielle systolique et augmenté le débit cardiaque. Dans l’étude à long terme Val-HeFT, le valsartan a significativement abaissé les valeurs plasmatiques de norépinéphrine et le peptide natriurétique BNP (brain natriuretic peptide) par rapport aux valeurs initiales et en comparaison avec le placebo.
• +Etude clinique: L’étude Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial, étude dans l’insuffisance cardiaque) est une étude internationale à double insu avec 5’010 patients présentant une insuffisance cardiaque au stade NYHA II (62%) à IV (2%) et une fraction d’éjection ventriculaire gauche <40%. Le traitement de base avait été choisi par le médecin traitant et les patients ont reçu de façon randomisée un placebo ou le valsartan, selon une titration de 40 mg 2×/jour jusqu’à la plus haute dose tolérée ou 160 mg 2×/jour. Sans traitement concomitant par inhibiteur de l’ECA, la répartition était de 181 patients sous placebo et 185 patients sous valsartan. La durée de l’observation a été en moyenne d’environ deux années. Deux critères d’évaluation principaux étaient définis, tous deux enregistrés comme le temps jusqu’au premier événement: la mortalité globale et la morbidité liée à l’insuffisance cardiaque, celle-ci définie comme englobant la mortalité globale, l’arrêt cardiaque avec réanimation, l’hospitalisation due à l’insuffisance cardiaque ou la nécessité d’administrer par voie intraveineuse un médicament inotrope ou vasodilatateur pendant au moins quatre heures.
• +Le valsartan a amélioré la morbidité liée à l’insuffisance cardiaque dans le sous-groupe des 7% de patients qui n’avaient pas reçu d’inhibiteur de l’ECA, mais pas dans le sous-groupe avec traitement simultané par inhibiteur de l’ECA. Les données suivantes se rapportent au sous-groupe sans inhibiteur de l’ECA.
• + Placebo (n= 181) Valsartan (n= 185) Risque relatif (95% IC)
• +Morbidité liée à l’insuffisance cardiaque (%) 77 (42.5%) 46 (24.9%) 0.51 (0.35-0.73)
• +Répartition de la morbidité liée à l’insuffisance cardiaque
• -Les patients recevant le valsartan ont bénéficié d'une augmentation de leur fraction d'éjection et d'une diminution du diamètre interne diastolique ventriculaire gauche (LVIDD), en comparaison avec le placebo.
• -Les effets ont été en général constants dans les sous-groupes définis selon l'âge et le sexe. Le nombre de patients de race noire était trop petit pour une évaluation pertinente de ce sous-groupe.
• +Les patients recevant le valsartan ont bénéficié d’une augmentation de leur fraction d’éjection et d’une diminution du diamètre interne diastolique ventriculaire gauche (LVIDD), en comparaison avec le placebo.
• +Les effets ont été en général constants dans les sous-groupes définis selon l’âge et le sexe. Le nombre de patients de race noire était trop petit pour une évaluation pertinente de ce sous-groupe.
• -L'étude VALIANT (Valsartan In Acute Myocardial Infarction) est une étude clinique randomisée, contrôlée, internationale, menée en double insu avec 14703 patients après infarctus du myocarde aigu et évidence symptomatique ou radiologique d'une insuffisance ventriculaire gauche et/ou d'un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (fixé à une fraction d'éjection ≤40% en ventriculographie radio-isotopique ou à ≤35% à l'échocardiographie ou en angiographie ventriculaire par contraste). Les patients étaient répartis par randomisation dans l'un des 3 groupes de traitement suivants dans les 12 heures à 10 jours suivant l'apparition des symptômes d'un infarctus du myocarde: valsartan (dose initiale de 20 mg 2×/jour, augmentation par paliers jusqu'à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu'à maximal 160 mg 2×/jour), l'inhibiteur de l'ECA captopril (dose initiale 6.25 mg 3×/jour, augmentation par paliers jusqu'à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu'à 50 mg 3×/jour) ou l'association du valsartan et du captopril. Dans le groupe sous association thérapeutique, la dose initiale du valsartan était de 20 mg 2×/jour et a été augmentée jusqu'à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu'à 80 mg 2×/jour, le captopril était dosé comme en monothérapie. La durée d'observation était en moyenne de 2 ans. La dose journalière moyenne de valsartan en monothérapie s'élevait à 217 mg. Le traitement de base comportait acide acétylsalicylique (91%), bêta-bloquants (70%), inhibiteurs de l'ECA (40%), thrombolytiques (35%) et statines (34%). La population de l'étude était composée de 69% d'hommes et de 94% de caucasiens; 53% étaient âgés de 65 ans ou plus. Le critère d'évaluation principal était la mortalité totale.
