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Accueil - Information professionnelle sur Ultibro Breezhaler 110/50 - Changements - 29.07.2020
56 Changements de l'information professionelle Ultibro Breezhaler 110/50
  • -Principes actifs: indacatérol sous forme de maléate d'indacatérol et glycopyrronium sous forme de bromure de glycopyrronium.
  • -Excipients: lactose, colorant: E102, excip. pro caps.
  • -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
  • -Présentation
  • -Poudre pour inhalation en gélules.
  • -Gélules incolores transparentes pourvues d'un capuchon jaune transparent contenant 110/50 µg de poudre blanche pour inhalation avec inscription de couleur bleue «IGP110.50» au-dessous de deux barres bleues et logo de la firme en noir.
  • -Quantité de principe actif
  • -Gélules contenant 143 µg de maléate d'indacatérol correspondant à 110 µg d'indacatérol et 63 µg de bromure de glycopyrronium correspondant à 50 µg de glycopyrronium.
  • -La dose administrée (c.-à-d. la dose délivrée par l'embout buccal de l'inhalateur Ultibro Breezhaler) est de 85 µg d'indacatérol et de 43 µg de glycopyrronium.
  • +Principes actifs
  • +Indacatérol sous forme de maléate d'indacatérol et glycopyrronium sous forme de bromure de glycopyrronium.
  • +Excipients
  • +Lactose, colorant: E102, excip. pro caps.
  • -Posologie
  • +Posologie usuelle
  • -Groupes de patients particuliers
  • -Troubles de la fonction rénale
  • +Instructions posologiques particulières
  • +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
  • -Troubles de la fonction hépatique
  • +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
  • -Ultibro Breezhaler doit être inhalé une fois par jour, toujours à la même heure. En cas d'oubli d'une dose, la dose suivante doit être inhalée le plus rapidement possible. Les patients doivent être avertis de ne pas inhaler plus d'une dose par jour.
  • -Les gélules d'Ultibro Breezhaler doivent toujours être conservées dans les plaquettes thermoformées, à l'abri de l'humidité, et ne doivent en être retirées qu'IMMEDIATEMENT AVANT L'EMPLOI (voir «Remarques particulières»).
  • +Ultibro Breezhaler doit être inhalé une fois par jour, toujours à la même heure. En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être inhalée le plus rapidement possible. Les patients doivent être avertis de ne pas inhaler plus d'une dose par jour.
  • +Les gélules d'Ultibro Breezhaler doivent toujours être conservées dans les plaquettes thermoformées, à l'abri de l'humidité, et ne doivent en être retirées qu'IMMÉDIATEMENT AVANT L'EMPLOI (voir «Remarques particulières»).
  • -Ultibro Breezhaler ne doit pas être administré en même temps que des préparations contenant des agonistes bêta-adrénergiques à longue durée d'action ou des antagonistes muscariniques à longue durée d'action (classes de substances auxquelles appartiennent aussi les composants d'Ultibro Breezhaler (voir «Interactions»).
  • +Ultibro Breezhaler ne doit pas être administré en même temps que des préparations contenant des agonistes bêta-adrénergiques à longue durée d'action ou des antagonistes muscariniques à longue durée d'action (classes de substances auxquelles appartiennent aussi les composants d'Ultibro Breezhaler) (voir «Interactions»).
  • -Des réactions dhypersensibilité de type immédiat sont survenues après linhalation dindacatérol ou de glycopyrronium, deux des composants dUltibro Breezhaler. En cas de signes suggérant une réaction allergique (en particulier angio-œdème (notamment troubles respiratoires ou de la déglutition, œdème de la langue, des lèvres et du visage), urticaire ou éruption cutanée), il faut interrompre immédiatement le traitement dUltibro Breezhaler et introduire une autre thérapie.
  • +Des réactions d'hypersensibilité de type immédiat sont survenues après l'inhalation d'indacatérol ou de glycopyrronium, deux des composants d'Ultibro Breezhaler. En cas de signes suggérant une réaction allergique (en particulier angioœdème (notamment troubles respiratoires ou de la déglutition, œdème de la langue, des lèvres et du visage), urticaire ou éruption cutanée), il faut interrompre immédiatement le traitement d'Ultibro Breezhaler et introduire une autre thérapie.
