• -Valsartanum, Hydrochlorothiazidum.
• +Valsartan, hydrochlorothiazide.
• -Color E110 (seulement Valsartan HCT axapharm 160/12.5 mg), excipiens pro compresso obducto.
• +Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, povidone K 29-32, talc, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, lécithine, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172, dans les comprimés pelliculés de 80/12.5 mg et 160/25 mg), oxyde de fer noire (E172, dans les comprimés pelliculés de 80/12.5 mg et 160/25 mg), jaune orangé S (E110, 0.56 mg, dans les comprimés pelliculés de 160/12.5 mg).
• +1 comprimé pelliculé de 80/12.5 mg Valsartan HCT contient 29.72 mg de lactose monohydraté e au maximum 0.94 mg de sodium.
• +1 comprimé pelliculé de 160/12.5 mg Valsartan HCT contient 71.94 mg de lactose monohydraté e au maximum 1.88 mg de sodium.
• +1 comprimé pelliculé de 160/25 mg Valsartan HCT contient 59.44 mg de lactose monohydraté e au maximum 1.88 mg de sodium.
• -Traitement de l’hypertension essentielle légère à modérée chez les patients insuffisamment contrôlés par une monothérapie.
• +Traitement de l’hypertension essentielle légère à modérée chez les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par une monothérapie.
• -Utilisation chez les patients âgés (plus de 65 ans)
• -Valsartan HCT axapharm peut être utilisé indépendamment de l’âge du patient.
• -Utilisation en cas de limitation de la fonction rénale
• +Patients avec troubles de la fonction hépatique
• +Une réduction posologique peut être nécessaire chez les patients présentant une limitation de la fonction hépatique. Contenant comme principe actif de l’hydrochlorothiazide, Valsartan HCT axapharm doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (cf. «Mises en garde et précautions»). Contenant comme principe actif du valsartan, Valsartan HCT axapharm est contre-indiqué chez les patients avec cirrhose biliaire et cholestase.
• +Patients avec troubles de la fonction rénale
• -Utilisation en cas de limitation de la fonction hépatique
• -Une réduction posologique peut être nécessaire chez les patients présentant une limitation de la fonction hépatique. Contenant comme principe actif de l’hydrochlorothiazide, Valsartan HCT axapharm doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (cf. «Mises en garde et précautions»). Contenant comme principe actif du valsartan, Valsartan HCT axapharm est contre-indiqué chez les patients avec cirrhose biliaire et cholestase.
• -Utilisation chez l’enfant et l’adolescent
• +Patients âgés
• +Valsartan HCT axapharm peut être utilisé indépendamment de l’âge du patient.
• +Enfants et adolescents
• --Valsartan HCT axapharm est contre-indiqué chez les patients présentant un angio-oedème héréditaire ou chez ceux ayant développé un oedème angioneurotique lors d’un traitement antérieur par un inhibiteur de l’ECA ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II.
• +-Valsartan HCT axapharm est contre-indiqué chez les patients présentant un angioœdème héréditaire ou chez ceux ayant développé un œdème angioneurotique lors d’un traitement antérieur par un inhibiteur de l’ECA ou un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II.
• -Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une hypokaliémie ou aggraver une hypokaliémie préexistante. En cas de maladies s’accompagnant d’une perte accrue de potassium, les thiazides doivent être administrés avec prudence et sous contrôle régulier de la kaliémie sérique.
• +Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une hypokaliémie ou aggraver une hypokaliémie préexistante. En cas de maladies s’accompagnant d’une perte accrue de potassium, les thiazides doivent être administrés avec prudence et sous contrôle régulier de la concentration sérique de potassium.
• -Une grande prudence est recommandée lors de l’utilisation de Valsartan HCT axapharm chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale uni ou bilatérale ou sur un seul rein, car les taux d’urée dans le sang et de créatinine sérique peuvent être augmentés chez de tels patients.
