• -Recommandations posologiques détaillées:
• +Recommandations posologiques détaillées
• -Dose initiale (pendant les premières 24 h) 6 mg/kg de PC toutes les 12 h non recommandé non recommandé
• +Dose initiale (pendant les premières 24 h) 6 mg/kg de PC toutes les 12 h déconseillé déconseillé
• -En cas d'intolérance au traitement par la dose de 4 mg/kg de PC toutes les 12 h, la dose d'entretien par voie intraveineuse doit être réduite à la dose minimale de 3 mg/kg de PC toutes les 12 h.
• +En cas d'intolérance au traitement à la dose de 4 mg/kg de PC toutes les 12 h, la dose d'entretien par voie intraveineuse doit être réduite à la dose minimale de 3 mg/kg de PC toutes les 12 h.
• -Enfants de 2 ans à moins de 12 ans et adolescents de 12 à 14 ans de poids <50 kg
• +Enfants de 2 ans à moins de 12 ans et adolescents de 12 à 14 ans, de poids corporel <50 kg
• -Dose initiale (pendant les premières 24 h) 9 mg/kg toutes les 12 h Non recommandé
• -Dose d'entretien (après les premières 24 h) 8 mg/kg toutes les 12 h 9 mg/kg toutes les 12 h (dose maximale 350 mg toutes les 12 h)
• +Dose initiale (pendant les premières 24 h) 9 mg/kg toutes les 12 h déconseillé
• +Dose d'entretien (après les premières 24 h) 8 mg/kg toutes les 12 h 9 mg/kg toutes les 12 h (dose maximale de 350 mg toutes les 12 h)
• -Les recommandations posologiques pédiatriques pour l'utilisation orale reposent sur des études effectuées avec la suspension buvable de voriconazole. La bioéquivalence entre la suspension buvable et les comprimés pelliculés n'a pas été étudiée chez les enfants. Le temps de transit gastro-intestinal supposé plus court chez les enfants impliquerait une différence dans l'absorption des comprimés entre les enfants et les adultes. Pour cette raison, il est recommandé d'utiliser une suspension buvable au voriconazole chez les enfants de 2 ans à moins de 12 ans ainsi que chez les adolescents de 12 à 14 ans présentant un poids corporel <50 kg.
• +Les recommandations posologiques pédiatriques pour l'utilisation orale reposent sur des études effectuées avec la suspension buvable de voriconazole.
• +La bioéquivalence entre la suspension buvable et les comprimés pelliculés n'a pas été étudiée chez les enfants. Le temps de transit gastro-intestinal supposé plus court chez les enfants impliquerait une différence dans l'absorption des comprimés entre les enfants et les adultes. Pour cette raison, il est recommandé d'utiliser une suspension buvable au voriconazole chez les enfants de 2 ans à moins de 12 ans ainsi que chez les adolescents de 12 à 14 ans présentant un poids corporel <50 kg.
• -Tous les autres adolescents (12 à 14 ans de poids ≥50 kg; 15 à 17 ans indépendamment du poids)
• +Tous les autres adolescents (12 à 14 ans présentant un poids corporel ≥50 kg; 15 à 17 ans indépendamment du poids)
• -·carbamazépine
• -·substrats du CYP3A4 pour lesquels un effet d'allongement de l'intervalle QTc est connu
• -·éfavirenz à la dose standard (400 mg et plus, une fois par jour)
• -·ritonavir à haute dose (400 mg ou plus, deux fois par jour)
• -·alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats du CYP3A4
• -·préparations à base de millepertuis
• -·phénobarbital et autres barbituriques de longue durée d'action
• -·rifabutine
• -·rifampicine
• +·carbamazépine.
• +·substrats du CYP3A4 pour lesquels un effet d'allongement de l'intervalle QTc est connu.
• +·éfavirenz à la dose standard (400 mg et plus, une fois par jour).
• +·ritonavir à haute dose (400 mg ou plus, deux fois par jour).
• +·alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats du CYP3A4.
• +·préparations à base de millepertuis.
• +·phénobarbital et autres barbituriques de longue durée d'action.
• +·rifabutine.
• +·rifampicine.
• +·certains psychotropes, tels que la quétiapine, le sertindole.
• +·certains antiarythmiques, tels que la lercanidipine, la ranolazine.
• -Quelques dérivés azolés, y compris le voriconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT (voir «Propriétés/Effets - Études pharmacodynamiques de sécurité»). Chez les patients présentant simultanément d'autres facteurs de risque associés, de rares cas de torsades de pointes ont été observés sous voriconazole. Le voriconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant des facteurs de risque correspondants. Il s'agit notamment d'un allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis, de cardiomyopathies (surtout en cas d'insuffisance cardiaque avérée), d'arythmies symptomatiques préexistantes, de bradycardie sinusale, ainsi que d'administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT.
• +Quelques dérivés azolés, y compris le voriconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT (voir «Propriétés/Effets - Pharmacodynamique de sécurité»). Chez les patients présentant simultanément d'autres facteurs de risque associés, de rares cas de torsades de pointes ont été observés sous voriconazole. Le voriconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant des facteurs de risque correspondants. Il s'agit notamment d'un allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis, de cardiomyopathies (surtout en cas d'insuffisance cardiaque avérée), d'arythmies symptomatiques préexistantes, de bradycardie sinusale, ainsi que de l'administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT.
• -L'utilisation du voriconazole est associée à un risque accru de carcinomes épidermoïdes cutanés. Des cas ont également été observés, chez les enfants et les adolescents. Ces tumeurs étaient généralement précédées de réactions phototoxiques aiguës et de lésions précancéreuses (kératoses actiniques). Une partie de ces patients présentaient des carcinomes épidermoïdes cutanés multiples ou une croissance agressive des tumeurs avec infiltration locale et/ou métastases à distance, ainsi qu'une tendance aux récidives, avec une issue fatale dans de rares cas. Tandis que les kératoses actiniques étaient en partie réversibles à l'arrêt du voriconazole les carcinomes épidermoïdes cutanés déjà manifestes ont, en partie, encore donné lieu à d'autres récidives après l'arrêt du traitement.
• +L'utilisation du voriconazole est associée à un risque accru de carcinomes épidermoïdes cutanés. Des cas ont également été observés, chez les enfants et les adolescents. Ces tumeurs étaient généralement précédées de réactions phototoxiques aiguës et de lésions précancéreuses (kératoses actiniques). Une partie de ces patients présentaient des carcinomes épidermoïdes cutanés multiples ou une croissance agressive des tumeurs avec infiltration locale et/ou métastases à distance, ainsi qu'une tendance aux récidives, avec une issue fatale dans de rares cas. Tandis que les kératoses actiniques étaient en partie réversibles à l'arrêt du voriconazole, les carcinomes épidermoïdes cutanés déjà manifestes ont, en partie, encore donné lieu à d'autres récidives après l'arrêt du traitement.
• -Au cours d'essais cliniques, d'autres réactions cutanées (par ex. bulleuses ou exfoliatives) ont également été fréquemment observées. Des cas de réactions cutanées et des muqueuses sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique ou l'érythème polymorphe ont également été rapportés. Les patients qui développent des lésions cutanées doivent être étroitement surveillés et le traitement par voriconazole doit être interrompu en cas de vésication ou d'aggravation des altérations cutanées.
