• -Principe actif : ponatinib sous forme de chlorhydrate de ponatinib
• -Excipients : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, talc, macrogol, poly (alcool vinylique); colorant: dioxyde de titane (E171)
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés de 15 mg, 30 mg et 45 mg
• -Indications/ Possibilités d’emploi
• +Principes actifs
• +ponatinib sous forme de chlorhydrate de ponatinib
• +Excipients
• +lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, talc, macrogol, poly (alcool vinylique); colorant: dioxyde de titane (E171)
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• -leucémie myéloïde chronique Ph+ (en phase chronique, en phase accéléré ou en phase blastique) ou leucémie aigue lymphoblastique Ph+ pour qui un traitement par d’autres inhibiteurs de c-abl tyrosine kinase n’est pas approprié.
• -Posologie/ Mode d’emploi
• -Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté en matière de diagnostic et de traitement de patients atteints de leucémie. Si cela est indiqué sur le plan clinique, un support hématologique tel que la transfusion de plaquettes sanguines ainsi que des facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être utilisés durant le traitement par Iclusig.
• -La dose initiale recommandée d'Iclusig est de un comprimé pelliculé à 45 mg une fois par jour. La dose maximale journalière est 45 mg. Le traitement doit se poursuivre tant qu’aucun signe de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable ne se manifeste chez le patient.
• -La réponse des patients au traitement doit être surveillée conformément aux recommandations standards.
• +leucémie myéloïde chronique Ph+ (en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique) ou leucémie aigue lymphoblastique Ph+ pour qui un traitement par d’autres inhibiteurs de c-abl tyrosine kinase n’est pas approprié.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Dose recommandée
• +LMC-PC
• +La dose initiale recommandée d'Iclusig est de un comprimé pelliculé à 45 mg une fois par jour, suivie d’une diminuation de la dose à 15 mg une fois par jour lorsque la réponse moléculaire BCR-ABL1IS ≤ 1 % est atteinte. La dose maximale journalière est 45 mg.
• +Le risque d’événements artériels occlusifs est dose-dépendant. Une réduction de dose à 15 mg doit être effectué chez les patients atteints de LMC en phase chronique (PC) qui ont obtenu une réponse moléculaire (BCR-ABL1IS ≤ 1 %) pour réduire le risque d’événements artériels occlusifs. En cas de réduction de la posologie, une surveillance étroite de la réponse est recommandée (voir rubrique Propriétés/Effets). Chez les patients présentant une perte de réponse, la dose d’Iclusig peut être de nouveau augmentée à la dose précédemment tolérée de 30 mg ou 45 mg par voie orale une fois par jour (voir rubrique Efficacité clinique).
• +Envisager l’arrêt d’Iclusig si une réponse hématologique complète n’est pas obtenue à 3 mois de traitement (90 jours).
• +LMC-PA, LMC-PB et LAL Ph+
• +La dose initiale recommandée d'Iclusig est de un comprimé pelliculé à 45 mg une fois par jour. La dose maximale journalière est 45 mg.
• -Il est probable que le risque d’événements artériels occlusifs soit dosedépendant. Une réduction de dose à 15 mg doit être envisagée chez les patients atteints de LMC en phase chronique (PC) qui ont obtenu une réponse cytogénétique majeure en prenant en compte les facteurs suivants lors de l’évaluation du patient : risque cardiovasculaire, effets indésirables du traitement par ponatinib, délai d’obtention d’une réponse cytogénétique et taux de transcrits BCR-ABL. En cas de réduction de la posologie, une surveillance étroite de la réponse est recommandée (voir rubrique Propriétés / Effets).
• -Ajustements posologiques
• +Instauration du traitement
• +Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté en matière de diagnostic et de traitement de patients atteints de leucémie. Si cela est indiqué sur le plan clinique, un support hématologique tel que la transfusion de plaquettes sanguines ainsi que des facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être utilisés durant le traitement par Iclusig.
• +La réponse des patients au traitement doit être surveillée conformément aux recommandations standards.
• +Durée du traitement
• +Le traitement doit se poursuivre tant qu’aucun signe de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable ne se manifeste chez le patient.
• +Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables / d’interactions
• -augmentation asymptomatique du taux de lipase > 2,0 x ULN Survenue avec 45 mg : · Suspendre la prise d’Iclusig et reprendre à la dose de 30 mg dès le retour à < 1,5 x ULN Survenue avec 30 mg : · Suspendre la prise d’Iclusig et reprendre à la dose de 15 mg dès dès le retour à < 1,5 x ULN Survenue avec 15 mg : · Envisager l’interruption définitive du traitement par Iclusig
• +augmentation asymptomatique du taux de lipase > 2,0 x ULN Survenue avec 45 mg : · Suspendre la prise d’Iclusig et reprendre à la dose de 30 mg dès le retour à < 1,5 x ULN Survenue avec 30 mg : · Suspendre la prise d’Iclusig et reprendre à la dose de 15 mg dès le retour à < 1,5 x ULN Survenue avec 15 mg : · Envisager l’interruption définitive du traitement par Iclusig
• -Groupe de patients particuliers
• -Population pédiatrique
• -La sécurité et l’efficacité d’Iclusig chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• -Patients âgés
• -Par comparaison aux patients < 65 ans, les patients plus âgés sont plus susceptibles d’être affectés par des effets indésirables.
• -Insuffisants hépatiques
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Insuffisants rénaux
• +Un arrêt définitif ou temporaire peut s’avérer nécessaire selon les indications figurant dans le Tableau 3.
• +Tableau 3 Ajustements de la posologie recommandés en cas de toxicité hépatique
• +Augmentation des transaminases ASAT ou ALAT > 3 × LSN* Grade 2 persistant (supérieur à 7 jours) Grade 3 ou supérieur *Survenue à 45 mg : ·Iclusig doit être arrêté et la fonction hépatique doit être surveillée ·Iclusig doit être repris à 30 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 (< 3 × LSN) ou au grade avant traitement Survenue à 30 mg ·Iclusig doit être suspendu et repris à une dose de 15 mg dès le retour à un grade ≤ grade 1 ou au grade avant traitement Survenue à 15 mg : ·Iclusig doit être arrêté définitivement
• +Augmentation des transaminases ASAT ou ALAT ≥ 3 × LSN concomitante à une augmentation de la bilirubine > 2 × LSN et des phosphatases alcalines < 2 × LSN Iclusig doit être arrêté définitivement.