• +Une grande prudence est recommandée lors de l’utilisation de Valsartan HCT axapharm chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale unilatérale ou bilatérale ou sur un seul rein, car les concentrations sanguines d’urée dans le sang et de créatinine sérique peuvent être augmentées chez de tels patients.
• -La prudence est recommandée lors du traitement de patients atteints d’insuffisance rénale. Lors d’insuffisance rénale sévère (TFG <30 ml/min), les diurétiques thiazidiques peuvent perdre leur efficacité diurétique. L’administration de Valsartan HCT axapharm à ces patients nécessite une évaluation préalable précise du rapport bénéfice/risque, ainsi que le contrôle des paramètres cliniques et biochimiques.
• +La prudence est recommandée lors du traitement de patients atteints d’insuffisance rénale. En cas d’insuffisance rénale sévère (TFG <30 ml/min), les diurétiques thiazidiques peuvent perdre leur efficacité diurétique. L’administration de Valsartan HCT axapharm à ces patients nécessite une évaluation préalable précise du rapport bénéfice/risque, ainsi que le contrôle des paramètres cliniques et biochimiques.
• -La prudence est recommandée lors du traitement de patients atteints d’insuffisance hépatique. Chez ces patients, les thiazides peuvent déclencher des déséquilibres électrolytiques, des encéphalopathies hépatiques ainsi qu’un syndrome hépatorénal. L’administration de Valsartan HCT axapharm à ces patients nécessite une évaluation préalable précise du rapport bénéfice/risque, ainsi que le contrôle des paramètres cliniques et biochimiques. Valsartan HCT axapharm est contre-indiqué chez les patients avec cirrhose biliaire et cholestase.
• +La prudence est recommandée lors du traitement de patients atteints d’insuffisance hépatique. Chez ces patients, les thiazides peuvent déclencher des déséquilibres électrolytiques, des encéphalopathies hépatiques ainsi qu’un syndrome hépatorénal. L’administration de Valsartan HCT axapharm à ces patients nécessite donc une évaluation préalable précise du rapport bénéfice/risque, ainsi que le contrôle des paramètres cliniques et biochimiques. Valsartan HCT axapharm est contre-indiqué chez les patients avec cirrhose biliaire et cholestase.
• +Hydrochlorothiazide
• +Toxicité respiratoire aigüe
• +De très rares cas sévères de toxicité respiratoire aiguë, y compris de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’œdème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration de la fonction pulmonaire et hypotension. En cas de suspicion de SDRA, Valsartan HCT axapharm doit être arrêté et un traitement approprié doit être administré.
• +L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.
• +Ingrédients
• +Valsartan HCT axapharm 160/12.5 mg contient le colorant azoïque jaune orangé S (E110).
• +Le jaune orangé S peut provoquer des réactions allergiques. Chez les patients présentant une hypersensibilité aux colorants azoïques, Valsartan HCT axapharm 160/12.5 mg doit être utilisé avec précaution.
• +Les comprimés pelliculés contiennent du lactose. Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose, d’un déficit en lactase ou d’une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -L’administration d’AINS et d’inhibiteurs de la COX-2 peut entraîner une diminution de l’effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l’angiotensinell (ARAll). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l’administration simultanée d’AINS (ou d’inhibiteurs de la COX-2) et d’un ARAll peut augmenter le risque d’aggravation de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aiguë). La prudence est donc recommandée lors de l’association de ces médicaments chez de tels patients et la fonction rénale doit être contrôlée.
• +L’administration d’AINS et d’inhibiteurs de la COX-2 peut entraîner une diminution de l’effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII). Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l’administration simultanée d’AINS (ou d’inhibiteurs de la COX-2) et d’un ARAII peut augmenter le risque de détérioration de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aiguë). La prudence est donc recommandée lors de l’association de ces médicaments chez de tels patients et la fonction rénale doit être contrôlée.