• +Tant lors des études cliniques qu'après l'autorisation de mise sur le marché, des cas de réactions cutanées et des muqueuses sévères (par ex. bulleuses ou exfoliatives) ont été rapportées sous traitement par voriconazole, telles que le syndrome de Stevens-Johnson (Stevens-Johnson-Syndrome, SJS), la nécrolyse épidermique toxique (toxic epidermal necrolysis, TEN) ou le syndrome DRESS (syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques). Ces réactions peuvent menacer le pronostic vital. Les patients qui développent des lésions cutanées doivent être étroitement surveillés. Le traitement par voriconazole doit être interrompu en cas de réaction cutanée sévère ou d'une aggravation des lésions cutanées ou d'une vésication.
• -En cas de traitement prolongé (c'està-dire, plus de 28 jours), il convient de surveiller les fonctions visuelles, en particulier l'acuité visuelle, le champ de vision et la perception des couleurs.
• +En cas de traitement prolongé (c'est-à-dire, plus de 28 jours), il convient de surveiller les fonctions visuelles, en particulier l'acuité visuelle, le champ de vision et la perception des couleurs.
• +Fonction surrénalienne
• +Des cas d'insuffisance corticosurrénale ont été rapportés sous traitement par des antifongiques azolés (en particulier sous kétoconazole, mais aussi sous voriconazole). Chez les cas observés sous voriconazole, ces effets étaient réversibles après l'arrêt du traitement.
• +En outre, le voriconazole peut entraîner une augmentation de l'exposition aux corticostéroïdes administrés par voie exogène, voire un syndrome de Cushing, suite à l'inhibition des enzymes du CYP450 (voir «Interactions»). Le risque d'une telle interaction existe en particulier chez les patients sous corticothérapie à long terme. Une insuffisance corticosurrénale secondaire peut survenir chez ces patients si la dose de stéroïdes est réduite ou si elle n'est pas augmentée à nouveau de manière adéquate après l'arrêt du voriconazole. Les patients sous traitement à long terme par des corticostéroïdes (y compris les corticostéroïdes inhalés tels que le budésonide) doivent donc faire l'objet d'une surveillance attentive permettant de détecter tout dysfonctionnement corticosurrénalien, tant pendant la co-médication qu'après l'arrêt du voriconazole.
• +
• -En cas d'administration concomitante de voriconazole avec des opiacés de courte durée d'action, métabolisés par le CYP3A4 (tels que le fentanyl, l'alfentanil et le sufentanil), une réduction de la dose d'opiacé doit être envisagée (voir «Interactions»). Une surveillance étroite des effets indésirables des opiacés (par ex. contrôle prolongé de la fonction respiratoire) peut s'avérer nécessaire. Ceci est aussi valable pour les opiacés à action prolongée métabolisés par le CYP3A4 (tels que hydrocodone ou l'oxycodone).
• +En cas d'administration concomitante de voriconazole avec des opiacés de courte durée d'action, métabolisés par le CYP3A4 (tels que le fentanyl, l'alfentanil et le sufentanil), une réduction de la dose d'opiacé doit être envisagée (voir «Interactions»). Une surveillance étroite des effets indésirables des opiacés (par ex. contrôle prolongé de la fonction respiratoire) peut s'avérer nécessaire. Ceci est aussi valable pour les opiacés à action prolongée métabolisés par le CYP3A4 (tels que l'hydrocodone ou l'oxycodone).
• -Les comprimés de Voriconazole Sandoz contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Les comprimés de Voriconazole Sandoz contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• -Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe simultanément leur activité. En conséquence, les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement accroître ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole. À l'inverse, le voriconazole peut accroître les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450.
• -En cas d'administration d'autres médicaments en association avec le voriconazole, les informations professionnelles respectives doivent être prises en compte.
• -Sauf spécification contraire, les études d'interaction ont été menées chez des volontaires sains de sexe masculin après administrations orales multiples de 200 mg de voriconazole toutes les 12 h jusqu'à atteindre l'état d'équilibre (steady state).
• -A Interactions réciproques B Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du voriconazole C Influence du voriconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• -Contraceptifs hormonaux combinés oméprazole phénytoïne rifabutine Agents antirétroviraux éfavirenz indinavir et autres inhibiteurs des protéases du VIH NNRTI ritonavir Inducteurs du CYP450 (réduction du taux de voriconazole) carbamazépine millepertuis phénobarbital (et autres barbituriques de longue durée d'action) rifampicine Substrats du CYP3A4 benzodiazépines ciclosporine alcaloïdes de l'ergot de seigle évérolimus méthadone opiacés à courte durée d'action (par ex. fentanyl) opiacés de longue durée d'action (par ex. oxycodone) Principes actifs allongeant l'intervalle QTc sirolimus statines tacrolimus alcaloïdes de la pervenche
• - Inhibiteurs du CYP450 (augmentation du taux de voriconazole) cimétidine fluconazole antibiotiques macrolides Substrats du CYP2C9 AINS sulfonylurées anticoagulants oraux
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Le voriconazole est un inhibiteur cliniquement pertinent des iso-enzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450. Il est également un substrat de ces enzymes. Ainsi, le voriconazole a un potentiel significatif d'augmentation des concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450, en particulier des substances métabolisées par le CYP3A4, étant donné que le voriconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. Dans ce contexte, l'ampleur des changements respectifs dépend en partie du substrat. Inversement, les inhibiteurs ou inducteurs de ces iso-enzymes peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques du voriconazole. Il n'est pas possible de nommer ici tous les partenaires d'interaction potentiels. Par conséquent, en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments, l'information professionnelle de ces produits doit également toujours être consultée afin d'obtenir des informations sur leurs voies de métabolisation et sur les adaptations posologiques (ou autres mesures) éventuellement requises. Cela s'applique dans une plus large mesure aux patients recevant de multiples co-médications.
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du voriconazole
• +Le métabolisme du voriconazole peut être influencé par l'utilisation concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 et des médicaments qui sont également métabolisés par ces enzymes. En conséquence, l'efficacité peut être réduite ou le risque d'effets indésirables peut être augmenté. Il convient de noter que, pour certains médicaments pouvant affecter la pharmacocinétique du voriconazole, leur pharmacocinétique peut, à l'inverse, également être affectée par l'administration concomitante de voriconazole. À ce sujet, voir aussi «Influence du voriconazole sur la pharmacocinétique d'autres substances».
• +Inducteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19
• +Dans les études d'interactions cliniques, l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 a entraîné une réduction de l'exposition au voriconazole (AUC) supérieure à 50%.
• +L'administration concomitante des inducteurs du CYP450 suivants avec le voriconazole est contre-indiquée: barbituriques de longue durée d'action (par ex. phénobarbital), carbamazépine, éfavirenz aux doses standard (400 mg et plus, une fois par jour), millepertuis (inducteur du CYP450), rifabutine, rifampicine, ritonavir à forte dose (400 mg ou plus deux fois par jour).
• +Les inducteurs modérés du CYP3A4 et les inducteurs du CYP2C9 ou du CYP2C19 peuvent également entraîner une réduction cliniquement pertinente de l'exposition au voriconazole. Si l'administration concomitante est inévitable, la réponse clinique pendant la co-médication doit faire l'objet d'une surveillance attentive et, en cas d'efficacité insuffisante, la dose de voriconazole doit éventuellement être augmentée ou un autre traitement antifongique doit être choisi.
• +Parmi les principes actifs susceptibles d'entraîner une réduction de l'exposition au voriconazole et/ou de nécessiter une adaptation de la dose de voriconazole figurent par exemple l'éfavirenz (300 mg une fois par jour), le letermovir (inducteur du CYP2C9 et du CYP2C19), la phénytoïne et le ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour).
