• -Principe actif: Voriconazole.
• -Excipients
• -Comprimés pelliculés: Lactosum monohydricum, excipiens pro compressso obducto.
• -Poudre pour la préparation d'une solution pour perfusion: Sulfobutyléther bêta-cyclodextrine de sodium (SBECD).
• +Principe actif: Voriconazolum.
• +Excipients:
• +Comprimés pelliculés
• +Lactosum monohydricum, excipiens pro compressso obducto.
• +Poudre pour la préparation d'une solution pour perfusion
• +Sulfobutyléther bêta-cyclodextrine de sodium (SBECD).
• -·Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques (en raison de ses propriétés – voir en particulier Mises en garde et précautions, Interactions et Effets indésirables – Voriconazole Sandoz doit être utilisé en première intention chez les patients présentant une forme grave de candidémie).
• +·Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques (en raison de ses propriétés – voir en particulier «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Effets indésirables» − Voriconazole Sandoz doit être utilisé en première intention chez les patients présentant une forme grave de candidémie).
• -En raison d'un risque augmenté de prolongation du QTc et de survenue d'arythmies cardiaques, les troubles électrolytiques tels qu'hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie doivent être corrigés avant un traitement par voriconazole (voir Mises en garde et précautions).
• +En raison d'un risque augmenté de prolongation du QTc et de survenue d'arythmies cardiaques, les troubles électrolytiques tels qu'hypokaliémie, hypomagnésémie et hypocalcémie doivent être corrigés avant un traitement par voriconazole (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Voriconazole Sandoz doit être reconstitué et dilué (voir Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation) avant d'être administré en perfusion intraveineuse.
• +Voriconazole Sandoz doit être reconstitué et dilué (voir «Remarques particulières»/«Remarques concernant la manipulation») avant d'être administré en perfusion intraveineuse.
• -Voriconazole Sandoz ne doit pas être administré en même temps que des produits sanguins ou des perfusions de courte durée de solutions concentrées d'électrolytes, même si les perfusions sont administrées par des voies séparées (voir Remarques particulières/Incompatibilités).
• -Voriconazole Sandoz peut être administré en même temps que des solutions non concentrées d'électrolytes, à condition que les perfusions soient administrées par des voies séparées (voir Remarques particulières/Incompatibilités).
• +Voriconazole Sandoz ne doit pas être administré en même temps que des produits sanguins ou des perfusions de courte durée de solutions concentrées d'électrolytes, même si les perfusions sont administrées par des voies séparées (voir «Remarques particulières»/«Incompatibilités»).
• +Voriconazole Sandoz peut être administré en même temps que des solutions non concentrées d'électrolytes, à condition que les perfusions soient administrées par des voies séparées (voir «Remarques particulières»/«Incompatibilités»).
• -Le traitement doit être débuté avec la dose d'attaque spécifiée pour la forme intraveineuse, afin d'obtenir dès le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre (steady state). Le traitement intraveineux doit être administré pendant 7 jours au minimum avant de passer à un traitement oral si une amélioration clinique significative est apparue (voir Efficacité clinique). Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée du médicament, le passage à la forme orale pourra se faire lorsque le tableau clinique le permettra (voir Pharmacocinétique).
• +Le traitement doit être débuté avec la dose d'attaque spécifiée pour la forme intraveineuse, afin d'obtenir dès le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre (steady state). Le traitement intraveineux doit être administré pendant 7 jours au minimum avant de passer à un traitement oral si une amélioration clinique significative est apparue (voir «Efficacité clinique»). Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée du médicament, le passage à la forme orale pourra se faire lorsque le tableau clinique le permettra (voir «Pharmacocinétique»).
• -La durée de traitement par voie intraveineuse ne doit pas dépasser 6 mois (voir Données précliniques).
• +La durée de traitement par voie intraveineuse ne doit pas dépasser 6 mois (voir «Données précliniques»).
• -Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population (voir Pharmacocinétique pour certains groupes de patients), les dosages suivants sont recommandés pour ce groupe d'âge:
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»), les dosages suivants sont recommandés pour ce groupe d'âge:
• -La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 2 ans (voir Propriétés/Effets). Par conséquent, le voriconazole n'est pas recommandé chez les enfants de moins de deux ans.
• +La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 2 ans (voir «Propriétés/Effets»). Par conséquent, le voriconazole n'est pas recommandé chez les enfants de moins de deux ans.
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir Pharmacocinétique pour certains groupes de patients).
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»).
• -Chez les patients présentant une altération modérée à sévère de la fonction rénale (clearance de la créatinine <50 ml/min), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux, la SBECD. Chez ces patients, la forme orale de voriconazole doit être privilégiée, sauf si l'évaluation individuelle du rapport risque/bénéfice justifie l'administration intraveineuse. Il faut surveiller étroitement les taux sériques de créatinine de ces patients et en cas d'augmentation il convient d'envisager le remplacement par la forme orale (voir Pharmacocinétique pour certains groupes de patients).
• +Chez les patients présentant une altération modérée à sévère de la fonction rénale (clearance de la créatinine <50 ml/min), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux, la SBECD. Chez ces patients, la forme orale de voriconazole doit être privilégiée, sauf si l'évaluation individuelle du rapport risque/bénéfice justifie l'administration intraveineuse. Il faut surveiller étroitement les taux sériques de créatinine de ces patients et en cas d'augmentation il convient d'envisager le remplacement par la forme orale (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»).
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour l'administration orale (voir Pharmacocinétique pour certains groupes de patients). Ceci est aussi valable pour les patients dialysés.
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour l'administration orale (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»). Ceci est aussi valable pour les patients dialysés.
• -Chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) traités par Voriconazole Sandoz, il est recommandé d'utiliser les doses de charge usuelles et de diminuer de moitié la dose d'entretien (voir Pharmacocinétique pour certains groupes de patients).
• +Chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) traités par Voriconazole Sandoz, il est recommandé d'utiliser les doses de charge usuelles et de diminuer de moitié la dose d'entretien (voir «Pharmacocinétique pour certains groupes de patients»).
• -Le voriconazole a été associé à une atteinte hépatique et ne peut être utilisé chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels. Les patients présentant une atteinte hépatique sévère doivent être étroitement surveillés, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables (voir Mises en garde et précautions).
• +Le voriconazole a été associé à une atteinte hépatique et ne peut être utilisé chez les patients présentant une atteinte hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels. Les patients présentant une atteinte hépatique sévère doivent être étroitement surveillés, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée en cas d'administration simultanée de phénytoïne (voir Interactions). La dose d'entretien de voriconazole s'élève dans ce cas à 5 mg/kg toutes les 12 h par voie intraveineuse, la dose d'entretien par voie orale à 400 mg toutes les 12 h (ou à 200 mg toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg).