  • -Linhalation de fortes doses dagonistes bêta2-adrénergiques peut entraîner une élévation de la glycémie. Il convient donc de surveiller étroitement la glycémie chez les diabétiques au début dun traitement par Ultibro Breezhaler. Dans les études cliniques au long cours ([ENLIGHTEN] et [RADIATE]), la proportion de patients présentant des modifications cliniquement manifestes de la glycémie était plus élevée sous Ultibro Breezhaler (4.9%) que sous le placebo (2.7%). Ultibro Breezhaler na pas été testé chez des patients souffrant dun diabète sucré insuffisamment contrôlé.
  • +L'inhalation de fortes doses d'agonistes bêta2-adrénergiques peut entraîner une élévation de la glycémie. Il convient donc de surveiller étroitement la glycémie chez les diabétiques au début d'un traitement par Ultibro Breezhaler. Dans les études cliniques au long cours ([ENLIGHTEN] et [RADIATE]), la proportion de patients présentant des modifications cliniquement manifestes de la glycémie était plus élevée sous Ultibro Breezhaler (4.9%) que sous le placebo (2.7%). Ultibro Breezhaler n'a pas été testé chez des patients souffrant d'un diabète sucré insuffisamment contrôlé.
  • -Bêtabloquants
  • -Les bêtabloquants peuvent atténuer ou bloquer l'action des agonistes bêta2-adrénergiques.
  • -Ultibro Breezhaler ne devrait par conséquent pas être administré en même temps que des bêtabloquants (y compris sous forme de collyres), à moins que l'administration de ceux-ci soit cliniquement absolument nécessaire. Le cas échéant, on privilégiera les bêtabloquants cardiosélectifs, même si leur emploi impose aussi la prudence.
  • +Bêtabloquants adrénergiques
  • +Les bêtabloquants adrénergiques peuvent atténuer ou bloquer l'action des agonistes bêta2-adrénergiques.
  • +Ultibro Breezhaler ne devrait par conséquent pas être administré en même temps que des bêtabloquants adrénergiques (y compris sous forme de collyres), à moins que l'administration de ceux-ci soit cliniquement absolument nécessaire. Le cas échéant, on privilégiera les bêtabloquants cardiosélectifs, même si leur emploi impose aussi la prudence.
  • -Le CYP3A4 et les inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) (c.-à-d. kétoconazole, érythromycine, vérapamil et ritonavir) induisent une augmentation d'un facteur 1.4 à 2 de l'AUC, ainsi qu'une augmentation d'un facteur 1.5 de la Cmax. L'expérience en matière de sécurité acquise au cours d'essais cliniques sur l'indacatérol à des doses de 600 µg sur une période allant jusqu'à un an n'a suggéré la présence d'aucun risque particulier, si bien que l'on peut douter de la signification clinique de ces interactions.
  • +Le CYP3A4 et les inhibiteurs de la glycoprotéine P (Pgp) (c.-à-d. kétoconazole, érythromycine, vérapamil et ritonavir) induisent une augmentation d'un facteur 1.4 à 2 de l'AUC, ainsi qu'une augmentation d'un facteur 1.5 de la Cmax. L'expérience en matière de sécurité acquise au cours d'essais cliniques sur l'indacatérol à des doses de 600 µg sur une période allant jusqu'à un an n'a suggéré la présence d'aucun risque particulier, si bien que l'on peut douter de la signification clinique de ces interactions.