• +Inhibiteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19
• +Les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du voriconazole. La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante avec le voriconazole. Le patient doit être surveillé attentivement afin de pouvoir détecter d'éventuels effets indésirables.
• +Parmi les principes actifs susceptibles d'entraîner une augmentation de l'exposition au voriconazole figurent par exemple le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4), l'oméprazole et les contraceptifs hormonaux combinés.
• +Influence du voriconazole sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Le voriconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur cliniquement pertinent du CYP2C9 et du CYP2C19. Le métabolisme des médicaments métabolisés par l'une de ces enzymes, en particulier par le CYP3A4, peut être fortement réduit en cas d'administration concomitante avec le voriconazole. De cette manière, les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et leurs effets escomptés comme indésirables peuvent être renforcés ou prolongés. Les conséquences dépendent de la substance active concernée et de sa marge thérapeutique. Une surveillance étroite et/ou une adaptation posologique doivent donc être envisagées pendant la co-médication et également au cours des premières semaines suivant l'arrêt du voriconazole.
• +Les substrats du CYP3A4 ayant le potentiel d'allonger la durée de l'intervalle QT présentent un risque particulier de tachyarythmie ventriculaire, y compris de torsades de pointes, en cas d'utilisation concomitante avec le voriconazole. L'administration concomitante de voriconazole avec de tels médicaments peut donc être contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»).
• +Il convient également de noter que, lorsqu'il s'agit de médicaments dans lesquels la substance active est appliquée en tant que prodrogue et qu'elle est convertie en substance active avec l'implication substantielle du CYP3A4 (ou du CYP2C9/2C19), l'utilisation concomitante d'un inhibiteur enzymatique tel que le voriconazole peut conduire à une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de la substance active et donc à une efficacité réduite (ceci s'applique, par ex., à la carbamazépine, au clopidogrel, à la primidone ou à l'acide valproïque).
• +Après l'arrêt du traitement, les concentrations de voriconazole diminuent à des vitesses différentes selon la dose et la durée du traitement. Par la suite, les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés simultanément diminuent, eux aussi, progressivement. Lorsque des substances à fenêtre thérapeutique étroite (telles que la ciclosporine) sont administrées de façon concomitante, leurs concentrations plasmatiques doivent donc être surveillées même après l'arrêt du voriconazole et la posologie doit être adaptée si nécessaire.
• +Substrats du CYP3A4: dans les études d'interactions cliniques, l'administration concomitante de voriconazole et de substrats du CYP3A4 a entraîné une augmentation de l'exposition au substrat, dont l'ampleur était dépendante du substrat (voir Tableau d'interactions 2, ci-dessous).
• +L'utilisation concomitante des médicaments suivants avec le voriconazole est donc contre-indiquée: substrats du CYP3A4 allongeant l'intervalle QTc (par ex. l'amiodarone, la quinidine, la dompéridone, l'halopéridol, l'ivabradine et le pimozide), alcaloïdes de l'ergot de seigle métabolisés par le CYP3A4 (ergotamine, dihydroergotamine), sirolimus.
• +Tableaux d'interactions
• +Le tableau suivant (Tableau d'interactions 1) présente des exemples de médicaments exerçant une influence sur la pharmacocinétique du voriconazole, dont le métabolisme est affecté par le voriconazole, ou pour lesquels une interaction mutuelle peut se produire. Cette liste ne se prétend pas exhaustive. En cas d'administration d'autres médicaments en association avec le voriconazole, les informations professionnelles respectives doivent donc être prises en compte. Des effets similaires sont à prévoir avec d'autres substances actives non mentionnées qui sont également des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19.
• +Les recommandations suivantes sont définies comme suit:
• +·«contre-indiqué»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 avec des effets indésirables potentiellement graves et parfois irréversibles (tels que torsades de pointes, rhabdomyolyse, etc.). Le médicament ne doit en aucun cas être administré conjointement avec le voriconazole (voir «Contre-indications»).
• +·«déconseillé»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 pour lesquels des concentrations plasmatiques accrues ou réduites sont associées à un risque significativement accru d'effets indésirables cliniquement pertinents ou pour lesquels une efficacité réduite présente un risque pertinent pour le patient. L'utilisation d'un tel médicament pendant le traitement ou au cours des premières semaines suivant l'arrêt du voriconazole doit être évitée, à moins que les bénéfices ne l'emportent sur les risques potentiellement accrus. Si l'administration concomitante est inévitable en raison de l'absence d'alternatives ou d'une intolérance aux agents alternatifs, le patient doit faire l'objet d'une surveillance attentive et étroite et, si nécessaire, la posologie du médicament co-administré doit être adaptée. Pour les principes actifs dont les concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques («therapeutic drug monitoring», TDM).
• +·«à utiliser avec précaution»: substrats du CYP3A4, du CYP2C9 ou du CYP2C19 pour lesquels une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques peut présenter un risque cliniquement pertinent. Si le médicament est co-administré avec le voriconazole, une surveillance attentive est recommandée. Pour les agents pour lesquels des concentrations cibles sont définies, le TDM est recommandé. Si nécessaire, la posologie du médicament co-administré doit être adaptée.
• +·«utilisation possible»: aucune interaction cliniquement pertinente. L'utilisation concomitante de la substance active et du voriconazole est possible et ne nécessite aucune adaptation posologique.
• +Tableau d'interactions 1
• +Type de recommandation Exemples de principes actifs concernés
• +contre-indiqué avanafil barbituriques de longue durée d'action carbamazépine éfavirenz à la dose standard alcaloïdes de l'ergot de seigle métabolisés par le CYP3A4 (par ex. ergotamine, dihydroergotamine) préparations à base de millepertuis lercanidipine quétiapine ranolazine rifabutine/rifampicine ritonavir à dose élevée sertindole sildénafil dans l'indication hypertension artérielle pulmonaire sirolimus ticagrelor substrats du CYP3A4 pour lesquels un effet d'allongement de l'intervalle QT est connu (par ex. amiodarone, quinidine, dompéridone, dronédarone, halopéridol, ivabradine)
• +déconseillé évérolimus (voir aussi «Mises en garde et précautions») fluconazole letermovir midazolam oral phénytoïne (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi») ritonavir à faible dose rivaroxaban vénétoclax (contre-indiqué pendant la titration de la dose) divers principes actifs antinéoplasiques (par ex. ibrutinib, trabectédine)
• +à utiliser avec précaution (et procéder à une adaptation posologique si nécessaire) apixaban aprépitant benzodiazépines ciclosporine dérivés de la coumarine éfavirenz à dose réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi») ivacaftor corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A4 (par ex. hydrocortisone, dexaméthasone ou budésonide) méthadone AINS métabolisés par le CYP2C9 (par ex. diclofénac, ibuprofène) oméprazole opiacés à courte durée d'action (par ex. alfentanil, fentanyl, sufentanil) opiacés à action prolongée (par ex. oxycodone, hydrocodone) inhibiteurs de la pompe à protons métabolisés par le CYP2C19 sildénafil dans l'indication dysfonction érectile statines sulfonylurées tacrolimus tadalafil vardénafil venlafaxine zopiclone divers principes actifs antinéoplasiques (par ex. docétaxel, géfitinib, trastuzumab) divers principes actifs antiviraux (par ex. delavirdine, nelfinavir, névirapine, saquinavir) vinca-alcaloïdes
• -A Interactions réciproques entre le voriconazole et d'autres médicaments
• -Agents antirétroviraux:
• -Éfavirenz (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4): trois schémas posologiques ont été étudiés avec l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse éfavirenz. Les résultats sont présentés ci-dessous:
• -Dose voriconazole Dose éfavirenz Modifications de la PC du voriconazole Modifications de la PC de l'éfavirenz
• -Cmax AUC Cmax AUC
• -200 mg, toutes les 12 h 400 mg, 1x par jour –61% –77% +38% +44%
• -300 mg, toutes les 12 h 300 mg, 1x par jour –36% –55% –14% inchangé
• -400 mg, toutes les 12 h 300 mg, 1x par jour +23% –7% inchangé +17%
• - par rapport au voriconazole en monothérapie, 200 mg, toutes les 12 h par rapport à l'éfavirenz en monothérapie, 600 mg, 1x par jour
• +En cas d'administration concomitante d'associations d'antiviraux (VIH ou VHC), il convient de noter que l'effet net de l'interaction attendue dépend fortement des propriétés pharmacocinétiques des principes actifs faisant partie de la composition (substrats, inducteurs, inhibiteurs enzymatiques).