• +La dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée en cas d'administration simultanée de phénytoïne (voir «Interactions»). La dose d'entretien de voriconazole s'élève dans ce cas à 5 mg/kg toutes les 12 h par voie intraveineuse, la dose d'entretien par voie orale à 400 mg toutes les 12 h (ou à 200 mg toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg).
• -La dose d'entretien de voriconazole par voie orale doit être augmentée (voir Interactions) en cas d'administration simultanée de voriconazole par voie orale et d'éfavirenz (à des doses ajustées, voir Mises en garde et précautions). Elle s'élève dans ce cas à 400 mg toutes les 12 h.
• +La dose d'entretien de voriconazole par voie orale doit être augmentée (voir «Interactions») en cas d'administration simultanée de voriconazole par voie orale et d'éfavirenz (à des doses ajustées, (voir «Mises en garde et précautions»). Elle s'élève dans ce cas à 400 mg toutes les 12 h.
• -Administration concomitante avec (voir Interactions):
• +Administration concomitante avec (voir «Interactions»):
• -Quelques dérivés azolés, y compris le voriconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT (voir Propriétés/Effets/Etudes pharmacodynamiques de sécurité). Chez les patients qui présentaient simultanément d'autres facteurs de risque associés, de rares cas de torsades de pointes ont été observés sous voriconazole. Le voriconazole doit être administré avec prudence aux patients ayant les facteurs de risque correspondants. Il s'agit notamment d'allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis, de cardiomyopathies (surtout en cas d'insuffisance cardiaque avérée), d'arythmies symptomatiques préexistantes, de bradycardie sinusale, ainsi que d'administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT.
• +Quelques dérivés azolés, y compris le voriconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT (voir «Propriétés/Effets»/«Pharmacodynamique de sécurité»). Chez les patients qui présentaient simultanément d'autres facteurs de risque associés, de rares cas de torsades de pointes ont été observés sous voriconazole. Le voriconazole doit être administré avec prudence aux patients ayant les facteurs de risque correspondants. Il s'agit notamment d'allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis, de cardiomyopathies (surtout en cas d'insuffisance cardiaque avérée), d'arythmies symptomatiques préexistantes, de bradycardie sinusale, ainsi que d'administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT.
• -Peau
• -Lors des études cliniques, des réactions cutanées ont fréquemment été observées, et dans de rares cas, des réactions cutanées ou muqueuses sévères telles que syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique ou érythème polymorphe ont également été constatées. Les patients chez qui des modifications cutanées apparaissent, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et le traitement par le voriconazole doit être arrêté en cas de formation de vésicules ou de progression des modifications cutanées.
• -En outre, des cas de photosensibilité ou de phototoxicité ainsi que des cas de pseudo-porphyrie ont été rapportés sous traitement par voriconazole. Les patients doivent donc être informés de la nécessité d'éviter toute exposition directe intense ou prolongée aux UV pendant le traitement par le voriconazole et de prendre des mesures protectrices appropriées telles que le port de vêtements ou l'utilisation d'écrans solaires. En cas d'apparition de réactions de phototoxicité, le rapport bénéfice-risque devrait être réévalué.
• -Par ailleurs, pour des durées de traitement >6 mois, des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été observés, dont 2 cas chez des enfants de moins de 12 ans. En général, ces tumeurs sont survenues chez des patients présentant simultanément d'autres facteurs de risque (par ex. immunosuppression) ainsi que des antécédents de réactions de phototoxicité ou des kératoses actiniques. Une partie de ces patients présentaient des carcinomes épidermoïdes multiples ou une croissance agressive des tumeurs avec infiltration locale et/ou métastases à distance, dont l'issue a été fatale dans de rares cas. Des cas isolés de mélanome malin ont également été rapportés. D'après certains rapports, les modifications précancéreuses (telles que les kératoses actiniques) étaient réversibles à l'arrêt du voriconazole.
• -C'est la raison pour laquelle les patients suivant un traitement au long cours doivent faire l'objet d'une surveillance dermatologique, notamment en présence d'autres facteurs de risque ou dès les premiers signes de phototoxicité. Lorsqu'un patient développe des lésions cutanées faisant suspecter un carcinome épidermoïde ou un mélanome, il convient d'envisager l'arrêt du voriconazole. Lors de l'instauration du traitement par le voriconazole, une anamnèse de tumeurs cutanées malignes ainsi que la présence de lésions précancéreuses doivent être prises en considération lors de l'évaluation du rapport bénéfice-risque.
• +Photosensibilité/Phototoxicité
• +Les patients doivent être informés pendant le traitement par voriconazole d'éviter l'exposition directe aux UV, intensive ou prolongée, et de prendre des mesures de protection appropriées, telles que se vêtir et appliquer un écran solaire, car des cas de photosensibilité ou de phototoxicité ainsi que des effets dermatologiques indésirables pouvant être liés à une phototoxicité (par exemple pseudoporphyrie, chéilite, lupus érythémateux cutané) ont été rapportés au cours du traitement par voriconazole. En cas de réactions phototoxiques, une évaluation dermatologique doit avoir lieu et le rapport bénéfice/risque doit être réévalué.
• +Lésions cutanées malignes
• +Pour des durées de traitement >6 mois, des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été observés, dont 2 cas chez des enfants de moins de 12 ans. En général, ces tumeurs sont survenues chez des patients présentant simultanément d'autres facteurs de risque (par ex. immunosuppression) ainsi que des antécédents de réactions de phototoxicité ou des kératoses actiniques. Une partie de ces patients présentaient des carcinomes épidermoïdes multiples ou une croissance agressive des tumeurs avec infiltration locale et/ou métastases à distance, dont l'issue a été fatale dans de rares cas. Des cas isolés de mélanome malin ont également été rapportés. D'après certains rapports, les modifications précancéreuses (telles que les kératoses actiniques) étaient réversibles à l'arrêt du voriconazole.
• +Aussi à cause de ce risque les patients suivant un traitement par voriconazole doivent toujours protéger leur peau des UV et faire l'objet d'une surveillance dermatologique, notamment en présence d'autres facteurs de risque ou dès les premiers signes de phototoxicité. Lorsqu'un patient développe des lésions cutanées faisant suspecter un carcinome épidermoïde ou un mélanome, il convient d'envisager l'arrêt du voriconazole. Lors de l'instauration du traitement par le voriconazole, une anamnèse de tumeurs cutanées malignes ainsi que la présence de lésions précancéreuses doivent être prises en considération lors de l'évaluation du rapport bénéfice-risque.
• +Autres réactions cutanées graves
• +Au cours d'essais cliniques, d'autres réactions cutanées (p.ex. bulleuses ou exfoliatives) ont également été fréquemment observées. Des cas de réactions cutanées et des muqueuses sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique ou l'érythème polymorphe ont également été rapportés. Les patients qui développent des lésions cutanées doivent être étroitement surveillés et le traitement par voriconazole doit être interrompu si des cloques se forment ou si les lésions s'aggravent.
