• -Comprimés pelliculés de 15 mg, 30 mg et 45mg
• +Comprimés pelliculés de 15 mg, 30 mg et 45 mg
• -Il est probable que le risque d’événements vasculaires occlusifs soit dosedépendant. Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour établir une recommandation formelle sur une réduction de la dose (en l’absence d’effets indésirables). Une réduction de dose doit cependant être envisagée chez les patients atteints de LMC en phase chronique (PC) qui ont obtenu une réponse cytogénétique majeure. En cas de réduction de la posologie, une surveillance étroite de la réponse est recommandée.
• +Il est probable que le risque d’événements artériels occlusifs soit dosedépendant.. Une réduction de dose à 15 mg doit être envisagée chez les patients atteints de LMC en phase chronique (PC) qui ont obtenu une réponse cytogénétique majeure en prenant en compte les facteurs suivants lors de l’évaluation du patient : risque cardiovasculaire, effets indésirables du traitement par ponatinib, délai d’obtention d’une réponse cytogénétique et taux de transcrits BCR-ABL. En cas de réduction de la posologie, une surveillance étroite de la réponse est recommandée (voir rubrique Propriétés / Effets).
• -Occlusion vasculaire
• -Chez les patients suspectés de développer des événements thrombotiques artériels, interrompre immédiatement Iclusig. La décision de reprendre un traitement par Iclusig doit être guidée par une estimation du rapport bénéfice/risque (voir rubriques Mises en garde et précautions et Effets indésirables).
• +Occlusion artérielle et thromboembolie veineuse
• +Chez les patients suspectés de développer un événement artériel occlusif, interrompre immédiatement Iclusig. La décision de reprendre un traitement par Iclusig doit être guidée par une estimation du rapport bénéfice/risque (voir rubriques Mises en garde et précautions et Effets indésirables).
• -L’hypertension peut contribuer au risque d’événements thrombotiques artériels, y compris une sténose de l’artère rénale. Interrompre temporairement le traitement par Iclusig si l’hypertension n’est pas médicalement contrôlée.
• +L’hypertension peut contribuer au risque d’événements artériels occlusifs, y compris une sténose de l’artère rénale. Interrompre temporairement le traitement par Iclusig si l’hypertension n’est pas médicalement contrôlée.
• -Occlusion vasculaire
• -Des thromboses et occlusions artérielles et veineuses, y compris infarctus du myocarde fatal, AVC, sténose de grandes artères cérébrales, artériopathie périphérique sévère, sténose de l’artère rénale (associée à une aggravation d'une hypertension labile ou résistante aux traitements) et la nécessité de procédures urgentes de revascularisation sont survenus chez les patients traités par Iclusig. Dans certains cas, les occlusions vasculaires périphériques dans les membres inférieurs ont conduit à des amputations.
• -Ces événements se sont manifestés chez des patients présentant ou non des facteurs de risque cardiovasculaire, y compris des patients de 50 ans ou moins. L’occlusion vasculaire est plus fréquente avec l’augmentation de l’âge et chez les patients présentant des antécédents d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou d’hyperlipidémie.
• +Occlusion artérielle
• +Des occlusions artérielles, y compris infarctus du myocarde fatal, AVC, sténose de grandes artères cérébrales, artériopathie périphérique sévère, sténose de l’artère rénale (associée à une aggravation d'une hypertension labile ou résistante aux traitements) et la nécessité de procédures urgentes de revascularisation sont survenus chez les patients traités par Iclusig. Dans certains cas, les occlusions vasculaires périphériques dans les membres inférieurs ont conduit à des amputations.
• +Le délai médian de survenue des premiers évènements artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques était respectivement de 329, 537 et 481 jours. Après ajustement à l’exposition au traitement, l’incidence des premiers évènements artériels occlusifs était plus élevée dans les deux premières années de suivi et a diminué avec la réduction de la dose quotidienne (suite à la recommandation de réduction de dose).
• +Ces événements se sont manifestés chez des patients présentant ou non des facteurs de risque cardiovasculaire, y compris des patients de 50 ans ou moins. Les facteurs de risque les plus fréquemment observés chez les patients présentant des évènements artériels occlusifs étaient une hypertension (72% ; 75/104), une hyperlipidémie (66% ; 69/104) et des antécédents de maladie cardiaque (51% ; 53/104). L’occlusion artérielle est plus fréquente avec l’augmentation de l’âge et chez les patients présentant des antécédents d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou d’hyperlipidémie.
• -Rechercher les signes de thromboembolie et d’occlusion vasculaire et interrompre immédiatement le traitement par Iclusig en cas d’occlusion vasculaire. La décision de reprendre un traitement par Iclusig doit être guidée par une estimation du rapport bénéfice/risque (voir rubriques Posologie/ Mode d’emploi et Effets indésirables).
• -Des événements de thromboembolie veineuse sont survenus chez les patients traités par Iclusig. Envisager une modification de la dose ou une interruption d’Iclusig chez les patients qui développent une thromboembolie veineuse grave (voir rubriques Posologie/ Mode d’emploi et Effets indésirables).