• +Les résultats obtenus avec les médicaments pour lesquels il existe des études d'interaction spécifiques avec le voriconazole sont énumérés de manière détaillée dans le Tableau d'interactions 2 suivant («QD» = une fois par jour, «BID» = deux fois par jour, «TID» = trois fois par jour). Généralement, les études d'interaction ont été menées chez des volontaires sains de sexe masculin avec des administrations orales multiples de 200 mg de voriconazole toutes les 12 h jusqu'à atteindre l'état d'équilibre (steady state).
• +Le ratio a été classé de la manière suivante:
• +↑: ratio <2; ↑↑: 2≤ ratio <5; ↑↑↑: ratio ≥5; ↓: ratio >0,6; ↓↓: 0,2< ratio ≤0,6; ↓↓↓: ratio ≤0,2; ↔: aucun changement significatif
• +Tableau d'interactions 2
• +Médicament Schéma thérapeutique Ratio test / référence (IC à 90% ou à 95%)a Recommandation
• +Alfentanil Dose individuelle Alfentanil: ↑↑↑ AUC0-∞ 5,92 (5,20, 6,71) demi-vie 4,39 (4,10, 4,69) à utiliser avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Azithromycine 500 mg QD associée au voriconazole 200 mg BID Voriconazole: ↔ Cmax 1,18 (0,99, 1,40) AUCτ 1,08 (0,95, 1,22) utilisation possible
• +Ciclosporine (chez les patients stables ayant subi une transplantation rénale) 150-375 mg QD associée au voriconazole 200 mg BID Ciclosporine: ↑ Cmax 1,13 (0,90, 1,41) AUCτ 1,70 (1,47, 1,96) à utiliser avec précaution
• +Cimétidine 400 mg BID associée au voriconazole 200 mg BID Voriconazole: ↑ Cmax 1,18 (1,06, 1,32) AUCτ 1,23 (1,13, 1,33) utilisation possible
• +Diclofénac 50 mg dose individuelle Diclofénac: ↑↑ Cmax 214% (128, 300)* AUC0-∞ 178% (143, 212)* *% différence (IC à 95%) à utiliser avec précaution
• +Digoxine 0,25 mg QD Digoxine: ↔ Cmax 0,96 (0,88, 1,04) AUCτ 0,93 (0,87, 1,00) utilisation possible
• +Éfavirenz 400 mg QD associé au voriconazole 200 mg BID Éfavirenz (en comparaison de la monothérapie à 600 mg QD): ↑ Cmax 1,37 (1,29, 1,46) AUCτ 1,43 (1,36, 1,51) voriconazole: ↓↓ Cmax 0,34 (0,27, 0,43) AUCτ 0,20 (0,16, 0,25) contre-indiqué
• +Éfavirenz 300 mg QD associé au voriconazole 400 mg BID Éfavirenz (en comparaison de la monothérapie à 600 mg QD): ↔ Cmax 0,96 (0,88, 1,03) AUCτ 1,17 (1,06, 1,29) voriconazole (en comparaison de la monothérapie à 200 mg BID): ↔ Cmax 1,23 (0,99, 1,53) AUCτ 0,93 (0,77, 1,13) à utiliser avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Éfavirenz 300 mg QD associé au voriconazole 300 mg BID Éfavirenz (en comparaison de la monothérapie à 600 mg QD): ↔ Cmax 0,86 (0,79, 0,93) AUCτ 1,01 (0,92, 1,11) voriconazole (en comparaison de la monothérapie à 200 mg BID): ↓↓ Cmax 0,64 (0,51, 0,79) AUCτ 0,45 (0,38, 0,55) à utiliser avec précaution (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»)
• +Érythromycine 1 g BID associée au voriconazole 200 mg BID Voriconazol: ↔ Cmax 1,08 (0,91, 1,28) AUCτ 1,01 (0,89, 1,15) utilisation possible
• +Fentanyl 5 µg/kg i.v. dose individuelle Fentanyl: ↑ AUC0-∞ 1,34 (1,12, 1,60) à utiliser avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Fluconazole 200 mg QD associé au voriconazole 200 mg QD Voriconazole: ↑ Cmax 1,57 (1,20, 2,07) AUCτ 1,79 (1,41, 2,28) déconseillé
• +Ibuprofène 400 mg dose individuelle S-Ibuprofène: ↑ Cmax 1,20 (1,09, 1,32) AUC 2,01 (1,80 – 2,22) à utiliser avec précaution
• +Indinavir 800 mg TID Indinavir: ↔ Cmax 0,91 (0,83, 1,01) AUCτ 0,88 (0,77, 1,00) voriconazole: ↔ Cmax 1,02 (0,91, 1,14) AUCτ 1,07 (0,98, 1,18) utilisation possible
• +Millepertuis 300 mg TID, voriconazole 400 mg dose individuelle Voriconazole: ↓↓ AUC0-∞ ↓ 59%** **Ratio et IC à 90%, aucune donnée contre-indiqué
• +Letermovir 480 mg QD Voriconazole: ↓↓ Cmax 0,61 (0,53, 0,71) AUC0-12 0,56 (0,51, 0,62) déconseillé
• +Méthadone 30-100 mg QD (R)-méthadone (active): ↑ Cmax 1,31 (1,22, 1,40) AUCτ 1,47 (1,38, 1,57) (S)-méthadone: ↑ Cmax 1,65 (1,53, 1,79) AUCτ 2,03 (1,85, 2,24) La méthadone n'a eu aucune influence notable sur les concentrations plasmatiques du voriconazole. à utiliser avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Acide mycophénolique 1 g dose individuelle Acide mycophénolique: ↔ Cmax 1,02 (0,91, 1,15) AUCt 1,10 (1,05, 1,15) utilisation possible
• +Noréthistérone/ éthinylestradiol 1 mg/0,035 mg (contraceptif hormonal combiné) Éthinylestradiol: ↑ Cmax 1,36 (1,28, 1,45) AUCτ 1,61 (1,50, 1,72) noréthistérone: ↑ Cmax 1,15 (1,03, 1,28) AUCτ 1,53 (1,44, 1,64) voriconazole: ↑ Cmax 1,14 (1,03, 1,27) AUCτ 1,46 (1,32, 1,61) aucune donnée
• +Oxycodone 10 mg dose individuelle Oxycodone: ↑↑ Cmax 1,7** AUC0-∞ 3,6 (2,7, 5,6) demi-vie d'élimination ↑ 2x** **ratio et IC à 90% aucune donnée à utiliser avec précaution
• +Oméprazole 40 mg QD Oméprazole: ↑↑ Cmax 2,16 (1,78, 2,64) AUCτ 3,80 (3,28, 4,41) voriconazole: ↑ Cmax 1,15 (1,05, 1,25) AUCτ 1,41 (1,29, 1,55) à utiliser avec précaution
• +Phénytoïne 300 mg QD Phénytoïne: ↑ Cmax 1,67 (1,44, 1,93) AUCτ 1,81 (1,56, 2,10) voriconazole: ↓↓ Cmax 0,61 (0,50, 0,74) AUCτ 0,36 (0,30, 0,43) déconseillé (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»)
• +Prednisolone 60 mg dose individuelle Prednisolone: ↑ Cmax 1,11 (0,94, 1,32) AUC0-∞ 1,34 (1,24, 1,44) utilisation possible
• +Ranitidine 150 mg BID associée au voriconazole 200 mg BID Voriconazole: ↔ Cmax 1,04 (0,93, 1,15) AUCτ 1,04 (0,97, 1,12) utilisation possible
• +Rifabutine associée au voriconazole 400 mg BID Rifabutine: ↑↑ Cmax 2,95 (2,19, 3,97) AUCτ 4,31 (3,47, 5,36) voriconazole: ↑ Cmax 2,04 (1,61, 2,57) AUCτ 1,87 (1,47, 2,37) contre-indiqué
• +Rifabutine associée au voriconazole 200 mg BID Voriconazole: ↓↓ Cmax 0,31 (0,23, 0,43) AUCτ 0,22 (0,15, 0,32) contre-indiqué