• +
• -Des effets indésirables oculaires ont été rapportés tant lors des études cliniques qu'après la mise sur le marché (voir Propriétés/Effets/Etudes pharmacodynamiques de sécurité). Au cours des études cliniques, jusqu'à 30% des patients ont signalé des effets passagers tels que vision floue, modification de la perception des couleurs, photophobie ou perception visuelle modifiée/renforcée. Ces troubles ont été dans la majorité des cas spontanément et complètement réversibles en l'espace de 60 minutes. Ils pourraient être liés à des concentrations plasmatiques augmentées ou à des doses élevées. Certains indices suggèrent que leur fréquence diminue en cas d'utilisation répétée de voriconazole.
• +Des effets indésirables oculaires ont été rapportés tant lors des études cliniques qu'après la mise sur le marché (voir «Propriétés/Effets»/«Pharmacodynamique de sécurité»). Au cours des études cliniques, jusqu'à 26% des patients ont signalé des troubles visuels (tels que vision floue, mouches volantes, modification de la perception des couleurs, héméralopie, phénomènes lumineux anormaux, oscillopsie, diminution de l'acuité visuelle, scotomes) ou une photophobie. Ces troubles visuels ont été dans la majorité des cas spontanément et complètement réversibles en l'espace de 60 minutes. Ils pourraient être liés à des concentrations plasmatiques augmentées ou à des doses élevées. Certains indices suggèrent que leur fréquence diminue en cas d'utilisation répétée de voriconazole.
• -Au cours d'études cliniques sur le voriconazole, l'incidence globale des augmentations cliniquement significatives des transaminases a été de 13,4% (200/1493) chez les sujets traités par voriconazole. Les anomalies des valeurs hépatiques pourraient être en relation avec des concentrations plasmatiques élevées et/ou des doses plus élevées. La plupart de ces valeurs anormales des tests hépatiques s'est normalisée au cours du traitement, spontanément ou après adaptation posologique, voire après arrêt du traitement.
• -Occasionnellement, des réactions hépatiques sévères (dont hépatite, cholestase et insuffisance hépatique fulminante) sont également survenues, qui ont été parfois létales. Une toxicité hépatique sévère a principalement été observée chez les patients présentant d'autres affections sous-jacentes sévères (principalement hémopathies malignes). Des troubles hépatiques transitoires, y compris hépatite et ictère, sont aussi survenus chez des patients ne présentant pas d'autre facteur de risque identifiable.
• +Au cours d'études cliniques sur le voriconazole, l'incidence globale des augmentations des transaminases a été de 18% (319/1768) chez les adultes et de 25.8% (73/283) chez les enfants traités par voriconazole pour un traitement thérapeutique ou prophylactique d'infections fongiques invasives, des valeurs plus de trois fois supérieures à la limite normale supérieure (LSN). Les anomalies des valeurs hépatiques pourraient être en relation avec des concentrations plasmatiques élevées et/ou des doses plus élevées. La plupart de ces valeurs anormales des tests hépatiques s'est normalisée au cours du traitement, spontanément ou après adaptation posologique, voire après arrêt du traitement.
• +Une augmentation des enzymes hépatiques a été observée plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes (voir «Effets indésirables»).
• +Des réactions hépatiques sévères (dont hépatite, cholestase et insuffisance hépatique fulminante) sont également survenues, qui ont été parfois létales. Une toxicité hépatique sévère a principalement été observée chez les patients présentant d'autres affections sous-jacentes sévères (principalement hémopathies malignes). Des troubles hépatiques transitoires, y compris hépatite et ictère, sont aussi survenus chez des patients ne présentant pas d'autre facteur de risque identifiable.
• -Il convient d'être prudent en cas d'administration de Voriconazole Sandoz à des patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité à d'autres composés azolés.
• +Il convient d'être prudent en cas d'administration de Voriconazole Sandoz à des patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité à d'autres composés azolés (voir «Effets indésirables»).
• -Aucune donnée n'est disponible concernant l'efficacité et la sécurité chez les patients de moins de 2 ans. Le voriconazole peut être utilisé chez les enfants à partir de 2 ans. Comme chez l'adulte, la fonction hépatique doit être surveillée chez l'enfant. La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients âgés de 2 ans à moins de 12 ans présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer le voriconazole par voie intraveineuse.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'efficacité et la sécurité chez les patients de moins de 2 ans. Le voriconazole peut être utilisé chez les enfants à partir de 2 ans. La biodisponibilité orale peut être réduite chez les patients âgés de 2 ans à moins de 12 ans présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour leur âge. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer le voriconazole par voie intraveineuse.
• +Comme chez l'adulte, la fonction hépatique doit être surveillée chez l'enfant.
• +
• -L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) devrait être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole (voir Interactions, pour des doses plus élevées voir Contre-indications).
• +L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) devrait être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l'utilisation du voriconazole (voir «Interactions», pour des doses plus élevées voir «Contre-indications»).
• -L'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne devrait être évitée, sauf si les bénéfices thérapeutiques sont supérieurs aux risques encourus (voir Interactions). Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante de phénytoïne et de voriconazole.
• +L'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne devrait être évitée, sauf si les bénéfices thérapeutiques sont supérieurs aux risques encourus (voir «Interactions»). Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante de phénytoïne et de voriconazole.
• -En cas d'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, la dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 h et la dose d'éfavirenz réduite à 300 mg une fois par jour (voir Interactions). Après l'arrêt du traitement par voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz sera rétablie.
• +En cas d'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, la dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 h et la dose d'éfavirenz réduite à 300 mg une fois par jour (voir «Interactions»). Après l'arrêt du traitement par voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz sera rétablie.
• -En cas d'administration concomitante avec le voriconazole, on observe une augmentation des taux plasmatiques de méthadone (voir Interactions). Par conséquent, une surveillance étroite des effets indésirables et des manifestations liées à la toxicité de la méthadone est nécessaire, notamment l'allongement de l'intervalle QT. Une réduction de la dose de méthadone peut éventuellement s'avérer nécessaire.
• +En cas d'administration concomitante avec le voriconazole, on observe une augmentation des taux plasmatiques de méthadone (voir «Interactions»). Par conséquent, une surveillance étroite des effets indésirables et des manifestations liées à la toxicité de la méthadone est nécessaire, notamment l'allongement de l'intervalle QT. Une réduction de la dose de méthadone peut éventuellement s'avérer nécessaire.
• -En cas d'administration concomitante de voriconazole avec des opiacés de courte durée d'action, métabolisés par le CYP3A4 (tels que fentanyl, alfentanil et sufentanil), une réduction de la dose d'opiacé doit être envisagée (voir Interactions). Une surveillance étroite des effets indésirables des opiacés (p.ex. contrôle prolongé de la fonction respiratoire) peut être nécessaire. Ceci est aussi valable pour les opiacés à action prolongée métabolisés par le CYP3A4 (tels que hydrocodone ou oxycodone).