• -Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone avec des ARA, des IEC ou l’aliskirène: L’administration concomitante d’ARA, y compris de Valsartan HCT axapharm, avec d’autres médicaments agissant sur le SRAA est associée à une augmentation de l’incidence de l’hypotension, des syncopes, de l’hyperkaliémie et de l’insuffisance rénale (y compris d’une défaillance rénale aigüe) par rapport à une monothérapie. Un double blocage du SRAA par l’utilisation concomitante d’un inhibiteur de l’ECA, d’un ARA ou de l’aliskirène n’est par conséquent pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d’un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle (cf. rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone avec des ARA, des IEC ou l’aliskirène: L’administration concomitante d’ARA, y compris de Valsartan HCT axapharm, avec d’autres médicaments agissant sur le SRAA est associée à une augmentation de l’incidence de l’hypotension, des syncopes, de l’hyperkaliémie et de l’insuffisance rénale (y compris d’une défaillance rénale aigüe) par rapport à une monothérapie. Un double blocage du SRAA par l’utilisation concomitante dinhibiteurs de l’ECA, d’un ARA ou de l’aliskirène n’est par conséquent pas recommandé. Lorsque le traitement avec un double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit se faire sous la surveillance d’un spécialiste et en effectuant des contrôles étroits de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle (cf. rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -L’utilisation concomitante d’ARA, y compris de Valsartan HCT axapharm, ou d’IEC avec l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 (cf. rubrique «Contre-indications»). Les inhibiteurs d’ECA – y compris le Valsartan HCT axapharm – et les antagonistes du récepteur de l’angiotensine (ARA) ne devraient pas être utilisés de manière concomitante chez les patients présentant une néphropathie diabétique.
• +L’utilisation concomitante d’ARA, y compris de Valsartan HCT axapharm, ou d’IEC avec l’aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 (cf. rubrique «Contre-indications»). Les inhibiteurs d’ECA – y compris le Valsartan HCT axapharm – et les antagonistes du récepteur de l’angiotensine (ARA) ne doivent pas être utilisés de manière concomitante chez les patients présentant une néphropathie diabétique.
• -Allopurinol: L’administration simultanée de diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peut augmenter la probabilité de réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.
• +Allopurinol: L’administration simultanée de diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peut augmenter la fréquence des réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.
• -Vitamine D: L’utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, et de vitamine D ou de sels de calcium peut entraîner une forte élévation de la calcémie.
• +Vitamine D: L’utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, et de vitamine D ou de sels de calcium peut entraîner une élévation plus importante de la concentration sérique de calcium.
• -En raison du mécanisme d’action des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, un risque pour l’embryon et le fœtus ne peut pas être exclu. En se basant sur des données rétrospectives, l’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA pendant le 1er trimestre a été associée à un risque potentiel de malformations du nouveau-né. Selon certains rapports, la prise de médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) au cours des 2èmes et 3èmes trimestres de la grossesse a en outre provoqué des lésions et la mort du fœtus. La perfusion rénale, chez le fœtus humain, dépend du développement du système RAA et commence au cours du 2ème trimestre de la grossesse. C’est pourquoi les risques liés à un traitement par valsartan augmentent pendant les 2èmes et 3èmes trimestres de la grossesse. Des avortements spontanés, oligoamnios et troubles de la fonction rénale chez le nouveau-né ont été rapportés lorsque des femmes avaient pris du valsartan par mégarde.
• +En raison du mécanisme d’action des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, un risque pour l’embryon et le fœtus ne peut pas être exclu. En se basant sur des données rétrospectives, l’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA pendant le 1er trimestre a été associée à un risque potentiel de malformations du nouveau-né. Selon certains rapports, la prise de médicaments agissant directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) au cours des 2èmes et 3èmes trimestres de la grossesse a en outre provoqué des lésions et la mort du fœtus. La perfusion rénale, chez le fœtus humain, dépend du développement du système RAA et commence au cours du 2ème trimestre de la grossesse. C’est pourquoi les risques liés à un traitement par valsartan augmentent pendant les 2èmes et 3èmes trimestres de la grossesse. Des avortements spontanés, oligoamnios et troubles de la fonction rénale chez le nouveau-né ont été rapportés lorsque des femmes enceintes avaient pris du valsartan par mégarde.