• +*LSN = Limite supérieure de la normale fournie par le laboratoire d’analyses
• +
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Patients âgés
• +Par comparaison aux patients < 65 ans, les patients plus âgés sont plus susceptibles d’être affectés par des effets indésirables.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité d’Iclusig chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• -Ces événements se sont manifestés chez des patients présentant ou non des facteurs de risque cardiovasculaire, y compris des patients de 50 ans ou moins. Les facteurs de risque les plus fréquemment observés chez les patients présentant des évènements artériels occlusifs étaient une hypertension (71% ; 79/111), une hyperlipidémie (67% ; 74/111) et des antécédents de maladie cardiaque (51% ; 57/111). L’occlusion artérielle est plus fréquente avec l’augmentation de l’âge et chez les patients présentant des antécédents d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou d’hyperlipidémie.
• +Ces événements se sont manifestés chez des patients présentant ou non des facteurs de risque cardiovasculaire, y compris des patients de 50 ans ou moins. Les facteurs de risque les plus fréquemment observés chez les patients présentant des évènements artériels occlusifs étaient une hypertension (71 % ; 79/111), une hyperlipidémie (67 % ; 74/111) et des antécédents de maladie cardiaque (51 % ; 57/111). L’occlusion artérielle est plus fréquente avec l’augmentation de l’âge et chez les patients présentant des antécédents d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou d’hyperlipidémie.
• -La forme d’hépatotoxicité la plus fréquente a été une augmentation des paramètres de l’exploration fonctionnelle hépatique et du taux de transaminase. Les augmentations des taux d’ALT, de phosphatase alcaline, d’AST et de bilirubine tous grades confondus se sont produites respectivement chez 41% (185/449), 40% (179/449), 35% (155/449), 13% (57/449) des patients.
• -Les augmentations de grade 3 ou 4 des taux d’ALT, de phosphatase alcaline, d’AST et de bilirubine se sont produites respectivement chez 6% (26/449), 2% (9/449), 4% (16/449) et 1% (4/449) des patients.
• +La forme d’hépatotoxicité la plus fréquente a été une augmentation des paramètres de l’exploration fonctionnelle hépatique et du taux de transaminase. Les augmentations des taux d’ALT, de phosphatase alcaline, d’AST et de bilirubine tous grades confondus se sont produites respectivement chez 41 % (185/449), 40 % (179/449), 35 % (155/449), 13 % (57/449) des patients.
• +Les augmentations de grade 3 ou 4 des taux d’ALT, de phosphatase alcaline, d’AST et de bilirubine se sont produites respectivement chez 6 % (26/449), 2 % (9/449), 4 % (16/449) et 1 % (4/449) des patients.
• +Arythmies
• +Sur les 94 patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg dans l’étude OPTIC, des arythmies sont survenues chez 16 % des patients; 4,3 % ont présenté des arythmies de grade 3 ou 4. Les arythmies de grade 3 ou 4 comprenaient une fibrillation auriculaire, un arrêt cardio-respiratoire, des extrasystoles supraventriculaires et une syncope.
• +Surveiller les symptômes évocateurs d’une fréquence cardiaque lente (évanouissements, étourdissements) ou une fréquence cardiaque rapide (douleurs thoraciques, palpitations ou étourdissements) et prendre en charge les patients en conséquence. Suspendre le traitement par Iclusig, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite. Arrêter définitivement le traitement en cas de récidive ou de gravité.
• +La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l’objet d’une surveillance adaptée.
• +
• -In vitro, le ponatinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine résistante au cancer du sein (BCRP). De ce fait, le ponatinib pourrait avoir le potentiel d’augmenter la concentration plasmatique de substrats coadministrés de la P-gp (par exemple digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine) ou de la BCRP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine, sulfasalazine) et pourrait amplifier leur effet thérapeutique et les effets indésirables. Une surveillance clinique étroite est recommandée quand le ponatinib est administré avec ces médicaments.
• -Grossesse / Allaitement
• +In vitro, le ponatinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). De ce fait, le ponatinib pourrait avoir le potentiel d’augmenter la concentration plasmatique de substrats coadministrés de la P-gp (par exemple digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine) ou de la BCRP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine, sulfasalazine) et pourrait amplifier leur effet thérapeutique et les effets indésirables. Une surveillance clinique étroite est recommandée quand le ponatinib est administré avec ces médicaments.
• +Grossesse, Allaitement
• -Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
• -Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer traitées par Iclusig de ne pas débuter une grossesse, et aux hommes traités par Iclusig de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement.
• +Fertilité
• +Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer traitées par Iclusig de ne pas débuter une grossesse, et aux hommes traités par Iclusig de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement.
• -Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés durant un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique ayant porté sur 449 patients atteints de LMC et de LAL Ph+ présentant une résistance ou une intolérance au traitement antérieur par ITK, dont certains exprimaient la mutation T315I BCR-ABL. Tous les patients ont reçu la dose de 45 mg d’Iclusig une fois par jour. Des ajustements de la dose jusqu’à 30 mg une fois par jour ou 15 mg une fois par jour étaient autorisées en cas de toxicité liée au traitement. Par ailleurs, après environ 2 ans de suivi, il a été recommandé à tous les patients en cours de traitement à la posologie de 45 mg par jour, une réduction de la dose, et ce même en l’absence d’événements indésirables, au regard de l’apparition continue d’événements vasculaires occlusifs dans l’essai clinique. Au moment de la soumission du rapport d’étude, tous les patients encore inclus dans l’étude bénéficiaient d’un suivi minimum de 64 mois. La durée médiane du traitement par Iclusig était respectivement de 32,2 mois chez les patients atteints de LMC PC, de 19,4 mois chez ceux atteints de LMC PA et de 2,9 mois chez ceux atteints de LMC PB/LAL Ph+. L’intensité médiane de la dose reçue était de 28 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PC, soit 63% de la dose de 45 mg prévue ; l’intensité médiane de la dose était supérieure dans les maladies plus avancées (32 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PA et 44 mg/jour chez les patients atteints de LMC PB/LAL Ph+).