• +En cas d'administration concomitante de voriconazole avec des opiacés de courte durée d'action, métabolisés par le CYP3A4 (tels que fentanyl, alfentanil et sufentanil), une réduction de la dose d'opiacé doit être envisagée (voir «Interactions»). Une surveillance étroite des effets indésirables des opiacés (p.ex. contrôle prolongé de la fonction respiratoire) peut être nécessaire. Ceci est aussi valable pour les opiacés à action prolongée métabolisés par le CYP3A4 (tels que hydrocodone ou oxycodone).
• -La prise concomitante de voriconazole par voie orale et de fluconazole par voir orale a induit un accroissement significatif des concentrations plasmatiques de voriconazole (voir Interactions). En raison de la longue demi-vie du fluconazole, il faut prêter attention aux effets indésirables associés au voriconazole lorsque le voriconazole est utilisé à la suite du fluconazole.
• +La prise concomitante de voriconazole par voie orale et de fluconazole par voir orale a induit un accroissement significatif des concentrations plasmatiques de voriconazole (voir «Interactions»). En raison de la longue demi-vie du fluconazole, il faut prêter attention aux effets indésirables associés au voriconazole lorsque le voriconazole est utilisé à la suite du fluconazole.
• -On devrait assister à un accroissement significatif des concentrations plasmatiques d'évérolimus par le voriconazole. Puisque les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour émettre des recommandations posologiques, la prise concomitante n'est pas recommandée (voir Interactions).
• +On devrait assister à un accroissement significatif des concentrations plasmatiques d'évérolimus par le voriconazole. Puisque les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour émettre des recommandations posologiques, la prise concomitante n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• -contraceptifs hormonaux combinésoméprazolephénytoïnerifabutineAgents antirétrovirauxéfavirenzindinavir et autres inhibiteurs des protéases du VIHNNRTIritonavir Inducteurs du CYP450 (Réduction du taux de voriconazole):carbamazépinemillepertuisphénobarbital (et autres barbituriques de longue durée d'action)rifampicine Substrats du CYP3A4:benzodiazépinesciclosporinealcaloïdes de l'ergot de seigleévérolimusméthadoneopiacés à courte durée d'action (par ex. fentanyl)opiacées de longue durée d'action (par ex. oxycodone)Principes actifs allongeant l'intervalle QTcsirolimusstatinestacrolimusalcaloïdes de la pervenche
• - Inhibiteurs du CYP450 (Augmentation du taux de voriconazole):cimétidinefluconazoleantibiotiques macrolides Substrats du CYP2C9:AINSsulfonyluréesanticoagulants oraux
• +contraceptifs hormonaux combinés oméprazole phénytoïne rifabutine Agents antirétroviraux éfavirenz indinavir et autres inhibiteurs des protéases du VIH NNRTI ritonavir Inducteurs du CYP450 (Réduction du taux de voriconazole): carbamazépine millepertuis phénobarbital (et autres barbituriques de longue durée d'action) rifampicine Substrats du CYP3A4: benzodiazépines ciclosporine alcaloïdes de l'ergot de seigle évérolimus méthadone opiacés à courte durée d'action (par ex. fentanyl) opiacées de longue durée d'action (par ex. oxycodone) Principes actifs allongeant l'intervalle QTc sirolimus statines tacrolimus alcaloïdes de la pervenche
• + Inhibiteurs du CYP450 (Augmentation du taux de voriconazole): cimétidine fluconazole antibiotiques macrolides Substrats du CYP2C9: AINS sulfonylurées anticoagulants oraux
• -De faibles doses de ritonavir (100 mg toutes les 12 h) ont provoqué une baisse moyenne de 24% de la Cmax du voriconazole et une baisse moyenne de 39% de son AUC. Le voriconazole a ainsi entraîné une légère baisse moyenne de 25% de la Cmax du ritonavir à l'état d'équilibre et une baisse moyenne de 13% de son AUC (voir Mises en garde et précautions).
• +De faibles doses de ritonavir (100 mg toutes les 12 h) ont provoqué une baisse moyenne de 24% de la Cmax du voriconazole et une baisse moyenne de 39% de son AUC. Le voriconazole a ainsi entraîné une légère baisse moyenne de 25% de la Cmax du ritonavir à l'état d'équilibre et une baisse moyenne de 13% de son AUC (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et inducteur du CYP450): la phénytoïne (300 mg une fois par jour) a diminué de 49% la Cmax et de 69% l'AUCÏ„ du voriconazole. Le voriconazole a entraîné une augmentation de 67% de la Cmax et de 81% de l'AUCÏ„ de la phénytoïne. Une surveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne (voir Mises en garde et précautions).
• -La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole i.v. est augmentée à 5 mg/kg toutes les 12 h, ou de 200 à 400 mg toutes les 12 h pour la voie orale (de 100 à 200 mg par voie orale toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg) (voir Posologie/Mode d'emploi).
• +Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et inducteur du CYP450): la phénytoïne (300 mg une fois par jour) a diminué de 49% la Cmax et de 69% l'AUCÏ„ du voriconazole. Le voriconazole a entraîné une augmentation de 67% de la Cmax et de 81% de l'AUCÏ„ de la phénytoïne. Une surveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole i.v. est augmentée à 5 mg/kg toutes les 12 h, ou de 200 à 400 mg toutes les 12 h pour la voie orale (de 100 à 200 mg par voie orale toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'administration concomitante des médicaments suivants et du voriconazole est contre-indiquée (voir aussi Contre-indications):
• +L'administration concomitante des médicaments suivants et du voriconazole est contre-indiquée (voir aussi «Contre-indications»):
• -Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4): l'administration concomitante de voriconazole et de fluconazole a induit une augmentation de la Cmax et de l'AUCÏ„ du voriconazole de 57% et 79%. Une administration concomitante des deux antifongiques azolés n'est pas recommandée (voir Mises en garde et précautions).
• +Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4): l'administration concomitante de voriconazole et de fluconazole a induit une augmentation de la Cmax et de l'AUCÏ„ du voriconazole de 57% et 79%. Une administration concomitante des deux antifongiques azolés n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'administration concomitante de voriconazole (état d'équilibre) et d'alfentanil (dose unique) a conduit à la multiplication par 6 de l'AUC 0-∞ de l'alfentanil, ainsi qu'à un quadruplement de la demi-vie d'alfentanil (voir Mises en garde et précautions).
• -Oxycodone et autres opiacés de longue durée d'action: L'administration concomitante de doses multiples de voriconazole à l'état d'équilibre avec une dose unique de 10 mg d'oxycodone par voie orale a conduit à une augmentation moyenne de 70% de la Cmax et de 260% de l'AUC 0-∞ de l'oxycodone. Il s'y est ajouté un doublement de la demi-vie d'élimination (voir Mises en garde et précautions).