• -Le valsartan a montré la même efficacité que le captopril dans la réduction de la mortalité globale après infarctus du myocarde. La mortalité globale était similaire pour les 3 groupes de traitement: valsartan (19.9%), captopril (19.5%), valsartan + captopril (19.3%). L'association du valsartan et du captopril n'a pas apporté de bénéfice supplémentaire comparé au captopril en monothérapie. Aucune différence n'est apparue par rapport à l'âge, le sexe, l'appartenance ethnique, le traitement de base et la co-morbidité. Le valsartan s'est avéré efficace aussi bien dans la réduction de la mortalité cardiovasculaire, dans le taux d'hospitalisation due à une défaillance cardiaque et à l'apparition d'un nouvel infarctus du myocarde, dans la réanimation après un arrêt cardiaque et dans l'infarctus non mortel (critère d'évaluation secondaire mixte) que dans l'augmentation de l'intervalle jusqu'à la venue de ces événements.
• -Aucune différence dans la mortalité globale, la mortalité cardiovasculaire ou la morbidité n'est apparue suite à l'administration de bêta-bloquants en même temps que le valsartan, le captopril ou leur association. La mortalité était plus élevée chez les patients sans traitement par bêta-bloquants et indépendamment du médicament de l'étude, indiquant que le bénéfice bien connu des bêta-bloquants s'est également manifesté dans cette étude. D'autre part, le bénéfice d'un traitement par valsartan, captopril ou leur association chez les patients sous bêta-bloquants s'est maintenu.
• +L’étude VALIANT (Valsartan In Acute Myocardial Infarction) est une étude clinique randomisée, contrôlée, internationale, menée en double insu avec 14703 patients après infarctus du myocarde aigu et évidence symptomatique ou radiologique d’une insuffisance ventriculaire gauche et/ou d’un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (fixé à une fraction d’éjection ≤40% en ventriculographie radio-isotopique ou à ≤35% à l’échocardiographie ou en angiographie ventriculaire par contraste). Les patients étaient répartis par randomisation dans l’un des 3 groupes de traitement suivants dans les 12 heures à 10 jours suivant l’apparition des symptômes d’un infarctus du myocarde: valsartan (dose initiale de 20 mg 2×/jour, augmentation par paliers jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à maximal 160 mg 2×/jour), l’inhibiteur de l’ECA captopril (dose initiale 6.25 mg 3×/jour, augmentation par paliers jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à 50 mg 3×/jour) ou l’association du valsartan et du captopril. Dans le groupe sous association thérapeutique, la dose initiale du valsartan était de 20 mg 2×/jour et a été augmentée jusqu’à la dose maximale tolérée par le patient et jusqu’à 80 mg 2×/jour, le captopril était dosé comme en monothérapie. La durée d’observation était en moyenne de 2 ans. La dose journalière moyenne de valsartan en monothérapie s’élevait à 217 mg. Le traitement de base comportait acide acétylsalicylique (91%), bêta-bloquants (70%), inhibiteurs de l’ECA (40%), thrombolytiques (35%) et statines (34%). La population de l’étude était composée de 69% d’hommes et de 94% de caucasiens; 53% étaient âgés de 65 ans ou plus. Le critère d’évaluation principal était la mortalité totale.
• +Le valsartan a montré la même efficacité que le captopril dans la réduction de la mortalité globale après infarctus du myocarde. La mortalité globale était similaire pour les 3 groupes de traitement: valsartan (19.9%), captopril (19.5%), valsartan + captopril (19.3%). L’association du valsartan et du captopril n’a pas apporté de bénéfice supplémentaire comparé au captopril en monothérapie. Aucune différence n’est apparue par rapport à l’âge, le sexe, l’appartenance ethnique, le traitement de base et la co-morbidité. Le valsartan s’est avéré efficace aussi bien dans la réduction de la mortalité cardiovasculaire, dans le taux d’hospitalisation due à une défaillance cardiaque et à l’apparition d’un nouvel infarctus du myocarde, dans la réanimation après un arrêt cardiaque et dans l’infarctus non mortel (critère d’évaluation secondaire mixte) que dans l’augmentation de l’intervalle jusqu’à la venue de ces événements.
• +Aucune différence dans la mortalité globale, la mortalité cardiovasculaire ou la morbidité n’est apparue suite à l’administration de bêta-bloquants en même temps que le valsartan, le captopril ou leur association. La mortalité était plus élevée chez les patients sans traitement par bêta-bloquants et indépendamment du médicament de l’étude, indiquant que le bénéfice bien connu des bêta-bloquants s’est également manifesté dans cette étude. D’autre part, le bénéfice d’un traitement par valsartan, captopril ou leur association chez les patients sous bêta-bloquants s’est maintenu.