• +Rechercher les signes d’occlusion artérielle et interrompre immédiatement le traitement par Iclusig en cas d’occlusion artérielle. La décision de reprendre un traitement par Iclusig doit être guidée par une estimation du rapport bénéfice/risque (voir rubriques Posologie/ Mode d’emploi et Effets indésirables).
• +Thromboembolie veineuse
• +Des événements de thromboembolie veineuse sont survenus chez les patients traités par Iclusig. Rechercher les signes de thromboembolie et envisager une modification de la dose ou une interruption d’Iclusig chez les patients qui développent une thromboembolie veineuse grave (voir rubriques Posologie/ Mode d’emploi et Effets indésirables).
• -En cas de baisse de la vision ou de vision trouble, un examen ophtalmique doit être mené (y compris une fondoscopie) et le traitement par Iclusig doit être interrompu si une occlusion vasculaire est suspectée.
• +En cas de baisse de la vision ou de vision trouble, un examen ophtalmique doit être mené (y compris une fondoscopie) et le traitement par Iclusig doit être interrompu si une occlusion artérielle ou veineuse est suspectée.
• -Iclusig peut provoquer une augmentation du taux d’ALT, d’AST, de bilirubine et de phosphatase alcaline. Des insuffisances hépatiques (ayant entrainé un décès dans certains cas) ont été observées. Il convient d’effectuer au début du traitement et de surveiller périodiquement les paramètres de l’exploration fonctionnelle hépatique et le taux de transaminase, si cela est indiqué sur le plan clinique. Une interruption transitoire ou définitive du traitement peut être nécessaire.
• -La forme d’hépatotoxicité la plus fréquente a été une augmentation des paramètres de l’exploration fonctionnelle hépatique et du taux de transaminase. Les augmentations des taux d’ALT, de phosphatase alcaline, d’AST et de bilirubine tous grades confondus se sont produites respectivement chez 40% (178/449), 37% (168/449), 35% (155/449), 12% (54/449) des patients.
• -Les augmentations de grade 3 ou 4 des taux d’ALT, de phosphatase alcaline, d’AST et de bilirubine se sont produites respectivement chez 6% (26/449), 2% (8/449), 4% (17/449), 1% (4/449) des patients.
• +Iclusig peut provoquer une augmentation du taux d’ALT, d’AST, de bilirubine et de phosphatase alcaline. Chez la majorité des patients présentant des signes d’hépatotoxicité, le premier évènement est survenu durant la première année de traitement. Des insuffisances hépatiques (ayant entrainé un décès dans certains cas) ont été observées. Il convient d’effectuer au début du traitement et de surveiller périodiquement les paramètres de l’exploration fonctionnelle hépatique et le taux de transaminase, si cela est indiqué sur le plan clinique. Une interruption transitoire ou définitive du traitement peut être nécessaire.
• +La forme d’hépatotoxicité la plus fréquente a été une augmentation des paramètres de l’exploration fonctionnelle hépatique et du taux de transaminase. Les augmentations des taux d’ALT, de phosphatase alcaline, d’AST et de bilirubine tous grades confondus se sont produites respectivement chez 41% (183/449), 40% (178/449), 35% (156/449), 13% (56/449) des patients.
• +Les augmentations de grade 3 ou 4 des taux d’ALT, de phosphatase alcaline, d’AST et de bilirubine se sont produites respectivement chez 6% (26/449), 2% (8/449), 4% (17/449) et 1% (4/449) des patients.
• -Iclusig est associé à de sévères thrombocytopénie, neutropénie et anémie (grade 3 ou 4 selon les critères CTCAE du NCI). La fréquence de ces événements est plus élevée chez les patients atteints de LMC en phase accélérée (LMC-PA) ou de LMC en phase blastique (LMC-PB)/LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC). Il convient d’effectuer un hémogramme toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois par la suite ou quand cela est indiqué sur le plan clinique. La myélosuppression est, en général, réversible et la prise en charge consiste normalement à suspendre temporairement l’administration d’Iclusig ou bien à en réduire la dose (voir rubrique posologie).
• +Iclusig est associé à de sévères thrombocytopénie, neutropénie et anémie (grade 3 ou 4 selon les critères CTCAE du NCI). Chez la majorité des patients présentant une thrombopénie de grade 3 ou 4, celle-ci est survenue durant les 3 premiers mois de traitement. La fréquence de ces événements est plus élevée chez les patients atteints de LMC en phase accélérée (LMC-PA) ou de LMC en phase blastique (LMC-PB)/LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC). Il convient d’effectuer un hémogramme toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois par la suite ou quand cela est indiqué sur le plan clinique. La myélosuppression est, en général, réversible et la prise en charge consiste normalement à suspendre temporairement l’administration d’Iclusig ou bien à en réduire la dose (voir rubrique posologie).