• +Résumé du profil de sécurité
• +
• -«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1000), «rare» (<1/1000, >1/10'000,), «très rare» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut pas mesurer avec les dates disponibles).
• -Infections
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont classés par classe d’organes du système MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«Très fréquent» (≥1/10),
• +«Fréquent» (≥1/100, <1/10),
• +«Occasionnel» (≥1/1000, <1/100),
• +«Rare» (≥1/10'000, 1/1000),
• +«Très rare» (<1/10'000),
• +«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).Infections
• -Occasionnel: oedèmes, hypotension, hyperhidrose.
• +Occasionnel: œdèmes, hypotension, hyperhidrose.
• -Très rare: épistaxis.
• +Très rare: épistaxis, syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles musculosquelettiques
• +Système musculosquelettiques
• -Une diminution de la kaliémie de plus de 20% a été constatée chez 3.7% des patients traités par valsartan et hydrochlorothiazide et chez 3.1% des patients sous placebo.
• -Lors d’études cliniques contrôlées, une augmentation de la créatinine et une augmentation de l’azote uréique a été observée chez 1.9% resp. 14.7% des patients traités par valsartan et hydrochlorothiazide et chez 0.4% resp. 6.3% des patients sous placebo.
• +Une diminution de la concentration sérique de potassium plus de 20% a été constatée chez 3.7% des patients traités par valsartan et hydrochlorothiazide et chez 3.1% des patients sous placebo.
• +Lors d’études cliniques contrôlées, une augmentation de la créatinine et une augmentation de l’azote uréique du sang a été observée chez 1.9% resp. 14.7% des patients traités par valsartan et hydrochlorothiazide et chez 0.4% resp. 6.3% des patients sous placebo.
• -Dans de rares cas, une diminution des taux d’hémoglobine et de l’hématocrite peuvent accompagner un traitement par valsartan. Au cours d’études cliniques contrôlées, une baisse significative de l’hématocrite (>20%) chez 0.8% des patients et une baisse des taux d’hémoglobine chez 0.4% des patients ont été observées. En comparaison, ces deux paramètres étaient abaissés chez 0.1% des patients sous placebo.
• +Dans de rares cas, une diminution des taux d’hémoglobine et de l’hématocrite peuvent accompagner un traitement par valsartan. Au cours d’études cliniques contrôlées, une baisse significative de l’hématocrite (>20%) chez 0.8% des patients et une baisse des taux d’hémoglobine chez 0.4% des patients ont été observées. En comparaison, ces deux paramètres ont été abaissés chez 0.1% des patients sous placebo.
• -Depuis la mise sur le marché de la préparation, la survenue de syncopes, de très rares cas d’angio-oedème, rash et prurit ainsi que d’autres réactions d’hypersensibilité comme la maladie sérique et vascularite ont été rapportés. De très rares cas de troubles de la fonction rénale ont aussi été observés.
• +Depuis la mise sur le marché de la préparation, la survenue de syncopes, de très rares cas d’angioœdème, de rash et de prurit ainsi que d’autres réactions d’hypersensibilité comme une maladie sérique et une vascularite ont été rapportés. De très rares cas de troubles de la fonction rénale ont aussi été observés.
• -Occasionnel: oedèmes, asthénie, insomnie, exanthème, diminution de la libido, vertiges.
• +Occasionnel: œdèmes, asthénie, insomnie, exanthème, diminution de la libido, vertiges.
• -Un seul cas d’angio-oedème a été décrit.
• +Un seul cas d’angioœdème a été décrit.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
• -Système sanguin et lymphatique
• +Système hématologique et lymphatique
• -Fréquent: hyponatrémie, hypomagnésiémie, hyperuricémie et diminution de l’appétit.
• +Fréquent: hyponatrémie, hypomagnésémie, hyperuricémie et diminution de l’appétit.
• -Très rare: difficulté respiratoire y compris pneumopathie inflammatoire et oedème pulmonaire.