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés durant un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique PACE ayant porté sur 449 patients atteints de LMC et de LAL Ph+ présentant une résistance ou une intolérance au traitement antérieur par ITK, dont certains exprimaient la mutation T315I BCR-ABL. Tous les patients ont reçu la dose de 45 mg d’Iclusig une fois par jour. Des ajustements de la dose jusqu’à 30 mg une fois par jour ou 15 mg une fois par jour étaient autorisées en cas de toxicité liée au traitement. Par ailleurs, après environ 2 ans de suivi, il a été recommandé à tous les patients en cours de traitement à la posologie de 45 mg par jour, une réduction de la dose, et ce même en l’absence d’événements indésirables, au regard de l’apparition continue d’événements vasculaires occlusifs dans l’essai clinique. Au moment de la soumission du rapport d’étude, tous les patients encore inclus dans l’étude bénéficiaient d’un suivi minimum de 64 mois. La durée médiane du traitement par Iclusig était respectivement de 32,2 mois chez les patients atteints de LMC PC, de 19,4 mois chez ceux atteints de LMC PA et de 2,9 mois chez ceux atteints de LMC PB/LAL Ph+. L’intensité médiane de la dose reçue était de 28 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PC, soit 63 % de la dose de 45 mg prévue ; l’intensité médiane de la dose était supérieure dans les maladies plus avancées (32 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PA et 44mg /jour chez les patients atteints de LMC PB/LAL Ph+).
• +Les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants: thrombopénie (44%), douleur abdominale (43%), éruption cutanée transitoire (42%), céphalées (38%), constipation (38%), sécheresse cutanée (37%), hypertension (32%), fatigue (31%), nausée (30%), pyrexie (30%), arthralgie (30%), neutropénie (25%), anémie (25%), diarrhée (22%), myalgie (21%), douleurs des extrémités (21%), douleur dorsale (20%), alanine aminotransférase augmentée (19%), toux (18%), dyspnée (17%), œdème périphérique (17%), asthénie (16%), aspartate aminotransférase augmentée (16%), perte de l’appétit (14%), infection des voies respiratoires hautes (13%), étourdissements (13%), taux de lipase augmenté (13%), vomissement (13%), douleurs osseuses (13%), insomnie (12%), spasmes musculaires (12%), rhinopharyngite (11%), infection du tractus urinaire (11%), douleur (11%) et prurit (10%).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents > 2 % étaient les suivants: pneumonie (7,3 %), pancréatite (5,8 %), douleurs abdominales (4,7 %), fibrillation auriculaire (4,5 %), pyrexie (4,5 %), infarctus du myocarde (4,0 %) artériopathie oblitérante périphérique (3,8 %), anémie (3,8 %), angine de poitrine (3,3 %), diminution du nombre de plaquettes sanguines (3,1 %), neutropénie fébrile (2,9 %), hypertension (2,9 %), maladie coronarienne (2,7 %), insuffisance cardiaque congestive (2,4 %), accident vasculaire cérébral (2,4 %), sepsis (2,4 %), cellulite (2,2 %), insuffisance rénale aiguë (2,0 %), infection des voies urinaires (2,0 %) et augmentation du taux de lipase (2,0 %).
• +
• -Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques graves (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 10%, 7% et 9% des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables veineux occlusifs graves (fréquence des effets apparus sous traitement) se sont produits chez 5% des patients.
• -Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 13%, 9% et 11% des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables artériels occlusifs (graves et non graves) ont été observés chez 25% des patients traités par Iclusig dans l’essai de phase 2, parmi lesquels des effets indésirables graves ont été observés chez 20% des patients. Certains patients avaient présenté plus d’un événement.
• -Des thromboembolies veineuses (fréquences observées pendant le traitement) sont apparues chez 6% des patients. L’incidence des événements thromboemboliques est plus élevée chez les patients atteints de LAL Ph+ ou de LMC-PB que chez les patients atteints de LMC-PA ou de LMC-PC. Aucun événement veineux occlusif d’issue fatale n’a été rapporté.
• -Après un suivi minimum de 64 mois, l’incidence des événements indésirables ayant entraîné une interruption de traitement était de 20 % dans le groupe LMC-PC, de 11 % dans le groupe LMC-PA, de 15% dans celui des LMC-PB et de 9% dans celui des LAL Ph+.
• +Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques graves (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 10 %, 7 % et 9 % des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables veineux occlusifs graves (fréquence des effets apparus sous traitement) se sont produits chez 5 % des patients.
• +Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 13 %, 9 % et 11 % des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables artériels occlusifs (graves et non graves) ont été observés chez 25 % des patients traités par Iclusig dans l’essai de phase 2 PACE avec un suivi minimum de 64 mois, parmi lesquels des effets indésirables graves ont été observés chez 20% des patients. Certains patients avaient présenté plus d’un événement. Le délai d’apparition médian des premiers événements artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques était de 351, 611 et 605 jours, respectivement, dans l’étude PACE.
• +Des thromboembolies veineuses (fréquences observées pendant le traitement) sont apparues chez 6 % des patients. L’incidence des événements thromboemboliques est plus élevée chez les patients atteints de LAL Ph+ ou de LMC-PB que chez les patients atteints de LMC-PA ou de LMC-PC. Aucun événement veineux occlusif d’issue fatale n’a été rapporté.
• +Après un suivi minimum de 64 mois, l’incidence des événements indésirables ayant entraîné une interruption de traitement était de 20 % dans le groupe LMC-PC, de 11 % dans le groupe LMC-PA, de 15 % dans celui des LMC-PB et de 9 % dans celui des LAL Ph+.