• +Rifampicine 600 mg QD Voriconazole: ↓↓↓ Cmax 0,07 (0,05, 0,10) AUCτ 0,05 (0,03, 0,07) contre-indiqué
• +Ritonavir 400 mg BID Ritonavir: ↔ Cmax 0,97 (0,82, 1,15) AUCτ 0,95 (0,77, 1,17) voriconazole: ↓↓↓ Cmax 0,32 (0,27, 0,38) AUCτ 0,17 (0,14, 0,20) contre-indiqué
• +Ritonavir 100 mg BID Ritonavir: ↓ Cmax 0,75 (0,60, 0,95) AUCτ 0,87 (0,74, 1,03) voriconazole: ↓ Cmax 0,76 (0,64, 0,91) AUCτ 0,61 (0,48, 0,78) déconseillé
• +Sirolimus 2 mg dose individuelle (oral) Sirolimus: ↑↑↑ Cmax 6,56 (5,73, 7,52) AUCτ 11,14 (9,87, 12,6) contre-indiqué
• +Tacrolimus 0,1 mg/kg dose individuelle Tacrolimus: ↑↑ Cmax 2,17 (1,86, 2,52) AUCt 3,21 (2,69, 3,83) à utiliser avec précaution
• +Warfarine 30 mg dose individuelle, associée au voriconazole 300 mg BID Aucune donnée pharmacocinétique, voir rubrique «Interactions pharmacodynamiques» ci-dessous à utiliser avec précaution
• -Pour les ajustements posologiques résultants, voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications», et «Mises en garde et précautions».
• -Autres inhibiteurs non nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) tels que la delavirdine et la névirapine (substrats et/ou inhibiteurs du CYP3A4 ou inducteurs du CYP450):
• -Aucune étude d'interactions cliniques n'a été réalisée avec les NNRTI. Au cours des études in-vitro, les NNRTI ont induit une inhibition du métabolisme du voriconazole; à l'inverse, le voriconazole a inhibé le métabolisme des NNRTI.
• -Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter la survenue d'effets indésirables et/ou d'une efficacité réduite en cas d'utilisation concomitante de voriconazole et d'un NNRTI. Une adaptation posologique peut être nécessaire.
• -Ritonavir (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4): des doses élevées de ritonavir (400 mg toutes les 12 h) ont provoqué une baisse moyenne de 66% de la Cmax du voriconazole à l'état d'équilibre après administration orale et une baisse moyenne de 82% de son AUC. Le voriconazole n'a eu aucune influence significative sur la pharmacocinétique du ritonavir. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir fortement dosé est contre-indiquée.
• -De faibles doses de ritonavir (100 mg toutes les 12 h) ont provoqué une baisse moyenne de 24% de la Cmax du voriconazole et une baisse moyenne de 39% de son AUC. Le voriconazole a ici entraîné une légère baisse moyenne de 25% de la Cmax du ritonavir à l'état d'équilibre et une baisse moyenne de 13% de son AUC (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Indinavir (inhibiteur et substrat du CYP3A4): l'indinavir n'a pas eu d'influence significative sur la Cmax, la Cmin et l'AUCτ du voriconazole. Le voriconazole n'a pas eu d'influence significative sur la Cmax et l'AUCτ de l'indinavir.
• -Autres inhibiteurs de la protéase du VIH tels que le saquinavir et le nelfinavir (substrats et inhibiteurs du CYP3A4): au cours des études invitro, les inhibiteurs de la protéase du VIH ont induit une inhibition du métabolisme du voriconazole; à l'inverse, le voriconazole a inhibé le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH. Aussi, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter la survenue d'effets indésirables et/ou une perte d'efficacité en cas d'administration concomitante de voriconazole et d'inhibiteurs de la protéase du VIH. Une adaptation posologique peut être nécessaire.
• -Autres substrats, inhibiteurs et inducteurs du CYP450:
• -L'administration concomitante des médicaments suivants et de voriconazole est contre-indiquée:
• -Rifabutine (inducteur du CYP450): l'administration concomitante de voriconazole à l'état d'équilibre en suivant la posologie standard (200 mg toutes les 12 h par voie orale) et de rifabutine à l'état d'équilibre a entraîné, par rapport à la monothérapie, une diminution de 69% de la Cmax du voriconazole et de 78% de son AUCτ.
• -Par rapport à la monothérapie par voriconazole 200 mg toutes les 12 h, l'administration concomitante de voriconazole 400 mg toutes les 12 h et de rifabutine a entraîné une augmentation de 104% de la Cmax et de 87% de l'AUCτ du voriconazole. Inversement, l'administration concomitante de voriconazole à ce dosage a également entraîné une augmentation de 195% de la Cmax et de 331% de l'AUCτ de la rifabutine.
• -L'interaction du voriconazole avec les médicaments suivants peut induire une exposition accrue à ce médicament et au voriconazole:
• -Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et inducteur du CYP450): la phénytoïne (300 mg une fois par jour) a diminué de 49% la Cmax et de 69% l'AUCτ du voriconazole. Le voriconazole a entraîné une augmentation de 67% de la Cmax et de 81% de l'AUCτ de la phénytoïne. Une surveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole i.v. est augmentée à 5 mg/kg de PC toutes les 12 h, ou à 400 mg au lieu de 200 mg toutes les 12 h pour la voie orale (à 200 mg au lieu de 100 mg par voie orale toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Oméprazole (inhibiteur du CYP2C19; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4): l'oméprazole a augmenté de 15% la Cmax et de 41% l'AUCτ du voriconazole. Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n'est recommandée.
• -Le voriconazole a augmenté de 116% la Cmax et de 280% l'AUCτ de l'oméprazole. Lorsqu'un traitement par voriconazole est initié chez un patient recevant déjà de l'oméprazole, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d'oméprazole.
• -Le métabolisme d'autres inhibiteurs de la pompe à protons, substrats du CYP2C19, peut également être inhibé par le voriconazole.