• +Très rare: difficulté respiratoire y compris pneumopathie inflammatoire et œdème pulmonaire.
• -Troubles hépato-biliaires
• +Foie et vésicule biliaire
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Cancer de la peau non mélanome (CPNM) (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde): sur la base des données disponibles issues d’études épidémiologiques, un lien dépendant de la dose cumulée entre l’exposition à l’hydrochlorothiazide et le développement du CPNM a été observé (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• -Description d’effets indésirables sélectionnés
• -Cancer de la peau non mélanome (CPNM) (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde): sur la base des données disponibles issues d’études épidémiologiques, un lien dépendant de la dose cumulée entre l’exposition à l’hydrochlorothiazide et le développement du CPNM a été observé (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• -
• +Signes et symptômes
• +Traitement
• +Mécanisme d’action
• +Hydrochlorothiazide
• +Le site d’action principal des diurétiques thiazidiques est la partie initiale du tube contourné distal. On a pu montrer que le cortex rénal contient un récepteur de haute affinité qui représente le site de liaison primaire et d’action des diurétiques thiazidiques qui inhibent le transport du NaCl dans la partie initiale du tube contourné distal. L’action des thiazides résulte de l’inhibition du symport Na+Cl-. L’influence sur la réabsorption électrolytique résulte vraisemblablement d’une occupation du site de liaison Cl- sur un mode compétitif: celle-ci entraîne directement une augmentation de l’excrétion d’ions sodium et chlorure en quantité équivalente. Indirectement, elle provoque une diminution du volume plasmatique et, en conséquence, une élévation de l’activité rénine plasmatique et de la sécrétion d’aldostérone, une augmentation de l’excrétion potassique et une diminution du taux sérique de potassium.
• +La liaison rénine-aldostérone étant médiée par l’angiotensine II, l’administration simultanée d’un antagoniste du récepteur d’angiotensine II permet de diminuer les pertes potassiques liées à l’utilisation des thiazides.
• +Pharmacodynamique
• +Aucune information disponible.
• +Efficacité clinique
• +
• -Hydrochlorothiazide
• -Le site d’action principal des diurétiques thiazidiques est la partie initiale du tube contourné distal. On a pu montrer que le cortex rénal contient un récepteur de haute affinité qui représente le site de liaison primaire et d’action des diurétiques thiazidiques qui inhibent le transport du NaCl dans la partie initiale du tube contourné distal. L’action des thiazides résulte de l’inhibition du symport Na+Cl-. L’influence sur la réabsorption électrolytique résulte vraisemblablement d’une occupation du site de liaison Cl- sur un mode compétitif: celle-ci entraîne directement une augmentation de l’excrétion d’ions sodium et chlorure en quantité équivalente. Indirectement, elle provoque une diminution du volume plasmatique et, en conséquence, une élévation de l’activité rénine plasmatique et de la sécrétion d’aldostérone, une augmentation de l’excrétion potassique et une diminution du taux sérique de potassium.
• -La liaison rénine-aldostérone étant médiée par l’angiotensine II, l’administration simultanée d’un antagoniste du récepteur d’angiotensine II permet de diminuer les pertes potassiques liées à l’utilisation des thiazides.