  • -Grossesse/Allaitement
  • +Grossesse, allaitement
  • -Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez le rat on n'a pas constaté d'effets sur l'embryon ou le fœtus pour aucune des doses d'Ultibro Breezhaler administrées. L'indacatérol administré par voie sous-cutanée n'a pas eu d'effet tératogène chez le rat et le lapin. Après l'administration à des lapins, l'indacatérol a donné lieu à des signes suggérant l'existence d'une toxicité de reproduction sous la forme d'une incidence augmentée de modifications du squelette (voir «Données précliniques»). Le glycopyrronium n'a pas exercé d'effets tératogènes après inhalation par des rats ou des lapins (voir «Données précliniques»). Chez les femelles portantes soumises à une césarienne, les concentrations plasmatiques ombilicales de bromure de glycopyrronium mesurées 86 minutes après une injection intramusculaire unique étaient basses, de 0.006 mg/kg.
  • -Le risque éventuel chez l'homme n'est pas connu. Comme on ne dispose pas d'une expérience suffisante chez les femmes enceintes, Ultibro Breezhaler ne doit être utilisé durant la grossesse que si le bénéfice attendu chez la patiente le justifie compte tenu du risque potentiel pour le fœtus.
  • +Dans une étude sur le développement embryofœtal chez le rat on n'a pas constaté d'effets sur l'embryon ou le fœtus pour aucune des doses d'Ultibro Breezhaler administrées. L'indacatérol administré par voie sous-cutanée n'a pas eu d'effet tératogène chez le rat et le lapin. Après l'administration à des lapins, l'indacatérol a donné lieu à des signes suggérant l'existence d'une toxicité de reproduction sous la forme d'une incidence augmentée de modifications du squelette (voir «Données précliniques»). Le glycopyrronium n'a pas exercé d'effets tératogènes après inhalation par des rats ou des lapins (voir «Données précliniques»). Chez les femelles portantes soumises à une césarienne, les concentrations plasmatiques ombilicales de bromure de glycopyrronium mesurées 86 minutes après une injection intramusculaire unique étaient basses, de 0.006 mg/kg.
  • +Le risque éventuel chez l'être humain n'est pas connu. Comme on ne dispose pas d'une expérience suffisante chez les femmes enceintes, Ultibro Breezhaler ne doit être utilisé durant la grossesse que si le bénéfice attendu chez la patiente le justifie compte tenu du risque potentiel pour le fœtus.
  • -Angio-œdème.
  • +Angioœdème.
  • +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
  • +
  • -Code ATC: R03AL04
  • +Code ATC
  • +R03AL04
  • +Mécanisme d'action
  • +
  • -Pharmacodynamique (PD)
  • +Pharmacodynamique
  • -D'après les mesures en série du VEMS sur 24 heures, l'effet bronchodilatateur moyen après 26 semaines de traitement était de 0.32 litres par rapport au placebo. L'effet d'Ultibro Breezhaler était significativement plus puissant que celui de l'indacatérol, du glycopyrronium ou du tiotropium seuls, en protocole ouvert (différence pour chacune des comparaisons: 0.11 litre), (groupe partiel avec réalisation d'une spirométrie sérielle).
  • +D'après les mesures en série du VEMS sur 24 heures, l'effet bronchodilatateur moyen après 26 semaines de traitement était de 0.32 litre par rapport au placebo. L'effet d'Ultibro Breezhaler était significativement plus puissant que celui de l'indacatérol, du glycopyrronium ou du tiotropium seuls, en protocole ouvert (différence pour chacune des comparaisons: 0.11 litre), (groupe partiel avec réalisation d'une spirométrie sérielle).
  • -Les effets d'Ultibro Breezhaler sur l'intervalle QTc ont été examinés chez des sujets sains après l'inhalation d'une dose de 440/200 µg d'Ultibro Breezhaler en quatre étapes posologiques espacées d'une heure. La différence maximale ajustée au temps versus placebo était de 4.62 msec (IC 90% 0.40, 8.85 msec) et la diminution maximale ajustée au temps était de -2.71 msec (IC 90% -6.97, 1.54 msec), ce qui suggère qu'Ultibro Breezhaler n'induit aucun effet significatif sur l'intervalle QT, comme on pouvait s'y attendre sur la base des propriétés de ses composants.