• -Les effets indésirables les plus fréquents (>10%) étaient les suivants : thrombopénie (43.4 %), rash (40.1 %), douleurs abdominales (39.9 %), céphalées (36.3 %), constipation (35.9 %), sécheresse cutanée (35.6%), fatigue (29.2%), pyrexie (27.4%), nausée (26.7 %), occlusion vasculaire (20.3% - combinant thromboses ou occlusions artérielles ou veineuses incluant infarctus du myocarde, accident cérébrovasculaire et arthériopathie périphérique oblitérante) , arthralgie (26.5%), neutropénie (24.9% %), hypertension (24.3% %), anémie (21.8%), myalgie (20.7%), augmentation du taux de lipase (20.5 %), vomissement (19.8 %), diarrhée (19.6 %), douleurs dans les extrémités (17.1%), œdème périphérique (16.9%), douleurs dorsales (16.7%), toux (15.8%), augmentation de l’alanine aminotransférase (15.4%), dyspnée (15.1%), asthénie (14.3%), augmentation de l’aspartate aminotransférase (13.4%), perte d’appétit (12.5%), douleurs osseuses (12.2%), infection des voies respiratoires supérieures (10.7%), étourdissement (10.7%), spasmes musculaires (10.5%), douleurs (10.2%) et nasopharyngite (10.0%).
• +Les effets indésirables les plus fréquents (>10%) étaient les suivants : thrombopénie (43,9 %), douleurs abdominales (42,5%), rash (41,6%), constipation (37,4%), céphalées (37,2%), sécheresse cutanée (36,3%), fatigue (30,3%), hypertension (30,1%), pyrexie (29,6%), arthralgie (29,2%), nausée (28,7%), neutropénie (25,2%), anémie (24,5%), occlusion artérielle (23,0% combinant des évènements artérielles occlusifs multiples incluant infarctus du myocarde, accident cérébrovasculaire et artériopathie périphérique oblitérante) , diarrhée (21,6 %), augmentation du taux de lipase (21,6 %), vomissement (21,4 %), myalgie (21,2%), douleurs dans les extrémités (20.3%), douleurs dorsales (18,7%), augmentation de l’alanine aminotransférase (18,0%), dyspnée (17,4%), toux (17,1%), œdème périphérique (16,9%), augmentation de l’aspartate aminotransférase (15,6%), asthénie (15,4%), perte d’appétit (13,8%), douleurs osseuses (12,9%), infection des voies respiratoires supérieures (12,7%), étourdissement (12,2%), insomnie (11,4%), spasmes musculaires (11,4%), rhinopharyngite (11,1%), douleurs (11,1%), infection urinaire (10,2%) et prurit (10,0%).
• -Evènements vasculaires occlusifs graves (combinaison de termes relatifs aux thromboses artérielles (cardiovasculaire, cérébrovasculaire ou périphérique) ou thromboses ou évènements occlusifs veineux) 13.8% : cardiovasculaires 6.2% ; cérébrovasculaires 4.0% ; vasculaires périphériques 3.6%, veineux 2.9% ; certains patients ayant plus d’un type d’évènement).
• -Les effets indésirables graves les plus communs (≥1%) sont : pneumonie 6.2%, pancréatite 5.6%, fièvre (4.2%), douleurs abdominales (4.0%), fibrillation auriculaire (3.3%), anémie (3.3%), infarctus du myocarde aigu/ infarctus du myocarde (3.1%), thrombopénie (3.1%), neutropénie fébrile (2,9 %), coronaropathie (2.2%), accident cérébro-vasculaire (2.0%), insuffisance cardiaque (1.8%), hypertension (1.8%), augmentation du taux de lipase (1.8%), septicémie (1.8%), insuffisance cardiaque congestive (1.6%), déshydratation (1.6%), diarrhée (1.6%), dyspnée (1.6%), angor (1.3%), cellulite (1.3%), épanchement péricardique (1.3%), diminution des polynucléaires neutrophiles (1.3%), pancytopénie (1.3%), épanchement pleural (1.3%), artériopathie périphérique oblitérante (1.1%) et embolie pulmonaire (1.1%).
• -L’incidence des événements indésirables ayant entraîné une interruption de traitement était de 10 % dans le groupe LMC-PC, de 7 % dans le groupe LMC-PA et de 3 % dans celui des LMC-PB/LAL Ph+.
• -Les catégories de fréquence sont : très fréquent (≥ 1/10) fréquent (≥1/100 à < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare ( ≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
• +Des évènements artériels cardiovasculaires, cérébrovasculaires et périphériques occlusifs graves sont survenus respectivement chez 9%, 7% et 7% des patients traités avec Iclusig. Des évènements occlusifs veineux graves sont survenus chez 5% des patients. Certains patients ont eu plus d’un type d’évènement.