• +Données à long terme
• -Les données disponibles issues d’études épidémiologiques indiquent un rapport dépendant de la dose cumulée entre l’exposition à l’hydrochlorothiazide et le développement du CPNM. L’une des études comprenant une population de 71'533 cas de carcinome basocellulaire et 8629 cas de carcinome épidermoïde, ainsi que respectivement 1'430'833 et 172'462 personnes dans les populations témoins correspondantes. Une exposition élevée à l’hydrochlorothiazide (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un OR ajusté de 1.29 (IC à 95%: 1.23-1.35) pour un carcinome basocellulaire et 3.98 (IC à 95%: 3.68-4.31) pour un carcinome épidermoïde. Dans le cas du carcinome basocellulaire comme dans le cas du carcinome épidermoïde, une relation évidente entre dose cumulée et effet a été constatée. Dans une étude supplémentaire, un rapport potentiel entre le carcinome des lèvres (carcinome épidermoïde) et l’exposition à l’hydrochlorothiazide a été démontré: 633 cas de carcinome des lèvres et 63'067 personnes de la population témoin ont été comparés en utilisant une stratégie de «Risk-Set-Sampling». Une relation évidente entre dose cumulée et effet avec une augmentation de l’OR ajusté de 2.1 (IC à 95%: 1.7-2.6) à 3.9 (3.0-4.9) dans le cas d’une dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et une augmentation de l’OR ajusté de 7.7 (5.7-10.5) dans le cas de la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg) a pu être démontrée. Exemple: une dose cumulée de 100'000 mg correspond à l’utilisation quotidienne d’une dose journalière définie de 25 mg sur une période de >10 ans (voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Les données disponibles issues d’études épidémiologiques indiquent un rapport dépendant de la dose cumulée entre l’exposition à l’hydrochlorothiazide et le développement du CPNM. L’une des études comprenait une population de 71'533 cas de carcinome basocellulaire et 8629 cas de carcinome épidermoïde, ainsi que respectivement 1'430'833 et 172'462 personnes dans les populations témoins correspondantes. Une exposition élevée à l’hydrochlorothiazide (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un OR ajusté de 1.29 (IC à 95%: 1.23-1.35) pour un carcinome basocellulaire et 3.98 (IC à 95%: 3.68-4.31) pour un carcinome épidermoïde. Dans le cas du carcinome basocellulaire comme dans le cas du carcinome épidermoïde, une relation évidente entre dose cumulée et effet a été constatée. Dans une étude supplémentaire, un rapport potentiel entre le carcinome des lèvres (carcinome épidermoïde) et l’exposition à l’hydrochlorothiazide a été démontré: 633 cas de carcinome des lèvres et 63'067 personnes de la population témoin ont été comparés en utilisant une stratégie de «Risk-Set-Sampling». Une relation évidente entre dose cumulée et effet avec une augmentation de l’OR ajusté de 2.1 (IC à 95%: 1.7-2.6) à 3.9 (3.0-4.9) dans le cas d’une dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et une augmentation de l’OR ajusté de 7.7 (5.7-10.5) dans le cas de la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg) a pu être démontrée. Exemple: une dose cumulée de 100'000 mg correspond à l’utilisation quotidienne d’une dose journalière définie de 25 mg sur une période de >10 ans (voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Distribution, élimination
• +Distribution
• +Élimination
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• -Patients âgés
• -La disponibilité systémique du valsartan est légèrement plus élevée chez certaines personnes âgées (>65 ans) que chez des volontaires plus jeunes, sans toutefois revêtir une signification clinique.
• -La concentration de l’hydrochlorothiazide à l’état d’équilibre est plus élevée et la clairance systémique est considérablement ralentie chez les patients âgés par rapport aux jeunes. C’est pourquoi les patients âgés traités par l’hydrochlorothiazide doivent être attentivement surveillés.
• -Patients avec troubles de la fonction rénale
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Dans une étude pharmacocinétique chez des patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée, la concentration de valsartan était environ deux fois plus élevée que chez des volontaires sains. Aucune donnée n’existe pour des patients atteints d’insuffisance hépatique grave (cf. «Contre-indications»).
• +Les maladies hépatiques comprenant une limitation légère à modérée de la fonction hépatique n’ont en général pas d’influence notable sur la pharmacocinétique de l’hydrochlorothiazide.
• +Troubles de la fonction rénale
• -Patients avec troubles de la fonction hépatique
• -Dans une étude pharmacocinétique chez des patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée, la concentration de valsartan était environ deux fois plus élevée que chez des volontaires sains. Aucune donnée n’existe pour des patients atteints d’insuffisance hépatique grave (cf. «Contre-indications»).