  • -L'administration de doses suprathérapeutiques allant de 150/100 µg à 600/100 µg d'Ultibro Breezhaler à des patients atteints de BPCO a induit un allongement de l'intervalle QTcF entre 30 et 60 msec versus valeurs initiales chez une proportion plus importante de patients (de 16.0% à 21.6% par rapport à 1.9% sous placebo). Aucun allongement supérieur à 60 msec de l'intervalle QTcF par rapport aux valeurs au début de l'étude n'a cependant été observé. L'étape posologique maximale de 600/100 µg d'Ultibro Breezhaler était aussi associée à la plus forte proportion de valeurs absolues de QTcF >450 msec (12.2% versus 5.7% sous placebo).
  • +Les effets d'Ultibro Breezhaler sur l'intervalle QTc ont été examinés chez des sujets sains après l'inhalation d'une dose de 440/200 µg d'Ultibro Breezhaler en quatre étapes posologiques espacées d'une heure. La différence maximale ajustée au temps versus placebo était de 4.62 ms (IC 90% 0.40, 8.85 ms) et la diminution maximale ajustée au temps était de -2.71 ms (IC 90% -6.97, 1.54 ms), ce qui suggère qu'Ultibro Breezhaler n'induit aucun effet significatif sur l'intervalle QT, comme on pouvait s'y attendre sur la base des propriétés de ses composants.
  • +L'administration de doses suprathérapeutiques allant de 150/100 µg à 600/100 µg d'Ultibro Breezhaler à des patients atteints de BPCO a induit un allongement de l'intervalle QTcF entre 30 et 60 ms versus valeurs initiales chez une proportion plus importante de patients (de 16.0% à 21.6% par rapport à 1.9% sous placebo). Aucun allongement supérieur à 60 ms de l'intervalle QTcF par rapport aux valeurs au début de l'étude n'a cependant été observé. L'étape posologique maximale de 600/100 µg d'Ultibro Breezhaler était aussi associée à la plus forte proportion de valeurs absolues de QTcF >450 ms (12.2% versus 5.7% sous placebo).
  • +Efficacité clinique
  • +Le programme de développement clinique de phase III d'Ultibro Breezhaler [IGNITE] comprenait six études auxquelles au total plus de 8000 patients ont participé: une étude sur 26 semaines, contrôlée contre placebo et substance active (150 µg d'indacatérol une fois par jour, 50 µg de glycopyrronium une fois par jour, 18 µg de tiotropium en protocole ouvert, une fois par jour) [SHINE]; une étude sur 26 semaines contrôlée contre substance active (500/50 µg de salmétérol/fluticasone deux fois par jour) [ILLUMINATE]; une étude sur 64 semaines contrôlée contre substance active (50 µg de glycopyrronium une fois par jour, 18 µg de tiotropium en protocole ouvert, une fois par jour) [SPARK]; une étude sur 52 semaines contrôlée contre placebo [ENLIGHTEN], et une étude de tolérance à l'effort sur trois semaines, contrôlée contre placebo et contre substance active (tiotropium en protocole ouvert, une fois par jour) [BRIGHT], ainsi qu'une étude contrôlée contre substance active sur 52 semaines (salmétérol/fluticasone 500/50 µg deux fois par jour) [FLAME].
  • +Les participants étaient des patients avec diagnostic clinique de BPCO modérée à très sévère, âgés de 40 ans au moins et présentant une anamnèse de tabagisme d'au minimum 10 paquets-années. Dans ces 5 études, les sujets inclus dans [SHINE] et [ENLIGHTEN] avaient un VEMS post-bronchodilatateur <80% et ≥30% de la valeur normale prédite et un rapport post-bronchodilatateur VEMS/CVF inférieur à 70%. L'étude sur 26 semaines contrôlée contre substance active [ILLUMINATE] a inclus des patients avec VEMS post-bronchodilatateur <80% et ≥40% de la valeur normale prédite, sans exacerbations modérées ou sévères au cours des 12 mois ayant précédé le début de l'étude. Dans l'étude sur 64 semaines [SPARK], les patients inclus présentaient par contre une BPCO sévère à très sévère, des antécédents de ≥1 épisode d'exacerbation modérée à sévère de la BPCO au cours de l'année écoulée, ainsi qu'un VEMS post-bronchodilatateur <50% de la valeur normale prédite.