• -Contraceptifs hormonaux combinés (substrats du CYP3A4, inhibiteurs du CYP2C19): l'administration concomitante de voriconazole et d'un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 0,035 mg d'éthinylestradiol en une prise par jour) chez des femmes en bonne santé a entraîné une augmentation de 36% de la Cmax de l'éthinylestradiol et une augmentation de 61% de son AUCT, ainsi qu'une augmentation de 15% de la Cmax de la noréthistérone et une augmentation de 53% de son AUCT.
• -La Cmax et l'AUCT du voriconazole ont augmenté respectivement de 14% et 46%.
• -Les autres contraceptifs hormonaux n'ont pas été étudiés.
• -B Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du voriconazole
• -L'administration concomitante des médicaments suivants et du voriconazole est contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»):
• -Rifampicine: la rifampicine a réduit de 93% la Cmax et de 96% l'AUCτ du voriconazole.
• -Carbamazépine et barbituriques de longue durée d'action tels que le phénobarbital: bien que n'ayant pas fait l'objet d'études spécifiques, la carbamazépine et les barbituriques de longue durée d'action sont susceptibles de réduire significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole.
• -Millepertuis (inducteur du CYP450; inducteur de la P-gp): le millepertuis a réduit de 59% l'AUC∞ du voriconazole.
• -Interactions pouvant induire à une augmentation de l'exposition au voriconazole:
• -Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4): l'administration concomitante de voriconazole et de fluconazole a induit une augmentation de la Cmax et de l'AUCτ du voriconazole de respectivement 57% et 79%. L'administration concomitante des deux antifongiques azolés n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -En raison d'interactions faibles ou non significatives, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour les médicaments suivants:
• -Cimétidine: la cimétidine a augmenté de 18% la Cmax et de 23% l'AUCτ du voriconazole. Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n'est recommandée.
• -Ranitidine: la ranitidine n'a pas eu d'influence significative sur la Cmax et l'AUCτ du voriconazole.
• -Antibiotiques du groupe des macrolides: l'érythromycine et l'azithromycine n'ont pas eu d'influence significative sur la Cmax et l'AUCτ du voriconazole. L'influence du voriconazole sur la pharmacocinétique de l'érythromycine et l'azithromycine n'a pas été étudiée.
• -C Effets du voriconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• -L'administration concomitante de voriconazole est contre-indiquée avec les médicaments suivants:
• -Substrats du CYP3A4 allongeant l'intervalle QTc: bien qu'elle n'ait pas été étudiée spécifiquement, la co-administration de voriconazole et de substrats du CYP3A4 dont on connaît le risque d'allongement du QT (tels que l'amiodarone, l'astémizole, la quinidine, le cisapride, la dompéridone, l'halopéridol, le pimozide ou la terfénadine) est contre-indiquée, étant donné que l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.
• -Sirolimus: le voriconazole a augmenté la Cmax du sirolimus de 556% et son AUCτ de 1'014%.
• -Alcaloïdes de l'ergot de seigle: bien que n'ayant pas fait l'objet d'études spécifiques, le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine) et de provoquer un ergotisme.
• -L'interaction entre le voriconazole et d'autres médicaments peut entraîner une exposition accrue à ces substances. Par conséquent, une surveillance étroite et/ou une adaptation de la dose administrée doivent être envisagées avec les substances suivantes:
• -Opiacés de courte durée d'action: l'administration concomitante de voriconazole et de fentanyl (dose unique i.v. de 5 µg/kg) a entraîné une augmentation de 34% de l'AUC 0-∞ du fentanyl.
• -L'administration concomitante de voriconazole (état d'équilibre) et d'alfentanil (dose unique) a conduit à la multiplication par 6 de l'AUC 0-∞ de l'alfentanil, ainsi qu'à un quadruplement de sa demi-vie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Oxycodone et autres opiacés de longue durée d'action: l'administration concomitante de doses multiples de voriconazole à l'état d'équilibre avec une dose unique de 10 mg d'oxycodone par voie orale a conduit à une augmentation moyenne de 70% de la Cmax moyenne et de 260% de l'AUC 0-∞ de l'oxycodone. De plus, la demi-vie d'élimination a été doublée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Méthadone: chez les personnes sous une dose d'entretien de méthadone (30-100 mg une fois par jour), l'administration orale concomitante de voriconazole a provoqué une augmentation de 31% de la Cmax de la R-méthadone pharmacologiquement active et une augmentation de 47% de son AUCτ, alors que la Cmax de l'énantiomère-S a augmenté d'environ 65% et son AUCτ de 103% (voir «Mises en garde et précautions»). La méthadone n'a eu aucune influence significative sur les taux plasmatiques de voriconazole.
• -Ciclosporine: chez des transplantés rénaux stables, le voriconazole a augmenté la Cmax et l'AUCτ de la ciclosporine d'au moins 13 et 70% respectivement. Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient sous ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller étroitement les concentrations de ciclosporine. Lorsque le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de ciclosporine doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
• -Tacrolimus/évérolimus: le voriconazole a augmenté de 117% la Cmax et de 221% l'AUCτ du tacrolimus (dose unique de 0,1 mg/kg de PC). Dès lors, si un traitement par voriconazole est instauré chez un patient déjà sous tacrolimus, il est recommandé de diviser par trois la dose initiale de tacrolimus et de surveiller étroitement les concentrations de ce médicament. Lorsque le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de tacrolimus doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.
• -On s'attend à des modifications semblables lors de la prise concomitante d'évérolimus. L'administration concomitante d'évérolimus n'est donc pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Anticoagulants oraux: l'administration concomitante de voriconazole (300 mg toutes les 12 h) et de warfarine (dose unique de 30 mg) a augmenté le temps de prothrombine maximal de 93%. Il n'existe aucune étude adéquate concernant l'acénocoumarol et la phenprocoumone. Cependant, étant donné que le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et qu'il peut ainsi augmenter le temps de prothrombine, le temps de prothrombine des patients traités simultanément par voriconazole ainsi que d'autres paramètres appropriés doivent être étroitement surveillés. La posologie des anticoagulants doit être ajustée en conséquence.
• -Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS): le voriconazole a augmenté d'environ 20% la Cmax et d'environ 100% l'AUC de l'ibuprofène (dose unique de 400 mg). Le voriconazole a augmenté d'environ 114% la Cmax et d'environ 78% l'AUC du diclofénac (dose unique de 50 mg). Des contrôles fréquents des effets secondaires et de la toxicité associés aux AINS sont recommandés. La posologie des AINS est à adapter si nécessaire.
• -Bien qu'aucune étude clinique n'existe à ce sujet, on peut supposer que le métabolisme in-vivo des substances suivantes est inhibé par une interaction avec le voriconazole, et par conséquent, que leurs concentrations plasmatiques peuvent être augmentées. Une surveillance étroite des effets indésirables et/ou de l'efficacité de ces substances est par conséquent recommandée; un ajustement de la posologie des substances mentionnées peut être nécessaire:
• -Benzodiazépines (risque d'allongement de l'efficacité sédative)
• -Statines (risque accru de rhabdomyolyse)
• -Sulfonylurées (risque d'hypoglycémie)
• -Alcaloïdes de la pervenche (risque accru de neurotoxicité)
• -Aucune interaction significative n'a été observée lors de l'administration concomitante du voriconazole avec les médicaments suivants. En conséquence, aucune adaptation de la dose de ces médicaments n'est nécessaire:
• -Prednisolone: le voriconazole a augmenté la Cmax et l'AUCτ de la prednisolone (dose unique de 60 mg) de 11% et 34%, respectivement. Aucune adaptation posologique n'est recommandée.
• -Digoxine (substrat de la P-gp): le voriconazole n'a pas eu d'influence significative sur la Cmax et l'AUCτ de la digoxine (0,25 mg une fois par jour).