• -Les maladies hépatiques comprenant une limitation légère à modérée de la fonction hépatique n’ont en général pas d’influence notable sur la pharmacocinétique de l’hydrochlorothiazide.
• +Patients âgés
• +La disponibilité systémique du valsartan est légèrement plus élevée chez certaines personnes âgées (>65 ans) que chez des volontaires plus jeunes, sans toutefois revêtir une signification clinique.
• +La concentration de l’hydrochlorothiazide à l’état d’équilibre est plus élevée et la clairance systémique est considérablement ralentie chez les patients âgés par rapport aux jeunes. C’est pourquoi les patients âgés traités par l’hydrochlorothiazide doivent être attentivement surveillés.
• -Sur base des études classiques pour la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité, et mise à part une toxicité fœtale chez le lapin, les données précliniques ne laissent présager aucun danger particulier pour l’homme.
• -Toxicité chronique: Lors des études précliniques de sécurité, l’administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l’hémodynamique rénale (légère augmentation des taux sanguins d’urée ainsi qu’hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez des animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l’être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses similaires chez les ouistitis ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d’urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l’effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez les ouistitis. L’hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas être pertinente aux doses thérapeutiques chez l’être humain.
• -Toxicité de reproduction: Le valsartan n’a aucun effet indésirable sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles à des doses orales de jusqu’à 200 mg/kg/jour. Au cours des études sur le développement embryofœtal (segment II) menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée parallèlement à une toxicité maternelle, à des doses de valsartan ≥600 mg/kg/jour chez le rat et 10 mg/kg/jour chez le lapin. Dans une étude de toxicité sur le développement périnatal et postnatal (segment III), les ratons dont les parents avaient reçu 600 mg/kg/jour durant le dernier trimestre et pendant la lactation ont présenté une légère diminution du taux de survie et un léger retard de développement.
• -Mutagénicité: Aucun potentiel mutagène n’a pu être établi pour le valsartan, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique dans différentes études standards in vitro et in vivo de génotoxicité.
• -Carcinogénicité: Il ne ressort aucun indice de carcinogénicité lors de l’administration du valsartan avec la nourriture à des dosages de jusqu’à 160 et respectivement, 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.
• -
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la fertilité, et mise à part une toxicité fœtale chez le lapin, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• +Lors des études précliniques de sécurité, l’administration de doses élevées de valsartan (200-600 mg/kg de poids corporel/jour) chez le rat a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des modifications de l’hémodynamique rénale (légère augmentation des taux sanguins d’urée ainsi qu’hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez des animaux mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à 18 fois la dose recommandée pour l’être humain sur la base de mg/m² (le calcul repose sur une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des doses similaires chez les ouistitis ont entraîné des modifications semblables, mais plus sévères, en particulier au niveau des reins où les modifications ont évolué vers une néphropathie avec augmentation des taux d’urée et de créatinine. En outre, une hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires a été observée dans les deux espèces. Toutes ces modifications résultent probablement de l’effet pharmacologique du valsartan, qui provoque une hypotension persistante, particulièrement chez les ouistitis. L’hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires ne semble pas être pertinente aux doses thérapeutiques chez l’être humain.
• +Génotoxicité
• +Aucun potentiel mutagène n’a pu être établi pour le valsartan, que ce soit au niveau génique ou au niveau chromosomique dans différentes études standards in vitro et in vivo de génotoxicité.
• +Carcinogénicité
• +Il ne ressort aucun indice de carcinogénicité lors de l’administration du valsartan avec la nourriture à des dosages de jusqu’à 160 et respectivement, 200 mg/kg/jour pendant 2 ans à des souris et des rats.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Le valsartan n’a aucun effet indésirable sur la performance de reproduction de rats mâles et femelles à des doses orales atteignant 200 mg/kg/jour. Au cours des études sur le développement embryofœtal (segment II) menées chez la souris, le rat et le lapin, une fœtotoxicité a été observée parallèlement à une toxicité maternelle, à des doses de valsartan ≥600 mg/kg/jour chez le rat et 10 mg/kg/jour chez le lapin. Dans une étude de toxicité sur le développement périnatal et postnatal (segment III), les ratons dont les parents avaient reçu 600 mg/kg/jour durant le dernier trimestre et pendant la lactation ont présenté une légère diminution du taux de survie et un léger retard de développement.