• -Très fréquents : infection des voies respiratoires hautes (13%), rhinopharyngite (11%), infection du tractus urinaire (11%)
• +Très fréquents : infection des voies respiratoires hautes (13 %), rhinopharyngite (11 %), infection du tractus urinaire (11 %)
• -Très fréquents : thrombopénie (44%), neutropénie (25%), anémie (25%)
• +Très fréquents : thrombopénie (44 %), neutropénie (25 %), anémie (25 %)
• -Très fréquents : perte de l’appétit (14%)
• -Fréquents : déshydratation, hypercholestérolémie, rétention hydrique, hypocalcémie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypophosphatémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie, perte de poids, hyponatrémie, hyperkaliémie, augmentation de la créatinémie
• -Occasionnels: syndrome de lyse tumorale
• +Très fréquents : perte de l’appétit (14 %)
• +Fréquents : déshydratation, hypercholestérolémie, rétention hydrique, hypocalcémie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypophosphatémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie, perte de poids, hyponatrémie, hyperkaliémie, augmentation de la créatininémie
• +Occasionnels : syndrome de lyse tumorale
• -Très fréquents : insomnie (12%)
• +Très fréquents : insomnie (12 %)
• -Très fréquents : céphalées (38%), étourdissements (13%)
• +Très fréquents : céphalées (38 %), étourdissements (13 %)
• -Occasionnels: sténose de l’artère cérébrale, ischémie cérébrale, sensation de brûlure, neuropathie sensitive périphérique, névralgie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitivo-motrice périphérique, polyneuropathie, paralysie du troisième nerf crânien, paralysie du quatrième nerf crânien, paralysie du septième nerf crânien, hémorragie cérébrale, hémorragie intracrânienne, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible*
• +Occasionnels : sténose de l’artère cérébrale, ischémie cérébrale, sensation de brûlure, neuropathie sensitive périphérique, névralgie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitivo-motrice périphérique, polyneuropathie, paralysie du troisième nerf crânien, paralysie du quatrième nerf crânien, paralysie du septième nerf crânien, hémorragie cérébrale, hémorragie intracrânienne, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible*
• -Occasionnels: thrombose de la veine rétinienne, occlusion de la veine rétinienne, occlusion de l’artère rétinienne, œdème maculaire cystoïde, diplopie, cécité unilatérale
• +Occasionnels : thrombose de la veine rétinienne, occlusion de la veine rétinienne, occlusion de l’artère rétinienne, œdème maculaire cystoïde, diplopie, cécité unilatérale
• -Occasionnels: ischémie myocardique, gêne cardiaque, cardiomyopathie ischémique, spasme artériel coronarien, angor de Prinzmetal, dysfonctionnement du ventricule gauche
• +Occasionnels : ischémie myocardique, gêne cardiaque, cardiomyopathie ischémique, spasme artériel coronarien, angor de Prinzmetal, dysfonctionnement du ventricule gauche
• -Très fréquents : hypertension (32%)
• +Très fréquents : hypertension (32 %)
• -Occasionnels: altération de la circulation périphérique, infarctus splénique, embolie veineuse, thrombose veineuse, crise hypertensive, sténose de l’artère rénale
• +Occasionnels : altération de la circulation périphérique, infarctus splénique, embolie veineuse, thrombose veineuse, crise hypertensive, sténose de l’artère rénale
• -Très fréquents : toux (18%), dyspnée (17%)
• +Très fréquents : toux (18 %), dyspnée (17 %)
• -Très fréquents : douleur abdominale (43%), constipation (38%), nausée (30%), diarrhée (22%), vomissement (13%), taux de lipase augmenté (13%)
• +Très fréquents : douleur abdominale (43 %), constipation (38 %), nausée (30 %), diarrhée (22 %), vomissement (13 %), taux de lipase augmenté (13 %)
• -Très fréquents : alanine aminotransférase augmentée (19%), aspartate aminotransférase augmentée (16%)
• +Très fréquents : alanine aminotransférase augmentée (19 %), aspartate aminotransférase augmentée (16 %)
• -Occasionnels: hépatotoxicité, insuffisance hépatique, jaunisse
• +Occasionnels : hépatotoxicité, insuffisance hépatique, jaunisse
• -Très fréquents : éruption cutanée transitoire (42%), sécheresse cutanée (37%), prurit (10%)
• +Très fréquents : éruption cutanée transitoire (42 %), sécheresse cutanée (37 %), prurit (10 %)
• -Très fréquents : fatigue (31%), pyrexie (30%), œdème périphérique (17%), asthénie (16%), douleur (11%)
• +Très fréquents : fatigue (31 %), pyrexie (30 %), œdème périphérique (17 %), asthénie (16 %), douleur (11 %)
• -Occasionnels: oedème localisé
• +Occasionnels : œdème localisé
• -Pour tous les patients inclus dans l’essai de phase 2, la relation entre l’intensité de la dose et la tolérance a montré des augmentations significatives des événements indésirables de grade ≥ 3 (insuffisance cardiaque, thrombose artérielle, hypertension, thrombopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d’ALAT, augmentation du taux d’ASAT, augmentation du taux de lipase, myélosuppression, arthralgie) sur l’intervalle de doses de 15 à 45 mg une fois par jour.
• -L’analyse du rapport entre l’intensité de la dose et la tolérance dans l’essai de phase 2 a conclu, après ajustement avec les covariables, à une association significative entre l’intensité globale de la dose et un risque accru d’occlusion vasculaire, avec un odds ratio d’environ 1,6 pour chaque augmentation de 15 mg. En outre, les résultats issus des analyses de régression logistique portant sur les données relatives aux patients inclus dans l’essai de phase 1 suggèrent l’existence d’une relation entre l’exposition systémique (AUC) et la survenue d’événements artériels occlusifs. Une réduction de la dose devrait par conséquent réduire le risque d’événements occlusifs vasculaires. Cependant, l’analyse a révélé l’existence possible d’un « effet de report » (effet rémanent) aux doses les plus élevées, de sorte qu’un délai de plusieurs mois pourrait être nécessaire avant qu’une réduction de la dose ne se traduise par une réduction du risque. Dans cette analyse, les autres covariables faisant apparaître une association statistiquement significative avec la survenue d’événements vasculaires occlusifs sont les antécédents médicaux d’ischémie et l’âge.
• -Tableau 3 Incidence des premières occlusions artérielles (extraction des données : 06 Février 2017, tous les patients N = 449)
• +Pour tous les patients inclus dans l’essai de phase 2 PACE, la relation entre l’intensité de la dose et la tolérance a montré des augmentations significatives des événements indésirables de grade ≥ 3 (insuffisance cardiaque, thrombose artérielle, hypertension, thrombopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d’ALAT, augmentation du taux d’ASAT, augmentation du taux de lipase, myélosuppression, arthralgie) sur l’intervalle de doses de 15 à 45 mg une fois par jour.