• +Les effets indésirables graves les plus communs (≥1%) sont : pneumonie 7,1%, pancréatite 5,8%, fièvre (5,0%), douleurs abdominales (5,0%), infarctus du myocarde (4,0%), fibrillation auriculaire (4,0%), artériopathie périphérique oblitérante (3,8%), anémie (3,6%), angor (3,3%), thrombopénie (3,1%), neutropénie fébrile (2,9 %), hypertension (2,7%), insuffisance cardiaque congestive (2,4%), AVC (2,4%), coronaropathie (2,4%), septicémie (2,2%), augmentation du taux de lipase (2,0%), insuffisance rénale aiguë (1,8%), cellulite (1,8%), déshydratation (1,8%), infection urinaire (1,8%), insuffisance cardiaque (1,6%), infarctus cérébral (1,6%), thrombose veineuse profonde (1,6%), dyspnée (1,6%), douleur thoracique non cardiaque (1,6%), épanchement pleural (1,6%), embolie pulmonaire (1,6%), diarrhée (1,3%), hypotension (1,3%), neutropénie (1,3%), pancytopénie (1,3%), épanchement péricardique (1,3%), syndrome artériel périphérique (1,3%), syndrome coronarien aigu (1,1%), bactériémie (1,1%), sténose de l’artère carotide (1,1%), colite à clostridium difficile (1,1%), constipation (1,1%), hyponatrémie (1,1%), carcinome cellulaire squameux de la peau (1,1%) et syncope (1,1%)
• +L’incidence des événements indésirables ayant entraîné une interruption de traitement était de 17 % dans le groupe LMC-PC, de 11 % dans le groupe LMC-PA, 15%dans celui des LMC-PB et 9% dans celui des LAL Ph+.
• +Les catégories de fréquence sont : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare ( ≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
• -Très fréquent : infection des voies respiratoires hautes (10.7%), nasopharyngite (10.0%).
• +Très fréquent : infection des voies respiratoires hautes (12,7%), rhinopharyngite (11,1%).
• -Très fréquent : thrombopénie (43.4 %), neutropénie (24.9 %), anémie (21.8 %),
• +Très fréquent : thrombopénie (43,9 %), neutropénie (25,2%), anémie (24,5%),
• +Troubles endocriniens
• +Fréquent : hypothyroïdisme
• +
• -Très fréquent : perte de l’appétit (12.5 %)
• +Très fréquent : perte de l’appétit (13,8 %)
• -Fréquent : insomnie, état confusionnel
• +Très fréquent : insomnie (11,4%)
• +Fréquent : état confusionnel
• -Très fréquent : céphalées (36.3 %), étourdissement (10.7%),
• -Fréquent : accident vasculaire cérébral, neuropathie périphérique, léthargie, migraine, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, dysgueusie
• -Peu fréquent : infarctus cérébral, sténose de l’artère cérébrale, ischémie cérébrale, sensation de brûlure, neuropathie sensitive périphérique, névralgie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitivo-motrice périphérique, polyneuropathie, paralysie du troisième nerf crânien, paralysie du quatrième nerf crânien, paralysie du septième nerf crânien, hémorragie cérébrale
• +Très fréquent : céphalées (37,2%), étourdissement (12,2%),
• +Fréquent : accident vasculaire cérébral, infarctus cérébral, accident ischémique transitoire, neuropathie périphérique, léthargie, migraine, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, dysgueusie
• +Peu fréquent : sténose de l’artère cérébrale, ischémie cérébrale, sensation de brûlure, neuropathie sensitive périphérique, névralgie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitivo-motrice périphérique, polyneuropathie, paralysie du troisième nerf crânien, paralysie du quatrième nerf crânien, paralysie du septième nerf crânien, hémorragie cérébrale
• -Fréquent : vision trouble, sécheresse oculaire, œdème périorbitaire, conjonctivite
• -Peu fréquent : thrombose de la veine rétinienne, occlusion de la veine rétinienne, occlusion de l’artère rétinienne, œdème maculaire cystoïde, œdème palpébral, déficience visuelle, diplopie, cécité unilatérale
• +Fréquent : vision trouble, sécheresse oculaire, œdème périorbitaire, conjonctivite, œdème palpébral
• +Peu fréquent : thrombose de la veine rétinienne, occlusion de la veine rétinienne, occlusion de l’artère rétinienne, œdème maculaire cystoïde, déficience visuelle, diplopie, cécité unilatérale
• -Fréquent : insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, coronaropathie, angor, épanchement péricardique, fibrillation auriculaire, fraction d’éjection diminuée, palpitations
• -Peu fréquent : ischémie myocardique, syndrome coronarien aigu, malaise cardiaque, cardiomyopathie ischémique, angor de Prinzmetal, dysfonctionnement du ventricule gauche, flutter auriculaire
• +Fréquent : insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, coronaropathie, angor, épanchement péricardique, fibrillation auriculaire, fraction d’éjection diminuée, palpitations, syndrome coronarien aigu, flutter auriculaire
• +Peu fréquent : ischémie myocardique, malaise cardiaque, cardiomyopathie ischémique, angor de Prinzmetal, dysfonctionnement du ventricule gauche
• -Très fréquent : hypertension (24.3 %)
• +Très fréquent : hypertension (30,1 %)
• -Très fréquent : Dyspnée (15.1 %), toux (15.8 %)