• -Dans les études de mutagénicité, de clastogénité, de carcinogénicité et de capacité de reproduction, les résultats se sont avérés négatifs pour l’hydrochlorothiazide.
• -Mutagénicité: Le potentiel mutagène a été évalué au moyen d’une série de tests in vitro et in vivo. Alors que les examens in vitro ont abouti à quelques résultats de test positifs, tous les résultats des examens in vivo ont été négatifs. L’hydrochlorothiazide a augmenté la formation de dimères de pyrimidines induite par les UVA in vitro et sur la peau de souris après administration orale. Ceci permet de conclure qu’aucun potentiel mutagène pertinent n’existe in vivo, bien que l’hydrochlorothiazide puisse renforcer les effets génotoxiques de la lumière UVA.
• -Carcinogénicité: D’après les données expérimentales disponibles, il ne ressort aucun indice d’un effet cancérigène de l’hydrochlorothiazide chez le rat et la souris (des tumeurs hépatocellulaires chez la souris n’ont été observées que chez des souris mâles traitées avec des doses élevées; la fréquence n’a pas dépassé la fréquence observée dans les cas témoins historiques).
• -Toxicité pour la reproduction: L’hydrochlorothiazide ne s’est pas avéré être tératogène et n’a pas eu d’effet sur la fertilité et la conception. Aucun potentiel tératogène n’a été mis en évidence chez trois espèces animales étudiées, qui avaient reçu au moins 10 fois la dose recommandée pour l’homme de 1 mg/kg environ. Une prise de poids réduite chez de jeunes rats allaités a été attribuée aux doses élevées (15 fois la dose clinique pour l’homme) et à l’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide, avec les conséquences correspondantes sur la production de lait.
• +Dans les études de mutagénicité, de clastogénicité, de carcinogénicité et de capacité de reproduction, les résultats se sont avérés négatifs pour l’hydrochlorothiazide.
• +Génotoxicité
• +Le potentiel mutagène a été évalué au moyen d’une série de tests in vitro et in vivo. Alors que les examens in vitro ont abouti à quelques résultats de test positifs, tous les résultats des examens in vivo ont été négatifs. L’hydrochlorothiazide a augmenté la formation de dimères de pyrimidines induite par les UVA in vitro et sur la peau de souris après administration orale. Ceci permet de conclure qu’aucun potentiel mutagène pertinent n’existe in vivo, bien que l’hydrochlorothiazide puisse renforcer les effets génotoxiques de la lumière UVA.
• +Carcinogénicité
• +D’après les données expérimentales disponibles, il ne ressort aucun indice d’un effet cancérigène de l’hydrochlorothiazide chez le rat et la souris (des tumeurs hépatocellulaires chez la souris n’ont été observées que chez des souris mâles traitées avec des doses élevées; la fréquence n’a pas dépassé la fréquence observée dans les cas témoins historiques).
• +Toxicité sur la reproduction
• +L’hydrochlorothiazide ne s’est pas avéré être tératogène et n’a pas eu d’effet sur la fertilité et la conception. Aucun potentiel tératogène n’a été mis en évidence chez trois espèces animales étudiées, qui avaient reçu au moins 10 fois la dose recommandée pour l’homme de 1 mg/kg environ. Une prise de poids réduite chez de jeunes rats allaités a été attribuée aux doses élevées (15 fois la dose pour l’homme) et à l’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide, avec les conséquences correspondantes sur la production de lait.
• -Conserver Valsartan HCT axapharm pas au-dessus de 30°C dans l’emballage original.
• -Conserver les médicaments hors de la portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C dans l’emballage original et tenir hors de la portée des enfants.
• -Septembre 2020.
• +Janvier 2023.