• +L’analyse du rapport entre l’intensité de la dose et la tolérance dans l’essai de phase 2 PACE a conclu, après ajustement avec les covariables, à une association significative entre l’intensité globale de la dose et un risque accru d’occlusion artérielle, avec un odds ratio d’environ 1,6 pour chaque augmentation de 15 mg. En outre, les résultats issus des analyses de régression logistique portant sur les données relatives aux patients inclus dans l’essai de phase 1 suggèrent l’existence d’une relation entre l’exposition systémique (AUC) et la survenue d’événements artériels occlusifs. Dans cette analyse, les autres covariables faisant apparaître une association statistiquement significative avec la survenue d’événements vasculaires occlusifs sont les antécédents médicaux d’ischémie et l’âge. Une réduction de la dose devrait par conséquent réduire le risque d’événements occlusifs vasculaires. Cependant, l’analyse a révélé l’existence possible d’un « effet de report » (effet rémanent) aux doses les plus élevées, de sorte qu’un délai de plusieurs mois pourrait être nécessaire avant qu’une réduction de la dose ne se traduise par une réduction du risque.
• +Tableau 4 Incidence des premières occlusions artérielles (extraction des données : 06 Février 2017, tous les patients N = 449)
• -Une analyse à posteriori a été conduite pour évaluer la relation entre la survie sans progression de la maladie et la survie globale en fonction de la survenue des évènements artériels occlusifs :
• -Les estimations de Kaplan-Meier concernant la survie globale chez les patients atteints de LMC-PC à 260 semaines (5 années) étaient de 72,0% chez les patients sans évènement artériel occlusif et de 76,0% chez les patients avec un évènement artériel occlusif.
• +Une analyse a posteriori a été conduite pour évaluer la relation entre la survie sans progression de la maladie et la survie globale en fonction de la survenue des évènements artériels occlusifs :
• +Les estimations de Kaplan-Meier concernant la survie globale chez les patients atteints de LMC-PC à 260 semaines (5 années) étaient de 72,0 % chez les patients sans évènement artériel occlusif et de 76,0 % chez les patients avec un évènement artériel occlusif.
• +Dans l'essai de phase 2 OPTIC (voir rubrique propriétés/effets) avec une durée médiane de suivi de 31,1 mois, les évènements indésirables rapportés chez les patients atteints de LMC-PC avec OPTIC étaient généralement similaires à ceux rapportés chez les patients atteints de LMC-PC avec PACE. Des évènements indésirables artériels occlusifs globaux sont survenus chez 10 % des patients traités par Iclusig (cohorte de 45 mg) et des évènements indésirables graves sont survenus chez 4,3 % des patients (cohorte de 45 mg). Des évènements indésirables artériels occlusifs sont survenus chez 9,6 % des patients traités à 45 mg par jour, chez 5,3 % des patients traités à 30 mg par jour et chez 3,2 % des patients traités à 15 mg par jour. Des évènements indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquences émergentes du traitement) sont survenus chez 4,3 %, 2,1 % et 3,2 % des patients traités par Iclusig (cohorte de 45 mg), respectivement. Sur les 94 patients de la cohorte 45 mg, 1 patient a présenté une réaction thromboembolique veineuse. Deux cas de mort subite ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents médicaux de maladie cardiaque ou des facteurs de risque cardiaque significatifs qui recevaient Iclusig dans la cohorte de 45 mg.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Des cas isolés de surdosage accidentel par Iclusig ont été rapportés durant les essais cliniques. Des doses uniques de 165 mg et une dose estimée de 540 mg chez deux patients n’ont provoqué aucun effet indésirable d’importance clinique. Des doses multiples de 90 mg par jour pendant 12 jours chez un patient ont causé une pneumonie, une réponse inflammatoire systémique, une fibrillation auriculaire et un épanchement péricardique modéré asymptomatique. Le traitement a été interrompu, les effets indésirables se sont dissipés et Iclusig a été réinstauré à la dose de 45 mg une fois par jour. En cas de surdosage par Iclusig, il convient de surveiller le patient et d’administrer un traitement symptomatique approprié.
• -Propriétés / Effets
• -Code ATC : L01EA05
• -Mécanisme d’action/pharmacodynamique
• +Des cas isolés de surdosage accidentel par Iclusig ont été rapportés durant les essais cliniques. Des doses uniques de 165 mg et une dose estimée de 540 mg chez deux patients n’ont provoqué aucun effet indésirable d’importance clinique. Des doses multiples de 90 mg par jour pendant 12 jours chez un patient ont causé une pneumonie, une réponse inflammatoire systémique, une fibrillation auriculaire et un épanchement péricardique modéré asymptomatique. Le traitement a été interrompu, les effets indésirables se sont dissipés et Iclusig a été réinstauré à la dose de 45 mg une fois par jour.
• +Traitement
• +En cas de surdosage par Iclusig, il convient de surveiller le patient et d’administrer un traitement symptomatique approprié.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +L01EA05
• +Mécanisme d’actionPharmacodynamique
• -Sur des modèles cellulaires, le ponatinib a pu surmonter la résistance à l’imatinib, au dasatinib et au nilotinib médiée par les mutations du domaine kinase de la BCR-ABL. La concentration de ponatinib qui suffit à inhiber de > 50 % la viabilité des cellules exprimant toutes les BCR-ABL mutantes testées (y compris T315I) est 40 nM. Dans un modèle cellulaire accéléré de mutagenèse, aucune mutation dans BCR-ABL susceptible de conférer une résistance à 40 nM de ponatinib n’a été détectée et 20 nM de ponatinib ont permis de supprimer tous les mutants à l’exception de T315I et d’E255V. Ponatinib a entrainé une réduction de la tumeur et prolongé la survie de souris porteuses de tumeurs exprimant BCR-ABL native ou le mutant ABL T315I. Dans les études cliniques, les concentrations plasmatiques résiduelles de ponatinib à l’état d’équilibre étaient supérieures à 11 ng/ml (20 nM) à des doses de 15 mg ou plus et généralement supérieures à 21 ng/ml (40 nM) à des doses de 30 mg ou plus. Aux doses de 15 mg ou plus, 32 des 34 patients (94 %) ont démontré une réduction ≥ 50 % de l’activité de phosphorylation CRKL, un biomarqueur de l’inhibition de la BCR-ABL, au niveau des cellules périphériques mononucléées du sang. La relation dose/toxicité a indiqué des augmentations significatives des événements indésirables (événements artériels occlusifs, thrombocytopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d’ALT, augmentation du taux d’AST, augmentation du taux de lipase, myélosuppression, arthralgie) avec une dose supérieure à l’intervalle de doses de 15 à 45 mg par jour.