• -Méthadone: chez les personnes sous une dose d'entretien de méthadone (30-100 mg une fois par jour), l'administration orale concomitante de voriconazole a provoqué une augmentation de 31% de la Cmax de la R-méthadone pharmacologiquement active et une augmentation de 47% de son AUC, alors que la Cmax de l'énantiomère-S a augmenté d'environ 65% et son AUCÏ„ de 103% (voir Mises en garde et précautions). La méthadone n'a eu aucun effet significatif sur les taux plasmatiques de voriconazole.
• +L'administration concomitante de voriconazole (état d'équilibre) et d'alfentanil (dose unique) a conduit à la multiplication par 6 de l'AUC 0-∞ de l'alfentanil, ainsi qu'à un quadruplement de la demi-vie d'alfentanil (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Oxycodone et autres opiacés de longue durée d'action: L'administration concomitante de doses multiples de voriconazole à l'état d'équilibre avec une dose unique de 10 mg d'oxycodone par voie orale a conduit à une augmentation moyenne de 70% de la Cmax et de 260% de l'AUC 0-∞ de l'oxycodone. Il s'y est ajouté un doublement de la demi-vie d'élimination (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Méthadone: chez les personnes sous une dose d'entretien de méthadone (30-100 mg une fois par jour), l'administration orale concomitante de voriconazole a provoqué une augmentation de 31% de la Cmax de la R-méthadone pharmacologiquement active et une augmentation de 47% de son AUC, alors que la Cmax de l'énantiomère-S a augmenté d'environ 65% et son AUCÏ„ de 103% (voir «Mises en garde et précautions»). La méthadone n'a eu aucun effet significatif sur les taux plasmatiques de voriconazole.
• -On s'attend à des modifications semblables lors de prise concomitante d'évérolimus. L'administration concomitante d'évérolimus n'est donc pas recommandée (voir Mises en garde et précautions).
• +On s'attend à des modifications semblables lors de prise concomitante d'évérolimus. L'administration concomitante d'évérolimus n'est donc pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Benzodiazépines (risque d'allongement de l'efficacité sédative).
• -Statines (risque accru de rhabdomyolyse).
• -Sulfonylurées (risque d'hypoglycémie).
• -Alcaloïdes de la pervenche (risque accru de neurotoxicité).
• +Benzodiazépines (risque d'allongement de l'efficacité sédative)
• +Statines (risque accru de rhabdomyolyse)
• +Sulfonylurées (risque d'hypoglycémie)
• +Alcaloïdes de la pervenche (risque accru de neurotoxicité)
• -Des études expérimentales chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (voir Données précliniques). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +Des études expérimentales chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• -Le profil de sécurité du voriconazole est fondé sur une banque de données poolées de tolérance incluant plus de 2000 sujets (dont 1655 patients inclus dans des études cliniques). Il s'agit d'une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH présentant des candidoses Å“sophagiennes ou des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose ainsi que des volontaires sains. Chez 561 patients, la durée de traitement a dépassé 12 semaines et 136 d'entre eux ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.
• -Les événements observés ayant un lien de causalité possible avec un traitement par voriconazole sont énumérés ci-dessous, par classe d'organes et par fréquence.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été les suivants: troubles de la vision, fièvre, éruptions cutanées, vomissements, nausées, diarrhées, céphalées et Å“dèmes périphériques. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée lors de l'analyse des données de tolérance en fonction de l'âge, de l'appartenance ethnique ou du sexe.
• -Définition des catégories de fréquence: très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100 et <1/10, occasionnel ≥1/1000 et <1/100, rare ≥1/10'000 et <1/1000, fréquence inconnue: la fréquence ne peut pas être estimée exactement, car fondées sur les rapports spontanés des études post-marketing.
• -Pour les informations complémentaires concernant les effets indésirables les plus graves de voriconazole voir Mises en garde et précautions.
• -Infections
• -Fréquent: sinusite.
• -Circulation sanguine et lymphatique
• -Fréquent: thrombopénie, anémie (y compris macrocytaire, microcytaire, normocytaire, mégaloblastique, aplasique), leucopénie, pancytopénie.
• -Occasionnel: éosinophilie, lymphadénopathie, myélosuppression, agranulocytose, coagulopathie de consommation.
• -Système immunitaire
• -Occasionnel: réactions allergiques, Å“dème de Quincke, Å“dème lingual, réaction anaphylactoïde.
• -Troubles endocriniens
• -Occasionnel: insuffisance cortico-surrénalienne.
• -Rare: hyperthyroïdie, hypothyroïdie.
• +Le profil de sécurité du voriconazole chez les adultes est fondé sur une banque de données poolées de tolérance incluant plus de 2000 sujets (dont 1603 patients inclus dans des études cliniques). Il s'agit d'une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH présentant des candidoses Å“sophagiennes ou des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose ainsi que des volontaires sains. Les événements observés ayant un lien de causalité possible avec un traitement par voriconazole sont énumérés ci-dessous, par classe d'organe et par fréquence. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés ont été les suivants: troubles de la vision, fièvre, valeurs hépatiques pathologiques, vomissements et diarrhées. L'âge, le sexe ou l'appartenance ethnique n'ont révélé aucun impact cliniquement significatif sur le profil de sécurité.
• +Définition des catégories de fréquence: très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100 et <1/10, occasionnel ≥1/1000 et <1/100, rare ≥1/10'000 et <1/1000, fréquence inconnue: fondées majoritairement sur les rapports spontanés de la surveillance du marché, des fréquences exactes ne peuvent pas être estimées.
• +Pour les informations complémentaires concernant les effets indésirables les plus graves de voriconazole voir «Mises en garde et précautions».
• +Infections et infestations
• +Fréquent: sinusite
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: agranulocytose, anémie (y compris macrocytaire, microcytaire, normocytaire, mégaloblastique, aplasique), thrombopénie, pancytopénie, leucopénie.
• +Occasionnel: myélosuppression, lymphadénopathie, éosinophilie.
• +Rare: Coagulation intravasculaire disséminée.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnel: réactions d'hypersensibilité, angioÅ“dème (par exemple, Å“dème facial, gonflement de la langue).
• +Rare: réaction anaphylactoïde.
• +Affections endocriniennes
• +Occasionnel: insuffisance cortico-surrénalienne, hypothyroïdie.
• +Rare: hyperthyroïdie.
• -Fréquent: hypokaliémie, hypoglycémie.
• -Occasionnel: hypercholestérolémie.
• -Inconnu: hyponatrémie
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquent: anxiété, agitation, dépressions, confusion mentale, hallucinations.
• -Système nerveux
• -Très fréquent: céphalées (12,1%).
• -Fréquent: étourdissements, tremblements, paresthésies.
• -Occasionnel: hypoesthésie, dysgueusies, nystagmus, ataxie, syncope, Å“dème cérébral, hypertonie musculaire.
• -Rare: somnolence pendant la perfusion, insomnie, neuropathie périphérique, crise convulsive, syndrome moteur extrapyramidal, encéphalopathie, syndrome de Guillain-Barré, crises oculogyres, coma hépatique.