• -Après administration orale de valsartan, le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint en 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (intervalle: 23±7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans l'éventail des doses testées. L'accumulation du valsartan est faible avec une prise par jour. Les concentrations plasmatiques sont similaires chez les hommes et chez les femmes.
• -Les surfaces sous les courbes de concentration plasmatique (AUC) diminuent de 48% et la valeur Cmax de 59% si le valsartan est administré au cours d'un repas. Toutefois, les taux plasmatiques sont similaires 8 h après la prise, qu'elle ait eu lieu à jeun ou non. La diminution des valeurs de l'AUC et de la Cmax ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique, de sorte que le Valsartan Axapharm peut être pris indépendamment des repas.
• +Après administration orale de valsartan, le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint en 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (intervalle: 23±7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans l’éventail des doses testées. L’accumulation du valsartan est faible avec une prise par jour. Les concentrations plasmatiques sont similaires chez les hommes et chez les femmes.
• +Les surfaces sous les courbes de concentration plasmatique (AUC) diminuent de 48% et la valeur Cmax de 59% si le valsartan est administré au cours d’un repas. Toutefois, les taux plasmatiques sont similaires 8 h après la prise, qu’elle ait eu lieu à jeun ou non. La diminution des valeurs de l’AUC et de la Cmax ne s’accompagne d’aucune réduction cliniquement significative de l’effet thérapeutique, de sorte que le Valsartan axapharm peut être pris indépendamment des repas.
• -La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94-97%); il se lie principalement à l'albumine. L'état d'équilibre est atteint en 1 semaine. Après administration intraveineuse de valsartan, le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 17 l, ce qui indique qu'il n'y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La clairance plasmatique est relativement lente (2 l/h environ) par rapport au débit sanguin hépatique (30 l/h environ).
• +La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94-97%); il se lie principalement à l’albumine. L’état d’équilibre est atteint en 1 semaine. Après administration intraveineuse de valsartan, le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 17 l, ce qui indique qu’il n’y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La clairance plasmatique est relativement lente (2 l/h environ) par rapport au débit sanguin hépatique (30 l/h environ).
• -Le valsartan ne subit pas de transformation biologique importante et seuls environ 20% de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxylé a été identifié dans le plasma à de faibles concentrations (moins de 10% de l'AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.
• -Elimination
• +Le valsartan ne subit pas de transformation biologique importante et seuls environ 20% de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxylé a été identifié dans le plasma à de faibles concentrations (moins de 10% de l’AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.
• +Élimination
• -L'excrétion de la dose absorbée se fait à 83% dans les fèces et à 13% dans les urines, essentiellement sous forme inchangée.
• -Après administration intraveineuse, la clearance plasmatique est d'environ 2 l/h et la clearance rénale de 0.62 l/h (environ 30% de la clearance). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.
• +L’excrétion de la dose absorbée se fait à 83% dans les fèces et à 13% dans les urines, essentiellement sous forme inchangée.
• +Après administration intraveineuse, la clearance plasmatique est d’environ 2 l/h et la clearance rénale de 0.62 l/h (environ 30% de la clearance). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.
• -Aucune corrélation entre la fonction rénale et la disponibilité systémique du valsartan n'a été constatée, ce qui est prévisible pour une substance dont l'élimination rénale ne représente que 30% de l'élimination plasmatique totale. En conséquence, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez l'insuffisant rénal (insuffisance rénale grave, cf. «Contre-indications»). Aucune étude n'a été conduite chez les dialysés. Cependant, comme le valsartan est fortement lié aux protéines sériques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé par dialyse.
• +Aucune corrélation entre la fonction rénale et la disponibilité systémique du valsartan n’a été constatée, ce qui est prévisible pour une substance dont l’élimination rénale ne représente que 30% de l’élimination plasmatique totale. En conséquence, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez l’insuffisant rénal (insuffisance rénale grave, cf. «Contre-indications»). Aucune étude n’a été conduite chez les dialysés. Cependant, comme le valsartan est fortement lié aux protéines sériques, il est peu probable qu’il puisse être éliminé par dialyse.