• -Efficacité et tolérance clinique
• +Sur des modèles cellulaires, le ponatinib a pu surmonter la résistance à l’imatinib, au dasatinib et au nilotinib médiée par les mutations du domaine kinase de la BCR-ABL. La concentration de ponatinib qui suffit à inhiber de > 50 % la viabilité des cellules exprimant toutes les BCR-ABL mutantes testées (y compris T315I) est 40 nM. Dans un modèle cellulaire accéléré de mutagenèse, aucune mutation dans BCR-ABL susceptible de conférer une résistance à 40 nM de ponatinib n’a été détectée et 20 nM de ponatinib ont permis de supprimer tous les mutants à l’exception de T315I et d’E255V. Ponatinib a entrainé une réduction de la tumeur et prolongé la survie de souris porteuses de tumeurs exprimant BCR-ABL native ou le mutant ABL T315I. Dans les études cliniques, les concentrations plasmatiques résiduelles de ponatinib à l’état d’équilibre étaient supérieures à 11 ng/ml (20 nM) à des doses de 15 mg ou plus et généralement supérieures à 21 ng/ml (40 nM) à des doses de 30 mg ou plus. Aux doses de 15 mg ou plus, 32 des 34 patients (94 %) ont démontré une réduction ≥ 50 % de l’activité de phosphorylation CRKL, un biomarqueur de l’inhibition de la BCR-ABL, au niveau des cellules périphériques mononucléées du sang. La relation dose/toxicité a indiqué des augmentations significatives des événements indésirables (événements artériels occlusifs, thrombocytopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d’ALT, augmentation du taux d’AST, augmentation du taux de lipase, myélosuppression, arthralgie) avec une dose supérieure, à l’intervalle de doses de 15 à 45 mg par jour.
• +Efficacité clinique
• +Étude PACE
• +
• -L’essai avait inclus 449 patients, parmi lesquels 444 avaient satisfait aux critères requis pour l’analyse : 267 patients atteints de LMC-PC (cohorte R/I : n = 203, cohorte T315I : n = 64), 83 patients atteints de LMC-PA (cohorte R/I : n = 65, cohorte T315I : n = 18) et 62 patients atteints de LMC-PB (cohorte R/I : n = 38, cohorte T315I : n = 24) ), et 32 patients atteints de LAL Ph+ (cohorte R/I : n = 10, cohorte T315I : n = 22). Sur les 427 patients ayant indiqué avoir reçu un traitement antérieur par ITK, 374 patients (88 %) étaient résistants au traitement par ITK antérieur et 7 %, 35 % et 58 % de ces 427 patients avaient reçu respectivement un, deux ou au moins 3 traitements antérieurs par ITK. Une MCyR antérieure au minimum (MCyR, MMR ou CMR) au dasatinib ou au nilotinib n’a été obtenue que chez 26 % des patients atteints de LMC-PC et une MaHR antérieure au minimum (MaHR, MCyR, MMR ou CMR) n'a été obtenue que chez 21 % et 24 % des patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+, respectivement.
• -Dans l’ensemble, 55 % des patients avaient exprimé une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR-ABL à l’inclusion, les plus fréquentes étant : T315I (29 %), F317L (8 %), E255L (4 %) et E359V (4 %). Chez 67 % des patients atteints de LMC-PC de la cohorte R/I, aucune mutation n’avait été détectée lors de l’admission à l’étude.
• +L’essai avait inclus 449 patients, parmi lesquels 444 avaient satisfait aux critères requis pour l’analyse : 267 patients atteints de LMC-PC (cohorte R/I : n = 203, cohorte T315I : n = 64), 83 patients atteints de LMC-PA (cohorte R/I : n = 65, cohorte T315I : n = 18) et 62 patients atteints de LMC-PB (cohorte R/I : n = 38, cohorte T315I : n = 24), et 32 patients atteints de LAL Ph+ (cohorte R/I : n = 10, cohorte T315I : n = 22). Sur les 427 patients ayant indiqué avoir reçu un traitement antérieur par ITK, 374 patients (88 %) étaient résistants au traitement par ITK antérieur et 7 %, 35 % et 58 % de ces 427 patients avaient reçu respectivement un, deux ou au moins 3 traitements antérieurs par ITK. Une MCyR antérieure au minimum (MCyR, MMR ou CMR) au dasatinib ou au nilotinib n’a été obtenue que chez 26 % des patients atteints de LMC-PC et une MaHR antérieure au minimum (MaHR, MCyR, MMR ou CMR) n'a été obtenue que chez 21 % et 24 % des patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+, respectivement.
• +Dans l’ensemble, 55 % des patients avaient exprimé une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR-ABL à l’inclusion, les plus fréquentes étant : T315I (29 %), F317L (8 %), E255L (4 %) et F359V (4 %). Chez 67 % des patients atteints de LMC-PC de la cohorte R/I, aucune mutation n’avait été détectée lors de l’admission à l’étude.
• -Au moment de l’analyse, la durée médiane du traitement par Iclusig était de 32.2 mois chez les patients atteints de LMC-PC, de 19,4 mois chez ceux atteints de LMC-PA et de 2,9 mois chez ceux atteints de LMC-PB, et 2,7 mois chez ceux atteints de LAL Ph+.
• -L’intensité médiane de la dose était de 28 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PC, soit 63% de la dose prévue de 45 mg; l’intensité médiane de la dose était plus élevée dans les états avancés de la maladie (32 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PA et 44 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PB/LAL Ph+).
• -Avec un minimum de suivi de 48 mois et approximativement 2 ans après la recommandation de réduction de dose, 110 patients atteints de LMC-PC étaient en cours de traitement. La majorité de ces patients (82/110 patients ; 75%) ont reçu 15 mg comme dose la plus récente, alors que 24/110 patients (22%) ont reçu 30 mg et 4/110 patients (4%) ont reçu une dose de 45 mg.