• -Troubles oculaires
• -Très fréquent: troubles de la vision (21,9%) - y compris perception visuelle altérée ou renforcée, vision trouble, modification de la perception des couleurs ou photophobie.
• -Occasionnel: diplopie, blépharite, sclérite, névrite optique, Å“dème papillaire.
• -Rare: opacité cornéenne, hémorragie rétinienne, atrophie du nerf optique.
• -Oreille et conduit auditif
• -Occasionnel: vertiges.
• -Rare: hypoacousie, acouphène.
• -Troubles cardiaques
• -Occasionnel: bradycardie, tachycardie, tachycardie supraventriculaire, arythmie auriculaire, allongement de l'intervalle QT, arythmies ventriculaires, fibrillation ventriculaire.
• -Rare: troubles de la conduction, bloc AV complet, arythmie nodale, tachycardie ventriculaire, torsade de pointes.
• -Troubles vasculaires
• -Fréquent: hypotension, thrombophlébite, phlébite.
• -Rare: lymphangite.
• -Organes respiratoires
• -Fréquent: syndrome de détresse respiratoire, Å“dème pulmonaire.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: vomissements (16,3%), nausée (14,2%), diarrhée (13,5%).
• -Fréquent: douleurs abdominales, chéilite, gastro-entérite.
• -Occasionnel: dyspepsie, constipation, gingivite, duodénite, glossite, pancréatite, péritonite.
• -Rare: colite pseudomembraneuse.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Fréquent: élévation des enzymes hépatiques (telles qu'ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, GGT, LDH, bilirubine), ictère, ictère cholestatique.
• -Occasionnel: cholécystite, lithiase biliaire, hépatomégalie, hépatite, défaillance hépatique.
• +Fréquent: hypokaliémie, hypoglycémie, hyponatrémie.
• +Occasionnel: taux de cholestérol sérique élevé.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: hallucinations, confusion mentale, dépressions, anxiété, agitation.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: céphalées (14,7%).
• +Fréquent: insomnie, vertige, paresthésies, tremblements, somnolence, hypertonie musculaire, syncope.
• +Occasionnel: neuropathie périphérique, dysgueusies, hypoesthésie, encéphalopathie, ataxie, Å“dème cérébral, troubles extrapyramidaux.
• +Rare: crise convulsive, syndrome de Guillain-Barré, encéphalopathie hépatique, nystagmus.
• +Affections oculaires
• +Très fréquent: troubles de la vision (26.2%) - comme vision trouble, mouches volantes, modification de la perception des couleurs, héméralopie, phénomènes lumineux anormaux (photopsie), oscillopsie, diminution de l'acuité visuelle, scotome ou photophobie.
• +Fréquent: Saignements de la rétine.
• +Occasionnel: diplopie, Å“dème papillaire, sclérite, blépharite, crises oculogyres, atrophie ou autres maladies du nerf optique.
• +Rare: opacité cornéenne.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnel: acouphène, hypoacousie.
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: tachycardie, bradycardie, arythmie supraventriculaire.
• +Occasionnel: tachycardie supraventriculaire, extrasystole ventriculaire, tachycardie ventriculaire, allongement de l'intervalle QT, fibrillation ventriculaire.
• +Rare: bloc AV complet, troubles de la conduction, arythmie nodale, torsade de pointes.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypotension, (thrombo-)phlébite.
• +Occasionnel: lymphangite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: Å“dème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: vomissements (19%), diarrhées (18.2%), nausée (17.4%), douleurs abdominales (13.8%).
• +Fréquent: constipation, dyspepsie, gingivite, chéilite.
• +Occasionnel: glossite, gastro-entérite, duodénite, colite pseudomembraneuse, pancréatite, péritonite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent: tests de la fonction hépatique anormaux (25.2%) (tels qu'ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, GGT, LDH, bilirubine).
• +Fréquent: ictère (dont ictère cholestatique), hépatite.
• +Occasionnel: hépatomégalie, cholécystite, défaillance hépatique, lithiase biliaire.
• -Troubles cutanés
• -Très fréquent: éruption cutanée (16,7%).
• -Fréquent: exanthème maculopapuleux, prurit, sensibilité cutanée accrue à la lumière, alopécie, dermatite exfoliative, Å“dème du visage, purpura.
• -Occasionnel: exanthème médicamenteux, eczéma, urticaire, psoriasis, syndrome de Stevens-Johnson.
• -Rare: lupus érythémateux discoïde, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, pseudo-porphyrie.
• -Inconnu: carcinomes épidermoïdes cutanés.
• -Système musculosquelettique
• +Affections de la peau et du tissus sous-cutané
• +Très fréquent: éruption cutanée (12.3%).
• +Fréquent: prurit, dermatite exfoliative, alopécie, exanthème maculopapuleux.
• +Occasionnel: photosensibilité, purpura, urticaire, eczéma, syndrome de Stevens-Johnson.
• +Rare: exanthème médicamenteux, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, pseudo-porphyrie, psoriasis.
• +Inconnu: carcinomes épidermoïdes cutanés, lupus érythémateux cutané.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Fréquent: augmentation de la créatininémie, hématurie, défaillance rénale aiguë.
• -Occasionnel: augmentation des taux d'urée dans le sang, albuminurie, néphrite.
• -Rare: nécrose tubulaire du rein.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: défaillance rénale aiguë, créatinémie augmentée, hématurie.
• +Occasionnel: urée sanguine augmentée, protéinurie, néphrite, nécrose tubulaire du rein.
• -Très fréquent: fièvre (21,4%), Å“dèmes périphériques (11,2%).
• -Fréquent: frissons, asthénie, douleurs thoraciques, réactions/inflammation au point d'injection, syndrome grippal.
• +Très fréquent: fièvre (26.2%), Å“dèmes périphériques (16.9%).
• +Fréquent: frissons, douleurs thoraciques, asthénie.
• +Occasionnel: réactions/inflammation au point d'injection, maladie pseudogrippale.
• -Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des volontaires sains, des réactions de type anaphylactoïde incluant flush, fièvre, sudations, tachycardie, sensation d'oppression thoracique, dyspnée, syncope, nausées, prurit et rash ont été observées. Les symptômes sont apparus dès le début de la perfusion (voir Mises en garde et précautions).
• +Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des volontaires sains, des réactions de type anaphylactoïde incluant flush, fièvre, sudations, tachycardie, sensation d'oppression thoracique, dyspnée, syncope, nausées, prurit et rash ont été observées. Les symptômes sont apparus dès le début de la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La sécurité du voriconazole a été étudiée chez 285 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans traités par voriconazole dans le cadre d'études de pharmacocinétique (127 patients pédiatriques) et de programmes compassionnels (158 enfants). Le profil de sécurité chez ces patients pédiatriques s'est avéré similaire à celui des patients adultes.