• -Environ 70% de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire, essentiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas de biotransformation importante et, conformément à l'attente, il n'existe aucune relation entre la disponibilité systémique du valsartan et la gravité du dysfonctionnement hépatique. En conséquence, aucune adaptation posologique du valsartan n'est nécessaire en présence d'une insuffisance hépatique d'étiologie non biliaire et sans cholestase. Les valeurs de l'AUC observées chez les patients présentant une cirrhose biliaire ou une obstruction des voies biliaires étaient pratiquement doublées (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Environ 70% de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire, essentiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas de biotransformation importante et, conformément à l’attente, il n’existe aucune relation entre la disponibilité systémique du valsartan et la gravité du dysfonctionnement hépatique. En conséquence, aucune adaptation posologique du valsartan n’est nécessaire en présence d’une insuffisance hépatique d’étiologie non biliaire et sans cholestase. Les valeurs de l’AUC observées chez les patients présentant une cirrhose biliaire ou une obstruction des voies biliaires étaient pratiquement doublées (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, la durée jusqu'à l'atteinte d'un taux plasmatique maximal du valsartan, ainsi que de sa demi-vie d'élimination sont les mêmes que chez les volontaires sains. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax du valsartan augmentent d'une manière linéaire dans l'intervalle de doses utilisées en clinique (de 40 mg jusqu'à 160 mg 2× par jour) et presque proportionnellement avec la dose. Le facteur d'accumulation est de 1.7 en moyenne. La clairance apparente du valsartan après une prise orale est d'environ 4.5 l/h. L'âge n'a pas d'influence sur la clairance apparente chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque.
• +Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, la durée jusqu’à l’atteinte d’un taux plasmatique maximal du valsartan, ainsi que de sa demi-vie d’élimination sont les mêmes que chez les volontaires sains. Les valeurs de l’AUC et de la Cmax du valsartan augmentent d’une manière linéaire dans l’intervalle de doses utilisées en clinique (de 40 mg jusqu’à 160 mg 2× par jour) et presque proportionnellement avec la dose. Le facteur d’accumulation est de 1.7 en moyenne. La clairance apparente du valsartan après une prise orale est d’environ 4.5 l/h. L’âge n’a pas d’influence sur la clairance apparente chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque.
• -Sur base des études classiques pour la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité, et mise à part une toxicité fœtale chez le lapin, les données précliniques ne laissent présager aucun danger particulier pour l'homme.
• -Toxicité chronique: Lors des études précliniques de sécurité, l'administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l'hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d'urée dans le sang ainsi qu'hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l'être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d'urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l'effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez les ouistitis. L'hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d'importance aux doses thérapeutiques chez l'être humain.
• -Toxicité de reproduction: Le valsartan n'a aucun effet indésirable sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles à des doses orales de jusqu'à 200 mg/kg/jour.
• +Sur base des études classiques pour la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité, et mise à part une toxicité fœtale chez le lapin, les données précliniques ne laissent présager aucun danger particulier pour l’homme.
• +Toxicité chronique
• +Lors des études précliniques de sécurité, l’administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l’hémodynamique rénale (légère augmentation des taux d’urée dans le sang ainsi qu’hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l’être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d’urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l’effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez les ouistitis. L’hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas présenter d’importance aux doses thérapeutiques chez l’être humain.
• +Toxicité de reproduction
• +Le valsartan n’a aucun effet indésirable sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles à des doses orales de jusqu’à 200 mg/kg/jour.
• -Les descendants des rates traitées pendant le dernier trimestre de la gestation et la lactation par 600 mg/kg/jour ont montré un taux de survie légèrement diminué et un léger retard du développement. Les principales découvertes précliniques concernant la sécurité sont à mettre au compte de l'action pharmacologique de la substance et n'ont aucune signification clinique.
• -Mutagénicité: Aucun potentiel mutagène n'a pu être établi pour le valsartan, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique dans différentes études standards in vitro et in vivo de génotoxicité.
• -Carcinogénicité: Il ne ressort aucun indice de carcinogénicité lors de l'administration du valsartan avec la nourriture à des dosages de jusqu'à 160 et respectivement, 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.
• +Les descendants des rates traitées pendant le dernier trimestre de la gestation et la lactation par 600 mg/kg/jour ont montré un taux de survie légèrement diminué et un léger retard du développement. Les principales découvertes précliniques concernant la sécurité sont à mettre au compte de l’action pharmacologique de la substance et n’ont aucune signification clinique.
• +Mutagénicité
• +Aucun potentiel mutagène n’a pu être établi pour le valsartan, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique dans différentes études standards in vitro et in vivo de génotoxicité.
• +Carcinogénicité
• +Il ne ressort aucun indice de carcinogénicité lors de l’administration du valsartan avec la nourriture à des dosages de jusqu’à 160 et respectivement, 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.
• -Remarques concernant le stockage
• -Les comprimés pelliculés de Valsartan Axapharm doivent être conservés dans l'emballage original pas au-dessus de 30 °C.
• -Conserver ce médicament hors de la portée des enfants.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C dans l’emballage original et hors de la portée des enfants.
• -Valsartan Axapharm 40, 80, 160 mg:
• +Valsartan axapharm 40 mg :
• +Emballage blister avec 28 comprimés pelliculés sécables. [B]
• +Valsartan axapharm 80 mg et 160 mg:
• -Flacons en plastique avec 56 comprimés pelliculés sécables. [B]
• -Axapharm SA, 6340 Baar.
• +axapharm ag, 6340 Baar.