• -Au moment de la fin de l’étude (suivi minimum de 64 mois et plus de 3 ans après la recommendation de réduction de dose), 99 patients atteints de LMC-PC étaient en cours de traitement et 77 (78%) de ces patients recevaient la dose de 15 mg comme dernière dose dans l’étude.
• -Soixante et onze pourcents (320/449) des patients ont connu une interruption de dose de plus de trois jours et 68% (304/449) ont connu une réduction de dose.
• +Au moment de l’analyse, la durée médiane du traitement par Iclusig était de 32,2 mois chez les patients atteints de LMC-PC, de 19,4 mois chez ceux atteints de LMC-PA et de 2,9 mois chez ceux atteints de LMC-PB, et 2,7 mois chez ceux atteints de LAL Ph+.
• +L’intensité médiane de la dose était de 28 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PC, soit 63 % de la dose prévue de 45 mg; l’intensité médiane de la dose était plus élevée dans les états avancés de la maladie (32 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PA et 44 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PB/LAL Ph+).
• +Avec un minimum de suivi de 48 mois et approximativement 2 ans après la recommandation de réduction de dose, 110 patients atteints de LMC-PC étaient en cours de traitement. La majorité de ces patients (82/110 patients ; 75 %) ont reçu 15 mg comme dose la plus récente, alors que 24/110 patients (22%) ont reçu 30 mg et 4/110 patients (4 %) ont reçu une dose de 45 mg.
• +Au moment de la fin de l’étude (suivi minimum de 64 mois et plus de 3 ans après la recommandation de réduction de dose), 99 patients atteints de LMC-PC étaient en cours de traitement et 77 (78 %) de ces patients recevaient la dose de 15 mg comme dernière dose dans l’étude.
• +Soixante et onze pourcents (320/449) des patients ont connu une interruption de dose de plus de trois jours et 68 % (304/449) ont connu une réduction de dose.
• -Parmi les patients atteints de LMC-PC ayant déjà été traités avec un, deux, trois, ou quatre ITK, 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) et 58% (7/12) ont obtenu une MCyR pendant leur traitement par Iclusig, respectivement.
• +Parmi les patients atteints de LMC-PC ayant déjà été traités avec un, deux, trois, ou quatre ITK, 75 % (12/16), 68 % (66/97), 44 % (63/142) et 58 % (7/12) ont obtenu une MCyR pendant leur traitement par Iclusig, respectivement.
• -Selon les estimations de Kaplan-Meier, 82% (95% IC : [74%-88%]) des patients atteints de LMC-PC (durée médiane de traitement : 32.2 mois) qui ont obtenu une MCyR devraient maintenir cette réponse à 48 mois ; et 61% (95% IC : [51%-70%]) des patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MMR devraient maintenir cette réponse à 36 mois. La probabilité de maintenir une MCyR et une MMR pour les patients atteints de LMC-PC reste inchangée suite à l’analyse étendue à 5 ans.
• -Avec un minimum de suivi de 64 mois, 3,4% (9/267) des patients atteints de LMC-PC ont connu une transformation de leur maladie à LMC-PA ou LMC-PB.
• -Concernant les patients atteints de LMC-PC (N=267), ainsi que les patients atteints de LMC-PC de la cohorte A R/I (N=203) et les patients de la cohorte B T315I (N=64), la survie globale médiane n’a pas été atteinte. Concernant le groupe de LMC-PC, la probabilité de survie à 2, 3, 4 et 5 ans est estimée respectivement à 86.0%, 81.2%, 76.9%, et 73.3%.
• -De plus, une analyse à posteriori a été conduite pour évaluer la relation entre les réponses cytogénétique (MCyR) et moléculaire (MMR) à court terme avec les résultats à plus long terme sur la survie sans progression de la maladie et de la survie globale :
• +Selon les estimations de Kaplan-Meier, 82 % (95 % IC : [74 %-88 %]) des patients atteints de LMC-PC (durée médiane de traitement : 32.2 mois) qui ont obtenu une MCyR devraient maintenir cette réponse à 48 mois ; et 61 % (95 % IC : [51 %-70 %]) des patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MMR devraient maintenir cette réponse à 36 mois. La probabilité de maintenir une MCyR et une MMR pour les patients atteints de LMC-PC reste inchangée suite à l’analyse étendue à 5 ans.
• +Avec un minimum de suivi de 64 mois, 3,4 % (9/267) des patients atteints de LMC-PC ont connu une transformation de leur maladie à LMC-PA ou LMC-PB.
• +Concernant les patients atteints de LMC-PC (N=267), ainsi que les patients atteints de LMC-PC de la cohorte A R/I (N=203) et les patients de la cohorte B T315I (N=64), la survie globale médiane n’a pas été atteinte. Concernant le groupe de LMC-PC, la probabilité de survie à 2, 3, 4 et 5 ans est estimée respectivement à 86,0 %, 81,2 %, 76,9 %, et 73,3 %.
• +De plus, une analyse a posteriori a été conduite pour évaluer la relation entre les réponses cytogénétique (MCyR) et moléculaire (MMR) à court terme avec les résultats à plus long terme sur la survie sans progression de la maladie et de la survie globale :
• -Les résultats sur l’efficacité ont montré une réponse hématologique majeure, réponse hématologique complète et cytogénétique majeure dans la population globale (N=83), de 57 %, 51 % et 39 %, chez les patients sans mutation T315I (N = 65), 57 %, 49 % et 34 %, et chez les patients avec la mutation T315I (N = 18) 56 %, 56 % et 56 %.
• +Les résultats sur l’efficacité ont montré une réponse hématologique majeure, réponse hématologique complète et cytogénétique majeure dans la population globale (N=83), de 57 %, 51 % et 39 %, chez les patients sans mutation T315I (N=65), 57 %, 49 % et 34 %, et chez les patients avec la mutation T315I (N=18) 56 %, 56 % et 56 %.
• -Les résultats sur l’efficacité ont montré une réponse hématologique majeure, réponse hématologique complète et réponse cytogénétique majeure dans la population globale (N = 62) de 31 %, 21 % et 23 %, chez les patients sans mutation T315I (N = 38), 32 %, 24 % et 18 %, et chez les patients avec T315I (N = 24) 29 %, 17 % et 29 %.