• +Très fréquent : Dyspnée (17,4%), toux (17,1%)
• -Très fréquent : Douleurs abdominales (39.9 %), constipation (35.9 %), nausée (26.7 %), taux de lipase augmenté (20.5 %), vomissement (19.8 %), diarrhée (19.6 %),
• -Fréquent : Pancréatite, taux d’amylase augmentée, reflux gastroœsophagien, stomatite, dyspepsie, ballonnement abdominal, gêne abdominale, sécheresse buccale
• -Peu fréquent : Hémorragie gastrique
• +Très fréquent : Douleurs abdominales (42,5%), constipation (37,4%), nausée (28,7%), taux de lipase augmenté (21,6%), diarrhée (21,6 %), vomissement (21,4 %)
• +Fréquent : Pancréatite, taux d’amylase augmentée, reflux gastroœsophagien, stomatite, dyspepsie, ballonnement abdominal, gêne abdominale, sécheresse buccale, hémorragie gastrique
• -Très fréquent : Alanine aminotransférase augmentée (15.4%), aspartate aminotransférase augmentée (13.4 %)
• +Très fréquent : Alanine aminotransférase augmentée (18,0%), aspartate aminotransférase augmentée (15,6 %)
• -Très fréquent : rash (40.1 %), sécheresse cutanée (35.6 %)
• +Très fréquent : rash (41,6 %), sécheresse cutanée (36,3 %)
• -Très fréquent : arthralgie (26.5 %), myalgie (20.7 %), douleurs dans les extrémités (17.1 %), douleurs dorsales (16.7 %) douleurs osseuses (12.2 %), spasmes musculaires (10.5%)
• +Très fréquent : arthralgie (29,2 %), myalgie (21,2 %), douleurs dans les extrémités (20,3 %), douleurs dorsales (18,7 %) douleurs osseuses (12,9 %), spasmes musculaires (11,4%)
• -Très fréquent : Fatigue (29.2 %), asthénie (14.3 %), œdème périphérique (16.9 %), pyrexie (27.4 %), douleurs (10.2%)
• +Très fréquent : Fatigue (30,3 %), asthénie (15,4 %), œdème périphérique (16.9 %), pyrexie (29,6 %), douleurs (11,1%)
• -Sur des modèles cellulaires, le ponatinib a pu surmonter la résistance à l’imatinib, au dasatinib et au nilotinib médiée par les mutations du domaine kinase de la BCR-ABL. La concentration de ponatinib qui suffit à inhiber de > 50 % la viabilité des cellules exprimant toutes les BCR-ABL mutantes testées (y compris T315I) est 40 nM. Dans un modèle cellulaire accéléré de mutagenèse, aucune mutation dans BCR-ABL susceptible de conférer une résistance à 40 nM de ponatinib n’a été détectée et 20 nM de ponatinib ont permis de supprimer tous les mutants à l’exception de T315I et d’E255V. Ponatinib a entrainé une réduction de la tumeur et prolongé la survie de souris porteuses de tumeurs exprimant BCR-ABL native ou le mutant ABL T315I. Dans les études cliniques, les concentrations plasmatiques résiduelles de ponatinib à l’état d’équilibre étaient supérieures à 11 ng/ml (20 nM) à des doses de 15 mg ou plus et généralement supérieures à 21 ng/ml (40 nM) à des doses de 30 mg ou plus. Aux doses de 15 mg ou plus, 32 des 34 patients (94 %) ont démontré une réduction ≥ 50 % de l’activité de phosphorylation CRKL, un biomarqueur de l’inhibition de la BCR-ABL, au niveau des cellules périphériques mononucléées du sang. La relation dose/toxicité a indiqué des augmentations significatives des événements indésirables (événements thrombotiques artériels, thrombocytopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d’ALT, augmentation du taux d’AST, augmentation du taux de lipase, myélosuppression) avec une dose supérieure à l’intervalle de doses de 15 à 45 mg par jour.
• +Sur des modèles cellulaires, le ponatinib a pu surmonter la résistance à l’imatinib, au dasatinib et au nilotinib médiée par les mutations du domaine kinase de la BCR-ABL. La concentration de ponatinib qui suffit à inhiber de > 50 % la viabilité des cellules exprimant toutes les BCR-ABL mutantes testées (y compris T315I) est 40 nM. Dans un modèle cellulaire accéléré de mutagenèse, aucune mutation dans BCR-ABL susceptible de conférer une résistance à 40 nM de ponatinib n’a été détectée et 20 nM de ponatinib ont permis de supprimer tous les mutants à l’exception de T315I et d’E255V. Ponatinib a entrainé une réduction de la tumeur et prolongé la survie de souris porteuses de tumeurs exprimant BCR-ABL native ou le mutant ABL T315I. Dans les études cliniques, les concentrations plasmatiques résiduelles de ponatinib à l’état d’équilibre étaient supérieures à 11 ng/ml (20 nM) à des doses de 15 mg ou plus et généralement supérieures à 21 ng/ml (40 nM) à des doses de 30 mg ou plus. Aux doses de 15 mg ou plus, 32 des 34 patients (94 %) ont démontré une réduction ≥ 50 % de l’activité de phosphorylation CRKL, un biomarqueur de l’inhibition de la BCR-ABL, au niveau des cellules périphériques mononucléées du sang. La relation dose/toxicité a indiqué des augmentations significatives des événements indésirables (événements artériels occlusifs, thrombocytopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d’ALT, augmentation du taux d’AST, augmentation du taux de lipase, myélosuppression, arthralgie) avec une dose supérieure à l’intervalle de doses de 15 à 45 mg par jour.