• -Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans recevant du voriconazole dans le cadre d'un programme compassionnel, les effets indésirables suivants, pour lesquels un lien avec le voriconazole n'a pas pu être exclu, ont été observés: sensibilité accrue de la peau à la lumière (1), arythmies (1), pancréatite (1), augmentation du taux sanguin de bilirubine (1), augmentation des enzymes hépatiques (1), éruption cutanée (1) et Å“dème papillaire (1).
• -Des rapports issus de la surveillance après la mise sur le marché montrent une incidence plus élevée d'effets indésirables cutanés dans la population pédiatrique que chez l'adulte.
• +La sécurité du voriconazole a été étudiée chez 288 patients pédiatriques (dont 169 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 119 adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans) au total pour qui le voriconazole a été utilisé comme traitement (n=105) ou prophylaxie (n=183) pour des infections fongiques manifestes. En outre, les données d'un total de 158 enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans, traités par voriconazole dans le cadre de programmes compassionnels, sont disponibles. Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques s'est avéré globalement similaire à celui des patients adultes.
• +Des rapports issus de la surveillance après la mise sur le marché montrent une incidence plus élevée d'effets indésirables cutanés dans la population pédiatrique que chez l'adulte. De plus, des taux élevés d'enzymes hépatiques sont plus fréquemment signalés comme réaction indésirable chez les enfants que chez les adultes (14.2% de transaminases élevées chez les enfants, par rapport à 5.3% chez les adultes).
• -L'efficacité clinique du voriconazole (avec rémission partielle ou complète, voir Efficacité clinique) a été démontrée pour les infections à Aspergillus spp. (dont A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans), Candida spp. (dont C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis et pour un nombre restreint d'infections à C. dubliniensis, C. insonspicua et C. guillermondii), Scedosporium spp. (y compris S. apiospermum, S. prolificans), et Fusarium spp.
• +L'efficacité clinique du voriconazole (avec rémission partielle ou complète, voir «Efficacité clinique») a été démontrée pour les infections à Aspergillus spp. (dont A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans), Candida spp. (dont C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis et pour un nombre restreint d'infections à C. dubliniensis, C. insonspicua et C. guillermondii), Scedosporium spp. (y compris S. apiospermum, S. prolificans), et Fusarium spp.
• -Candida albicans1 0.125 0.125
• -Candida tropicalis1 0.125 0.125
• -Candida parapsilosis1 0.125 0.125
• +Candida albicans1 0,125 0,125
• +Candida tropicalis1 0,125 0,125
• +Candida parapsilosis1 0,125 0,125
• -Espèces d’Aspergillus:
• +Espèces d'Aspergillus:
• -Pour le moment, il n’existe pas de données suffisantes permettant de déterminer les valeurs critiques cliniques d’autres Aspergillus spp. Cependant, des valeurs critiques épidémiologiques (ECOFF) ont été déterminées pour le voriconazole selon les méthodes EUCAST; elles distinguent la population de type sauvage des isolats ayant une résistance acquise.
• +Pour le moment, il n'existe pas de données suffisantes permettant de déterminer les valeurs critiques cliniques d'autres Aspergillus spp. Cependant, des valeurs critiques épidémiologiques (ECOFF) ont été déterminées pour le voriconazole selon les méthodes EUCAST; elles distinguent la population de type sauvage des isolats ayant une résistance acquise.
• -Les infections traités dans le cadre de ces études incluaient des aspergilloses cérébrales, sinusiennes, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou une transplantation d'organe, ou souffrant d'hémopathies malignes, de tumeurs malignes solides et d'un SIDA.
• +Les infections traitées dans le cadre de ces études incluaient des aspergilloses cérébrales, sinusiennes, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou une transplantation d'organe, ou souffrant d'hémopathies malignes, de tumeurs malignes solides et d'un SIDA.
• -Expérience en pédiatrie
• -Soixante et un enfants âgés de 9 mois à 15 ans, présentant une infection fongique invasive avérée ou probable, ont été traités par voriconazole. Cette population incluait 34 patients âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 20 patients âgés de 12 à 15 ans.
• -La majorité de ces enfants (57/61) n'avaient pas répondu aux traitements antifongiques administrés antérieurement. Les essais cliniques ont inclus 5 patients âgés de 12 à 15 ans, les autres patients ont reçu du voriconazole dans le cadre d'un usage compassionnel. Les maladies sous-jacentes de ces patients comprenaient des hémopathies malignes ou une anémie aplastique (27 patients) et des cas de granulomatose familiale chronique (14 patients). L'infection fongique la plus fréquemment traitée était l'aspergillose (43/61; 70%).
• -Etudes pharmacodynamiques de sécurité
• +Population pédiatrique
• +Un total de 53 enfants et adolescents âgés de 2 ans à moins de 18 ans a été traité par voriconazole dans deux études prospectives multicentriques ouvertes, non comparatives. La première étude a porté sur 31 patients pédiatriques souffrant d'une aspergillose invasive possible, probable ou confirmée. 14 d'entre eux étaient atteints d'aspergillose invasive confirmée ou probable et ont été inclus dans une analyse d'efficacité en intention de traiter modifiée. La deuxième étude a porté sur 22 patients atteints de candidémie ou de candidose invasive (y compris candidose Å“sophagienne), dont 17 ont été inclus dans l'analyse d'efficacité en intention de traiter. Le taux global de réponse (global response) du voriconazole à la semaine 6 est de 64.3% dans le cas d'une aspergillose invasive (2/5 chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 7/9 chez les adolescents). Dans le cas d'une candidémie, la réponse globale à la fin du traitement (EOT) était de 85.7% (6/7), et de 70% (7/10) en cas de candidose Å“sophagienne.
• +Pharmacodynamique de sécurité
• -Dans une étude croisée, randomisée et contrôlée par placebo, l'effet sur l'intervalle QT de 3 doses uniques de voriconazole et d'une dose unique de kétoconazole a été évalué chez des volontaires sains. Ajustée par rapport au placebo, la moyenne de l'augmentation maximale du QTc comparée à sa valeur initiale a été de 5.1, 4.8 et 8.2 msec respectivement après l'administration de 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole, et de 7.0 msec après 800 mg de kétoconazole. Dans aucun des groupes de traitement, le QTc n'a augmenté de ≥60 msec par rapport à sa valeur initiale et la limite de signification clinique fixée à 500 msec n'a jamais été dépassée. Chez un volontaire de sexe masculin, une augmentation du QTc à 452 msec a été observée après une dose de 1200 mg de voriconazole. Chez une femme volontaire, le QTc a augmenté jusqu'à 470 msec après une dose de 1600 mg de voriconazole.