• -Acide mycophénolique (substrat de l'UDP-glucuronyl transférase): le voriconazole n'a eu d'effet ni sur la Cmax ni sur l'AUCτ de l'acide mycophénolique (dose unique de 1 g).
• +a Lorsqu'aucune information sur le ratio test/référence n'est disponible, la variation du paramètre concerné est indiquée en pourcentage.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +L'administration concomitante d'une dose unique de 30 mg de warfarine et de 300 mg de voriconazole a augmenté le temps de prothrombine maximal de 93%. Aucune étude correspondante n'est disponible pour l'acénocoumarone et le phénprocoumone, mais on peut s'attendre à des changements comparables. Si le voriconazole est utilisé avec un dérivé de la coumarine (antagoniste de la vitamine K), les paramètres de coagulation doivent être étroitement surveillés et, si nécessaire, la dose d'anticoagulant doit être ajustée.
• -Les données de recherche en médecine humaine sont insuffisantes en ce qui concerne l'emploi de Voriconazole Sandoz chez la femme enceinte.
• -Femmes en âge de procréer
• -Les femmes en âge de procréer doivent absolument utiliser une contraception efficace pendant tout le traitement par Voriconazole Sandoz.
• +Des études expérimentales chez les animaux ont révélé une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Il n'existe pas de données humaines suffisantes concernant l'utilisation du voriconazole chez la femme enceinte.
• -Des études expérimentales chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +À des concentrations similaires à celles utilisées à des doses thérapeutiques chez l'homme, l'administration de voriconazole n'a pas entraîné d'altération de la fertilité chez les rats mâles et femelles.
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent toujours utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Voriconazole Sandoz.
• -Le profil de sécurité du voriconazole chez les adultes est fondé sur une banque de données poolées de sécurité incluant plus de 2'000 sujets (dont 1'603 patients inclus dans des études cliniques). Il s'agit d'une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH présentant des candidoses œsophagiennes ou des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques présentant une candidémie ou une aspergillose ainsi que des volontaires sains. Les événements observés ayant un lien de causalité possible avec un traitement par voriconazole sont énumérés ci-dessous, par classe d'organe et par fréquence. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été les suivants: troubles visuels, fièvre, valeurs hépatiques pathologiques, vomissements et diarrhées. L'âge, le sexe ou l'appartenance ethnique n'ont révélé aucune influence cliniquement significative sur le profil de sécurité.
• +Le profil de sécurité du voriconazole chez les adultes est fondé sur une banque de données poolées de sécurité incluant plus de 2'000 sujets (dont 1'603 patients inclus dans des études cliniques). Il s'agit d'une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH présentant des candidoses œsophagiennes ou des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques présentant une candidémie ou une aspergillose ainsi que des volontaires sains.
• +Les événements observés ayant un lien de causalité possible avec un traitement par voriconazole sont énumérés ci-dessous, par classe d'organe et par fréquence. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été les suivants: troubles visuels, fièvre, valeurs hépatiques pathologiques, vomissements et diarrhées.
• +L'âge, le sexe ou l'appartenance ethnique n'ont révélé aucune influence cliniquement significative sur le profil de sécurité.
• -Pour les informations complémentaires concernant les effets indésirables les plus graves du voriconazole voir «Mises en garde et précautions».
• +Pour les informations complémentaires concernant les effets indésirables les plus graves du voriconazole, voir «Mises en garde et précautions».
• -Fréquence inconnue: carcinomes épidermoïdes cutanés, en particulier chez les patients sous forte immunosuppression (voir «Mises en garde et précautions»), lupus érythémateux cutané.
• +Fréquence inconnue: carcinomes épidermoïdes cutanés, en particulier chez les patients sous forte immunosuppression (voir «Mises en garde et précautions»), syndrome DRESS, lupus érythémateux cutané.
• +En ce qui concerne les réactions cutanées sévères citées, voir aussi «Mises en garde et précautions».
• +
• -Microbiologie:
• +Microbiologie
• +1Les souches avec des valeurs de CMI au-dessus de la valeur critique de sensibilité (S) sont rares, ou non encore observées. L'identification et les tests de sensibilité microbiologique sur de tels isolats doivent être répétés et si les résultats sont confirmés, l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence. 2 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole chez les patients présentant des infections à C. glabrata était inférieure de 21% par rapport aux infections à C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Cette réponse moins importante n'était toutefois pas corrélée avec des CMI augmentées. 3 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole dans les infections à C. krusei était similaire à C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Toutefois, comme il n'y avait que 9 cas disponibles pour l'analyse EUCAST, il n'existe pas à ce jour de données suffisantes permettant de définir des valeurs critiques cliniques pour C. krusei. 4 EUCAST n'a pas déterminé de valeurs critiques au voriconazole indépendamment des espèces.
• -1 Les souches avec des valeurs de CMI au-dessus de la valeur critique de sensibilité (S) sont rares, ou non encore observées. L'identification et les tests de sensibilité microbiologique sur de tels isolats doivent être répétés et si les résultats sont confirmés, l'isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence.
• -2 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole chez les patients présentant des infections à C. glabrata était inférieure de 21% par rapport aux infections à C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Cette réponse moins importante n'était toutefois pas corrélée avec des CMI augmentées.
• -3 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole dans les infections à C. krusei était similaire à C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Toutefois, comme il n'y avait que 9 cas disponibles pour l'analyse EUCAST, il n'existe pas à ce jour de données suffisantes permettant de définir des valeurs critiques cliniques pour C. krusei.
• -4 EUCAST n'a pas déterminé de valeurs critiques au voriconazole indépendamment des espèces.
• -Espèces d'Aspergillus:
• +Espèces d'Aspergillus
• -Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiologiques et bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été observée chez 53% des patients recevant le voriconazole contre 31% des patients recevant la substance de comparaison. Sous voriconazole le taux de survie à 84 jours était significativement plus élevé qu'avec la substance de comparaison, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole aussi bien pour le temps de survie que pour le délai avant arrêt du traitement pour raison d'intolérance.
• +Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiologiques et bronchoscopiques présentes à l'inclusion) a été observée chez 53% des patients recevant le voriconazole contre 31% des patients recevant la substance de comparaison. Sous voriconazole, le taux de survie à 84 jours était significativement plus élevé qu'avec la substance de comparaison, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole aussi bien pour le temps de survie que pour le délai avant arrêt du traitement pour raison d'intolérance.
• -Autres infestations sévères dues à des champignons rares:
• +Autres infestations sévères dues à des champignons rares
• -Un total de 53 enfants et adolescents âgés de 2 ans à moins de 18 ans a été traité par voriconazole dans deux études prospectives multicentriques ouvertes, non comparatives. La première étude a porté sur 31 patients pédiatriques présentant une aspergillose invasive possible, probable ou confirmée. 14 d'entre eux étaient atteints d'aspergillose invasive confirmée ou probable et ont été inclus dans une analyse d'efficacité en intention de traiter modifiée. La deuxième étude a porté sur 22 patients atteints de candidémie ou de candidose invasive (y compris candidose œsophagienne), dont 17 ont été inclus dans l'analyse d'efficacité en intention de traiter. Le taux global de réponse (global response) du voriconazole à la semaine 6 a été de 64,3% parmi les cas d'aspergillose invasive (2/5 chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 7/9 chez les adolescents). Chez les patients atteints de candidémie, la réponse globale à la fin du traitement (EOT) était de 85,7% (6/7), et de 70% (7/10) parmi les cas de candidose œsophagienne.