• -La tolérance et l'efficacité d'Iclusig chez des patients atteints de LMC et de LAL Ph+ qui avaient montré une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur par des inhibiteurs de la tyrosine-kinase (ITK) ont été évaluées dans le cadre d’un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique. Une dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour était administrée à tous les patients, avec la possibilité de réduire la dose et de la suspendre, puis de la réintroduire et de l’augmenter. Les patients étaient répartis dans six cohortes, selon la phase de la maladie (LMC-PC ; LMC-PA ; ou LMC-PB/LAL Ph+), la résistance ou l’intolérance (R/I) au dasatinib ou au nilotinib, et la présence de la mutation T315I. L’essai est toujours en cours.
• -La majorité des patients avaient été traités par l’imatinib puis par le nilotinib ou le dasatinib, certains patients ayant pris les 3 ITK.
• +La tolérance et l'efficacité d'Iclusig chez des patients atteints de LMC et de LAL Ph+ qui avaient montré une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur par des inhibiteurs de la tyrosine-kinase (ITK) ont été évaluées dans le cadre d’un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique. Une dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour était administrée à tous les patients, avec la possibilité de réduire la dose et de la suspendre, puis de la réintroduire et de l’augmenter. De plus, après approximativement 2 ans de suivi et suite à la survenue d’évènements vasculaires occlusifs dans l’essai clinique, une réduction de dose a été recommandée chez les patients traités avec une dose quotidienne de 45 mg.
• +Les patients étaient répartis dans six cohortes, selon la phase de la maladie (LMC-PC ; LMC-PA ; ou LMC-PB/LAL Ph+), la résistance ou l’intolérance (R/I) au dasatinib ou au nilotinib, et la présence de la mutation T315I. L’essai est toujours en cours.
• +La majorité des patients avaient été traités par l’imatinib puis par le nilotinib ou le dasatinib ou le bosutinib, certains patients ayant pris les 4 ITK.
• -Au moment de l'analyse, les patients étaient suivis pendant au moins 6 mois (suivi médian : 10 mois).
• -Au moment de l’analyse, la durée médiane du traitement par Iclusig était de 281 jours chez les patients atteints de LMC-PC, de 286 jours chez ceux atteints de LMC-PA et de 89 jours chez ceux atteints de LMC-PB, et 81 jours chez ceux atteints de LAL Ph+.
• +Au moment de l'analyse, tous les patients en cours de traitement étaient suivis pendant au moins 48 mois (suivi médian : 37,3 mois).
• +Au moment de l’analyse, la durée médiane du traitement par Iclusig était de 32.2 mois chez les patients atteints de LMC-PC, de 19,4 mois chez ceux atteints de LMC-PA et de 2,9 mois chez ceux atteints de LMC-PB, et 2,7 mois chez ceux atteints de LAL Ph+.
• +L’intensité médiane de la dose était de 29 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PC, soit 64% de la dose prévue de 45 mg; l’intensité médiane de la dose était plus élevée dans les états avancés de la maladie (34 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PA et 44 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PB/LAL Ph+).
• +Avec un minimum de suivi de 48 mois et approximativement 2 ans après la recommandation de réduction de dose, 110 patients atteints de LMC-PC étaient en cours de traitement. La majorité de ces patients (82/110 patients ; 75%) ont reçu 15 mg comme dose la plus récente, alors que 24/110 patients (22%) ont reçu 30 mg et 4/110 patients (4%) ont reçu une dose de 45 mg.
• +Soixante et onze pourcents (318/449) des patients ont connu une interruption de dose de plus de trois jours et 68% (304/449) ont connu une réduction de dose.
• -Les résultats sur l’efficacité ont montré une réponse cytogénétique majeure (MCyR) ou réponse cytogénétique complète et réponse moléculaire majeure dans la population globale (N=267) de 54 %, 44 % et 30 %, chez les patients sans mutation T315I (N=203) : 49 %, 37 % et 23 %, et chez les patients présentant la mutation T315I (N = 64) 70 %, 66 % et 50 %.
• -Parmi les patients atteints de LMC-PC ayant déjà été traités avec un, deux ou trois ITK, 81 % (13/16), 61 % (65/105) et 46 % (66/143) ont obtenu une MCyR pendant leur traitement par Iclusig, respectivement.