• +Les résultats sur l’efficacité ont montré une réponse hématologique majeure, réponse hématologique complète et réponse cytogénétique majeure dans la population globale (N=62) de 31 %, 21 % et 23 %, chez les patients sans mutation T315I (N=38), 32 %, 24 % et 18 %, et chez les patients avec T315I (N=24) 29 %, 17 % et 29%.
• -Le délai médian d’obtention de la MaHR chez les patients atteints de LMC-AP, LMC-PB et LAL Ph+ était respectivement de 0,7 mois (intervalle : 0,4 to 5,8 mois), 1 mois (intervalle : 0,4 to 3,7 mois) et de 0,7 mois (intervalle : 0,4 à 5,5 mois).
• +Le délai médian d’obtention de la MaHR chez les patients atteints de LMC-AP, LMC-PB et LAL Ph+ était respectivement de 0,7 mois (intervalle : 0,4 à 5,8 mois), 1 mois (intervalle : 0,4 à 3,7 mois) et de 0,7 mois (intervalle : 0,4 à 5,5 mois).
• +Étude de phase 2 randomisée menée en ouvert OPTIC
• +L’efficacité d’Iclusig a été évaluée dans OPTIC, un essai d’optimisation de dose. Les patients éligibles étaient atteints d’une LMC-PC dont la maladie avait été jugée résistante à au moins 2 inhibiteurs de kinase précédents ou qui étaient porteurs de la mutation T315I. La résistance de la LMC-PC pendant un traitement précédent par inhibiteur de kinase était définie comme l’échec à obtenir une réponse hématologique complète (à 3 mois), l’obtention d’une réponse cytogénétique mineure (à 6 mois) ou d’une réponse cytogénétique majeure (à 12 mois), ou le développement d’une nouvelle mutation du domaine tyrosine kinase BCR-ABL1 ou d’une nouvelle évolution clonale. Les patients devaient présenter un BCR-ABL1IS > 1 % (par réaction en chaîne par polymérase en temps réel) à l’inclusion dans l’essai. Les patients recevaient l’une des trois doses initiales : 45 mg par voie orale une fois par jour, 30 mg par voie orale une fois par jour, ou 15 mg par voie orale une fois par jour. Les patients qui avaient reçu une dose initiale de 45 mg ou 30 mg ont fait l’objet d’une réduction de dose à 15 mg une fois par jour lorsqu’ils ont atteint un taux de BCR-ABL1IS ≤ 1 %. Le critère d’évaluation principal était une réponse moléculaire basée sur l’atteinte d’un taux de BCR-ABL1IS ≤ 1 % à 12 mois. Tous les patients ont atteint le critère à 12 mois (critère d’évaluation principal) à la date limite des données. La durée médiane du suivi pour la cohorte 45 mg (N = 94) était de 31,1 mois (IC à 95 % : 24,1, 36,0). Seuls les résultats d’efficacité pour la dose initiale recommandée de 45 mg sont décrits ci-dessous. En tout, 282 patients ont reçu Iclusig : 94 ont reçu une dose initiale de 45 mg, 94 ont reçu une dose initiale de 30 mg et 94 ont reçu une dose initiale de 15 mg. Les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, non contrôlée ou active ou d'un diabète mal contrôlé (défini comme des valeurs d'hémoglobine A1c > 7,5 %) ont été exclus de la population étudiée.
• +Le critère d’évaluation principal a été atteint seulement chez les patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg.
• +Dans l’ensemble, 44 % des patients présentaient une ou plusieurs mutations du domaine de kinase BCR ABL à l’entrée dans l’étude, la plus fréquente étant T315I (27 %). L’analyse de sous-groupe basée sur le statut de mutation T315I à l’inclusion présentait des taux de BCR-ABLIS ≤ 1 % à 2 mois chez les patients avec et sans T315I. Aucune mutation n’a été détectée à l’inclusion dans l’étude chez 54 % des patients ayant reçu la dose initiale de 45 mg.
• +Avec un minimum de deux années de suivi chez les patients atteints d’un LMC-PC, la proportion de patients présentant une évolution de leur maladie en LMC-PA ou LMC-PB était de 10,6 % et 3,2 %, respectivement.
• +À 12 mois, 34 % (31/91) et 17 % (16/93) des patients ont respectivement obtenu une CCyR et une MMR. À 24 mois, 24 % (18/75) ont obtenu une MMR. La durée médiane de la MMR n’avait pas encore été atteinte.
• +La durée médiane du traitement par ponatinib était de 21 mois.
• +Sur les 45 patients ayant fait l’objet d’une réduction de dose après l’obtention d’une BCR-ABLIS ≤ 1 %, 28 patients (62 %) ont maintenu leur réponse à la dose réduite pendant au moins 90 jours. Sur les 28 patients, 18 patients (64 %) ont maintenu leur réponse pendant au moins un an. La durée médiane de la réponse (MR2) n’a pas été atteinte. Les probabilités de maintien de la MR2 à 12 mois et 24 mois étaient respectivement de 79,13 % et 73,17 %.
• +Les taux de réponse moléculaire (mesurés selon l’obtention d’une BCR-ABLIS ≤ 1 %) à 12 mois étaient plus faibles chez les patients ayant reçu au moins ≤2 TKI antérieurs comparés aux patients ayant reçu au moins 3 TKI antérieurs (40 % vs 48 %, respectivement).
• +Parmi les patients dont la dose a été augmentée après une perte de réponse, 8 patients (61,5 %) (cohorte de 45 mg) ont de nouveau atteint la MR2 après augmentation de la dose.
• +
• -Insuffisants rénaux
• -Iclusig n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Bien que l’excrétion rénale ne soit pas une voie importante d’élimination du ponatinib, les répercussions que pourrait avoir une insuffisance rénale modérée ou sévère sur l’élimination hépatique n’ont pas été déterminées (voir rubrique posologie).
• -Insuffisants hépatiques
• -
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Troubles de la fonction rénale
• +Iclusig n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Bien que l’excrétion rénale ne soit pas une voie importante d’élimination du ponatinib, les répercussions que pourrait avoir une insuffisance rénale modérée ou sévère sur l’élimination hépatique n’ont pas été déterminées (voir rubrique posologie).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après mention « EXP » sur l’emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Remarque concernant la manipulation
• +Remarques concernant la manipulation
• -63097 (Swissmedic).
• +63097 (Swissmedic)
• -Décembre 2021
• +Juillet 2022