• +Dans une étude croisée, randomisée et contrôlée par placebo, l'effet sur l'intervalle QT de 3 doses uniques de voriconazole et d'une dose unique de kétoconazole a été évalué chez des volontaires sains. Ajustée par rapport au placebo, la moyenne de l'augmentation maximale du QTc comparée à sa valeur initiale a été de 5,1; 4,8 et 8,2 msec respectivement après l'administration de 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole, et de 7,0 msec après 800 mg de kétoconazole. Dans aucun des groupes de traitement, le QTc n'a augmenté de ≥60 msec par rapport à sa valeur initiale et la limite de signification clinique fixée à 500 msec n'a jamais été dépassée. Chez un volontaire de sexe masculin, une augmentation du QTc à 452 msec a été observée après une dose de 1200 mg de voriconazole. Chez une femme volontaire, le QTc a augmenté jusqu'à 470 msec après une dose de 1600 mg de voriconazole.
• -L'effet du voriconazole sur la fonction visuelle a été étudié dans le cadre d'un traitement à long terme (médiane de 169 jours, durée de 5 à 353 jours) chez des patients atteints de paracoccidioïdomycose. Le voriconazole n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'acuité visuelle, le champ visuel, la vision des couleurs et la sensibilité au contraste. Il n'y avait aucun signe de toxicité rétinienne. Cependant, 17 des 35 patients traités par voriconazole ont rapportés des effets indésirables oculaires. Ces effets sont survenus le plus souvent pendant la première semaine de traitement, ont disparus au cours de la poursuite du traitement par voriconazole et n'ont pas nécessité l'interruption du traitement.
• +Au cours des études cliniques et après l'autorisation de mise sur le marché, divers changements dans la perception des couleurs ont été rapportés par les patients traités par voriconazole (chloropsie, chromatopsie, xanthopsie, cyanopsie, franges de couleurs).
• -La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et de repas très riches en graisses réduit la Cmax et l'AUCÏ„ des comprimés pelliculés respectivement de 34% et 24%.
• +La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et de repas très riches en graisses réduit la Cmax et l'AUCÏ„ des comprimés pelliculés respectivement de 34% et 24% et la Cmax et l'AUC de la suspension orale respectivement de 58% et 37%.
• -Chez la plupart des patients âgés de 12 à moins de 17 ans, l'exposition au voriconazole était comparable à celle observée chez l'adulte sous les mêmes doses. Cependant, chez les jeunes adolescents de faible poids, une exposition au voriconazole inférieure à celle des adultes a été observée. Il est probable que ces patients métabolisent le voriconazole d'une manière plus semblable à celle des enfants que celle des adultes. Par conséquent, sur la base de l'analyse pharmacocinétique de populations, les adolescents âgés de 12 à 14 ans qui pèsent moins de 50 kg devraient recevoir des doses d'enfants (voir Posologie/Mode d'emploi).
• +Chez la plupart des patients âgés de 12 à moins de 17 ans, l'exposition au voriconazole était comparable à celle observée chez l'adulte sous les mêmes doses. Cependant, chez les jeunes adolescents de faible poids, une exposition au voriconazole inférieure à celle des adultes a été observée. Il est probable que ces patients métabolisent le voriconazole d'une manière plus semblable à celle des enfants que celle des adultes. Par conséquent, sur la base de l'analyse pharmacocinétique de populations, les adolescents âgés de 12 à 14 ans qui pèsent moins de 50 kg devraient recevoir des doses d'enfants (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Avant la reconstitution, conserver ne pas au dessus de 30 °C). Ne pas congeler.
• +Avant la reconstitution, conserver ne pas au-dessus de 30 °C. Ne pas congeler.
• -Conserver à température ambiante (15‒25 °C).
• -Remarques concernant la manipulation
• -Poudre pour solution pour perfusion:
• +Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants. Remarques concernant la manipulation
• +Poudre pour solution pour perfusion
• -10 - 4.0 ml (1) - 8.0 ml (1) 9.0 ml (1)
• -15 - 6.0 ml (1) - 12.0 ml (1) 13.5 ml (1)
• -20 - 8.0 ml (1) - 16.0 ml (1) 18.0 ml (1)
• -25 - 10.0 ml (1) - 20.0 ml (1) 22.5 ml (2)
• -30 9.0 ml (1) 12 ml (1) 18 ml(1) 24.0 ml (2) 27.0 ml (2)
• -35 10.5 ml (1) 14 ml (1) 21 ml (2) 28.0 ml (2) 31.5 ml (2)
• -40 12.0 ml (1) 16 ml (1) 24 ml (2) 32.0 ml (2) 36.0 ml (2)
• -45 13.5 ml (1) 18 ml (1) 27 ml (2) 36.0 ml (2) 40.5 ml (3)
• -50 15.0 ml (1) 20 ml (1) 30 ml (2) 40.0 ml (2) 45.0 ml (3)
• -55 16.5 ml (1) 22 ml (2) 33 ml (2) 44.0 ml (3) 49.5 ml (3)
• -60 18.0 ml (1) 24 ml (2) 36 ml (2) 48.0 ml (3) 54.0 ml (3)
• -65 19.5 ml (1) 26 ml (2) 39 ml (2) 52.0 ml (3) 58.5 ml (3)
• -70 21.0 ml (2) 28 ml (2) 42 ml (3) - -
• -75 22.5 ml (2) 30 ml (2) 45 ml (3) - -
• -80 24.0 ml (2) 32 ml (2) 48 ml (3) - -
• -85 25.5 ml (2) 34 ml (2) 51 ml (3) - -
• -90 27.0 ml (2) 36 ml (2) 54 ml (3) - -
• -95 28.5 ml (2) 38 ml (2) 57 ml (3) - -
• -100 30.0 ml (2) 40 ml (2) 60 ml (3) - -
• +10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
• +15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
• +20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
• +25 - 10.0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
• +30 9,0 ml (1) 12 ml (1) 18 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
• +35 10,5 ml (1) 14 ml (1) 21 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
• +40 12,0 ml (1) 16 ml (1) 24 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
• +45 13,5 ml (1) 18 ml (1) 27 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
• +50 15,0 ml (1) 20 ml (1) 30 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
• +55 16,5 ml (1) 22 ml (2) 33 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
• +60 18,0 ml (1) 24 ml (2) 36 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
• +65 19,5 ml (1) 26 ml (2) 39 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)
• +70 21,0 ml (2) 28 ml (2) 42 ml (3) - -
• +75 22,5 ml (2) 30 ml (2) 45 ml (3) - -
• +80 24,0 ml (2) 32 ml (2) 48 ml (3) - -
• +85 25,5 ml (2) 34 ml (2) 51 ml (3) - -
• +90 27,0 ml (2) 36 ml (2) 54 ml (3) - -
• +95 28,5 ml (2) 38 ml (2) 57 ml (3) - -
• +100 30,0 ml (2) 40 ml (2) 60 ml (3) - -
• -On ne dispose que de peu d'information à propos de la compatibilité de Voriconazole Sandoz avec des solvants de dilution autres que ceux mentionnés ci-dessus (voir Incompatibilités).
• +On ne dispose que de peu d'information à propos de la compatibilité de Voriconazole Sandoz avec des solvants de dilution autres que ceux mentionnés ci-dessus (voir «Incompatibilités»).
• -Août 2015.
• +Juin 2016.