• +Les résultats sur l’efficacité ont montré une réponse cytogénétique majeure (MCyR) ou réponse cytogénétique complète et réponse moléculaire majeure dans la population globale (N=267) de 55 %, 46 % et 39 %, chez les patients sans mutation T315I (N=203) : 51 %, 40 % et 34 %, et chez les patients présentant la mutation T315I (N = 64) 70 %, 66 % et 58 %.
• +Parmi les patients atteints de LMC-PC ayant déjà été traités avec un, deux, trois, ou quatre ITK, 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) et 58% (7/12) ont obtenu une MCyR pendant leur traitement par Iclusig, respectivement.
• -Chez les patients qui ont obtenu une MCyR, le délai médian de la réponse était de 84 jours et chez ceux ayant obtenu une MMR, le délai médian de la réponse était de 167 jours. Au moment du rapport d’étude, les durées médianes de la MCyR et de la MMR n'avaient pas encore été atteintes.
• +Chez les patients qui ont obtenu une MCyR, le délai médian de réponse était de 2,8 mois et chez ceux ayant obtenu une MMR, le délai médian de réponse était de 5,5 mois. Au moment du rapport d’étude, les durées médianes de la MCyR et de la MMR n'avaient pas encore été atteintes.
• +Selon les estimations de Kaplan-Meier, 82% (95% IC : [74%-88%]) des patients atteints de LMC-PC (durée médiane de traitement : 32.2 mois) qui ont obtenu une MCyR devraient maintenir cette réponse à 48 mois ; et 61% (95% IC : [51%-79%]) des patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MMR devraient maintenir cette réponse à 36 mois.
• +Avec un minimum de suivi de 48 mois, 3,4% (9/267) des patients atteints de LMC-PC ont connu une transformation de leur maladie à LMC-PA ou LMC-PB.
• +De plus, une analyse à posteriori a été conduite pour évaluer la relation entre les réponses cytogénétique (MCyR) et moléculaire (MMR) à court terme avec les résultats à plus long terme sur la survie sans progression de la maladie et de la survie globale :
• +Les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MCyR ou MMR durant la première année de traitement avaient une survie sans progression de la maladie et une survie globale améliorée comparée aux patients qui n’avaient pas atteint ces réponses. Une MCyR à 3 mois est fortement corrélée avec une survie sans progression de la maladie et une survie globale. La survie sans progression de la maladie et la survie globale sont corrélées avec une MCyR à 12 mois
• +
• -Les résultats sur l’efficacité ont montré une réponse hématologique majeure, réponse hématologique complète et cytogénétique majeure dans la population globale (N=83), de 58 %, 47 % et 39 %, chez les patients sans mutation T315I (N = 65), 60 %, 46 % et 34 %, et chez les patients avec la mutation T315I (N = 18) 50 %, 50 % et 56 %.
• +Les résultats sur l’efficacité ont montré une réponse hématologique majeure, réponse hématologique complète et cytogénétique majeure dans la population globale (N=83), de 57 %, 51 % et 39 %, chez les patients sans mutation T315I (N = 65), 57 %, 49 % et 34 %, et chez les patients avec la mutation T315I (N = 18) 56 %, 56 % et 56 %.
• -Le délai médian d’obtention de la MaHR était 20 jours (intervalle : 11 à 168 jours).
• -Pour tous les patients inclus dans l’essai de phase 2, la relation entre l’intensité de la dose et la tolérance a montré des augmentations significatives des événements indésirables de grade ≥ 3 (insuffisance cardiaque, thrombose artérielle, hypertension, thrombopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d’ALAT, augmentation du taux d’ASAT, augmentation du taux de lipase, myélosuppression) sur l’intervalle de doses de 15 à 45 mg une fois par jour.
• -L’analyse du rapport entre l’intensité de la dose et la tolérance dans l’essai de phase 2 a conclu, après ajustement avec les covariables, à une association significative entre l’intensité globale de la dose et un risque accru d’occlusion vasculaire, avec un odds ratio d’environ 1,6 pour chaque augmentation de 15 mg. En outre, les résultats issus des analyses de régression logistique portant sur les données relatives aux patients inclus dans l’essai de phase 1 suggèrent l’existence d’une relation entre l’exposition systémique (AUC) et la survenue d’événements thrombotiques artériels. Une réduction de la dose devrait par conséquent réduire le risque d’événements occlusifs vasculaires. Cependant, l’analyse a révélé l’existence possible d’un « effet de report » (effet rémanent) aux doses les plus élevées, de sorte qu’un délai de plusieurs mois pourrait être nécessaire avant qu’une réduction de la dose ne se traduise par une réduction du risque. Dans cette analyse, les autres covariables faisant apparaître une association statistiquement significative avec la survenue d’événements vasculaires occlusifs sont les antécédents médicaux d’ischémie et l’âge.