• +Un total de 53 enfants et adolescents âgés de 2 ans à moins de 18 ans a été traité par voriconazole dans deux études prospectives multicentriques ouvertes, non comparatives. La première étude a porté sur 31 patients pédiatriques présentant une aspergillose invasive possible, probable ou confirmée. 14 d'entre eux étaient atteints d'aspergillose invasive confirmée ou probable et ont été inclus dans une analyse d'efficacité en intention de traiter modifiée. La deuxième étude a porté sur 22 patients atteints de candidémie ou de candidose invasive (y compris candidose œsophagienne), dont 17 ont été inclus dans l'analyse d'efficacité en intention de traiter.
• +Le taux global de réponse (global response) du voriconazole à la semaine 6 a été de 64,3% parmi les cas d'aspergillose invasive (2/5 chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 7/9 chez les adolescents). Chez les patients atteints de candidémie, la réponse globale à la fin du traitement (EOT) était de 85,7% (6/7), et de 70% (7/10) parmi les cas de candidose œsophagienne.
• -Dans une étude croisée, randomisée et contrôlée par placebo, l'effet sur l'intervalle QT de trois doses uniques de voriconazole administré par voie orale et d'une dose unique de kétoconazole a été évalué chez des volontaires. Ajustée par rapport au placebo, l'augmentation maximale moyenne du QTc comparée à sa valeur initiale a été de 5,1; 4,8 et 8,2 msec respectivement après l'administration de 800, 1'200 et 1'600 mg de voriconazole, et de 7,0 msec après 800 mg de kétoconazole. Dans aucun des groupes de traitement, le QTc n'a augmenté de ≥60 msec par rapport à sa valeur initiale et la limite de signification clinique fixée à 500 msec n'a jamais été dépassée. Chez un volontaire de sexe masculin, une augmentation du QTc à 452 msec a été observée après une dose de 1'200 mg de voriconazole. Chez une femme volontaire, le QTc a augmenté jusqu'à 470 msec après une dose de 1'600 mg de voriconazole.
• +Dans une étude croisée, randomisée et contrôlée par placebo, l'effet sur l'intervalle QT de trois doses uniques de voriconazole administré par voie orale et d'une dose unique de kétoconazole a été évalué chez des volontaires. Ajustée par rapport au placebo, l'augmentation maximale moyenne du QTc comparée à sa valeur initiale a été de 5,1; 4,8 et 8,2 msec respectivement après l'administration de 800, 1'200 et 1'600 mg de voriconazole, et de 7,0 msec après 800 mg de kétoconazole. Dans aucun des groupes de traitement le QTc n'a augmenté de ≥60 msec par rapport à sa valeur initiale et la limite de signification clinique fixée à 500 msec n'a jamais été dépassée. Chez un volontaire de sexe masculin, une augmentation du QTc à 452 msec a été observée après une dose de 1'200 mg de voriconazole. Chez une femme volontaire, le QTc a augmenté jusqu'à 470 msec après une dose de 1'600 mg de voriconazole.
• -La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et de repas très riches en graisses a réduit la Cmax et l'AUCτ des comprimés pelliculés respectivement de 34% et 24% et la Cmax et l'AUCτ de la suspension buvable respectivement de 58% et 37%.
• +La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et de repas très riches en graisses a réduit la Cmax et l'AUCτ des comprimés pelliculés respectivement de 34% et 24% et la Cmax.
• -La médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales mesurées dans 10 essais cliniques chez les sujets pris individuellement était respectivement de 2'425 ng/ml (fourchette interquartile: 1'193 à 4'380 ng/ml) et de 3'742 ng/ml (fourchette interquartile: 2'027 à 6'302 ng/ml). Aucune corrélation positive n'a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales de voriconazole et son efficacité dans les essais cliniques.
• +La médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales mesurées dans 10 essais cliniques chez les sujets pris individuellement était respectivement de 2425 ng/ml (fourchette interquartile: 1193 à 4380 ng/ml) et de 3742 ng/ml (fourchette interquartile: 2027 à 6302 ng/ml). Aucune corrélation positive n'a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales de voriconazole et son efficacité dans les essais cliniques.
• -La dose orale recommandée chez les enfants et les adolescents repose sur une analyse de pharmacocinétique de population de données groupées provenant de 112 patients immunodéprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 26 patients immunodéprimés âgés de 12 ans à moins de 17 ans. Au cours de 3 études de pharmacocinétique pédiatriques, des doses intraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7, et 8 mg/kg deux fois par jour et des doses orales répétées (avec la poudre à diluer pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg et 200 mg toutes les 12 heures ont été étudiées. Dans une étude de pharmacocinétique chez les adolescents, des doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg deux fois par jour le premier jour, suivies d'une dose intraveineuse de 4 mg/kg toutes les 12 h et d'une dose orale de 300 mg sous forme de comprimés pelliculés toutes les 12 h ont été étudiées. Une variabilité interindividuelle supérieure à celle des adultes a été observée chez les patients pédiatriques.
• +La dose orale recommandée chez les enfants et les adolescents repose sur une analyse de pharmacocinétique de population de données groupées provenant de 112 patients immunodéprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 26 patients immunodéprimés âgés de 12 ans à moins de 17 ans. Au cours de 3 études de pharmacocinétique pédiatriques, des doses intraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et des doses orales répétées (avec la poudre à diluer pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg et 200 mg toutes les 12 heures ont été étudiées. Dans une étude de pharmacocinétique chez les adolescents, des doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg deux fois par jour le premier jour, suivies d'une dose intraveineuse de 4 mg/kg toutes les 12 h et d'une dose orale de 300 mg sous forme de comprimés pelliculés toutes les 12 h ont été étudiées. Une variabilité interindividuelle supérieure à celle des adultes a été observée chez les patients pédiatriques.
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion
• -Produits sanguins et solutions concentrées d'électrolytes:
• +Produits sanguins et solutions concentrées d'électrolytes
• -Solutions non concentrées d'électrolytes:
• +Solutions non concentrées d'électrolytes
• -Alimentation parentérale:
• +Alimentation parentérale
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• +Poudre pour solution à diluer pour perfusion
• -Dissoudre la poudre dans 19 ml d'eau pour préparations injectables. On dispose alors d'un volume total à prélever de 20 ml d'une solution limpide contenant 10 mg/ml de voriconazole. On recommande l'emploi d'une seringue standard non automatique de 20 ml pour ajouter précisément les 19,0 ml d'eau. Éliminer tout flacon qui ne serait pas sous vide. Ce médicament est destiné exclusivement à un usage unique et la solution non utilisée doit être éliminée. N'utiliser la solution que si elle est transparente et dépourvue de particules.
• +Dissoudre la poudre dans 19 ml d'eau pour préparations injectables.
• +On dispose alors d'un volume total à prélever de 20 ml d'une solution limpide contenant 10 mg/ml de voriconazole. On recommande l'emploi d'une seringue standard non automatique de 20 ml pour ajouter précisément les 19,0 ml d'eau. Éliminer tout flacon qui ne serait pas sous vide. Ce médicament est destiné exclusivement à un usage unique et la solution non utilisée doit être éliminée. N'utiliser la solution que si elle est transparente et dépourvue de particules.
• -Volume de Voriconazole Sandoz solution à diluer pour perfusion (10 mg/ml) nécessaire:
• +Volume de Voriconazole Sandoz solution à diluer pour perfusion (10 mg/ml) nécessaire
• -25 - 10.0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
• +25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
• -Février 2020
• +Juillet 2020