• +Le délai médian d’obtention de la MaHR chez les patients atteints de LMC-AP, LMC-PB et LAL Ph+ était respectivement de 0,7 mois (intervalle : 0,4 to 5,8 mois), 1 mois (intervalle : 0,4 to 3,7 mois) et de 0,7 mois (intervalle : 0,4 à 5,5 mois).
• +Divers :
• +Pour tous les patients inclus dans l’essai de phase 2, la relation entre l’intensité de la dose et la tolérance a montré des augmentations significatives des événements indésirables de grade ≥ 3 (insuffisance cardiaque, thrombose artérielle, hypertension, thrombopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d’ALAT, augmentation du taux d’ASAT, augmentation du taux de lipase, myélosuppression, arthralgie) sur l’intervalle de doses de 15 à 45 mg une fois par jour.
• +L’analyse du rapport entre l’intensité de la dose et la tolérance dans l’essai de phase 2 a conclu, après ajustement avec les covariables, à une association significative entre l’intensité globale de la dose et un risque accru d’occlusion vasculaire, avec un odds ratio d’environ 1,6 pour chaque augmentation de 15 mg. En outre, les résultats issus des analyses de régression logistique portant sur les données relatives aux patients inclus dans l’essai de phase 1 suggèrent l’existence d’une relation entre l’exposition systémique (AUC) et la survenue d’événements artériels occlusifs. Une réduction de la dose devrait par conséquent réduire le risque d’événements occlusifs vasculaires. Cependant, l’analyse a révélé l’existence possible d’un « effet de report » (effet rémanent) aux doses les plus élevées, de sorte qu’un délai de plusieurs mois pourrait être nécessaire avant qu’une réduction de la dose ne se traduise par une réduction du risque. Dans cette analyse, les autres covariables faisant apparaître une association statistiquement significative avec la survenue d’événements vasculaires occlusifs sont les antécédents médicaux d’ischémie et l’âge.
• +Tableau 3 Incidence des premières occlusions artérielles (extraction des données : 03 Août 2015, tous les patients N = 449)
• + Incidence (patients avec des premiers évènements/100 années-patient) Dose (mg/jour)
• +Année 1 15,5 32,68
• +Année 2 15,7 31,44
• +Année 3 10,4 25,50
• +Année 4 9,6 19,68
• +
• +Une analyse à posteriori a été conduite pour évaluer la relation entre la survie sans progression de la maladie et la survie globale en fonction de la survenue des évènements artériels occlusifs :
• +Les estimations de Kaplan-Meier concernant la survie globale chez les patients atteints de LMC-PC à 208 semaines (4 années) étaient de 76,6% chez les patients sans évènement artériel occlusif et de 77,2% chez les patients avec un évènement artériel occlusif.
• +
• -Durant une étude chez le rat, on a observé un œdème cornéen diffus avec infiltration de neutrophiles, et des changements hyperplasiques dans l’épithélium cristallinien, ce qui suggère qu’une légère réaction phototoxique s’est produite chez les animaux ayant été traités avec 5 et 10 mg/kg de ponatinib.
• +Durant une étude chez le rat, on a observé un œdème cornéen diffus avec infiltration de neutrophiles, et des changements hyperplasiques dans l’épithélium cristallinien, ce qui suggère qu’une légère réaction phototoxique s’est produite chez les animaux ayant été traité avec 5 et 10 mg/kg de ponatinib.
• -Chez le rat, on a observé une toxicité embryo-fœtale sous la forme de perte postimplantatoire, de réduction du poids corporel du fœtus, et de multiples altérations squelettiques et des tissus mous à des doses toxiques pour la mère. On a également observé de multiples altérations squelettiques et des tissus mous à des doses non toxiques pour la mère.
• +Chez le rat, on a observé une toxicité embryo-fœtale sous la forme de perte post-implantatoire, de réduction du poids corporel du fœtus, et de multiples altérations squelettiques et des tissus mous à des doses toxiques pour la mère. On a également observé de multiples altérations squelettiques et des tissus mous à des doses non toxiques pour la mère.
• -Chez les jeunes rats, on a observé une mortalité liée à des effets inflammatoires chez les animaux traités avec 3 mg/kg/jour, et des réductions de la prise de poids ont été observées à des doses de 0.75, 1.5 et 3 mg/kg/jour au cours du traitement durant la phase de présevrage et la phase précoce de postsevrage. Le ponatinib n’a pas altéré de paramètres importants du développement dans l’étude de toxicité ayant porté sur les animaux juvéniles.
• +Chez les jeunes rats, on a observé une mortalité liée à des effets inflammatoires chez les animaux traités avec 3 mg/kg/jour, et des réductions de la prise de poids ont été observées à des doses de 0,75, 1,5 et 3 mg/kg/jour au cours du traitement durant la phase de pré sevrage et la phase précoce de post sevrage. Le ponatinib n’a pas altéré de paramètres importants du développement dans l’étude de toxicité ayant porté sur les animaux juvéniles.
• -Septembre 2016
• +Décembre 2016