  • +L'étude contrôlée contre substance active sur 52 semaines [FLAME] a inclus des patients présentant une BPCO modérée à sévère, des antécédents de ≥1 épisode d'exacerbation modérée à sévère de la BPCO (19% avec des antécédents de ≥2 épisodes d'exacerbations) au cours de l'année écoulée, ainsi qu'un VEMS post-bronchodilatateur de ≥25 et <60% de la valeur normale prédite.
  • +Effets sur la fonction pulmonaire
  • +L'inhalation de 110/50 µg d'Ultibro Breezhaler une fois par jour a induit des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (mesurée au volume expiratoire maximal par seconde («Forced Expiratory Volume» en une seconde, autrement dit VEMS). Dans les essais de phase III, l'effet bronchodilatateur apparaissait dans les 5 minutes après la première dose et a persisté tout au long de l'intervalle posologique subséquent de 24 heures. Dans l'étude sur 26 semaines [SHINE] et dans l'étude sur 52 semaines [ENLIGHTEN], on n'a pas constaté de perte de l'efficacité bronchodilatatrice en fonction du temps.
  • +VEMS résiduel
  • +Dans l'étude [SHINE] le critère primaire après 26 semaines, c'est-à-dire le VEMS résiduel post-dose, était augmenté de 200 ml versus placebo (p <0.001). L'augmentation était significative par rapport à chacun des groupes recevant l'un des composants (indacatérol et glycopyrronium) en monothérapie, ainsi que par rapport au groupe sous tiotropium en protocole ouvert (cf. tableau 1).
  • +Tableau 1: VEMS résiduel post-dose (méthode de la moyenne des moindres carrés, «Least Squares Mean») au jour 1 et à la semaine 26 (critère primaire)
  • +Méthode de traitement Jour 1 Semaine 26
  • +ULTIBRO BREEZHALER - Placebo 190 ml (p <0.001) 200 ml (p <0.001)
  • +ULTIBRO BREEZHALER – Indacatérol 80 ml (p <0.001) 70 ml (p <0.001)
  • +ULTIBRO BREEZHALER – Glycopyrronium 80 ml (p <0.001) 90 ml (p <0.001)
  • +ULTIBRO BREEZHALER – Tiotropium, ouvert 80 ml (p <0.001) 80 ml (p <0.001)
  • +
  • +Le VEMS moyen avant l'administration de la dose (moyenne des valeurs mesurées -45 min. et -15 min. avant la dose du matin du médicament de l'étude) était cliniquement significatif et statistiquement meilleur sous Ultibro Breezhaler à la semaine 26 versus salmétérol/fluticasone (100 ml, p <0.001) [ILLUMINATE], à la semaine 52 versus placebo (189 ml, p <0.001) [ENLIGHTEN] et lors de toutes les visites de contrôle jusqu'à la semaine 64 versus glycopyrronium (70–80 ml, valeur de p <0.001) et tiotropium en protocole ouvert (60–80 ml, valeur de p <0.001) [SPARK].
  • +Dans l'étude [FLAME], le VEMS moyen avant l'administration de la dose était augmenté de façon cliniquement significative (62–86 ml) sous Ultibro Breezhaler par rapport à l'association salmétérol/fluticasone en double aveugle lors de toutes les visites jusqu'à la semaine 52.
  • +AUC du VEMS
  • +Dans l'étude contrôlée contre substance active [ILLUMINATE], Ultibro Breezhaler a induit une augmentation de 140 ml de l'AUC(0-12h) du VEMS post-dose (p <0.001) (critère d'évaluation primaire) après 26 semaines par rapport à l'association salmétérol/fluticasone.
  • +Des spirométries en série ont été réalisées dans un sous-groupe de patients de l'étude [FLAME]. Dans ce sous-groupe, Ultibro Breezhaler a entraîné une amélioration de l'AUC0-12h du VEMS de 110 ml après 52 semaines de traitement. Le groupe de patients traités par Ultibro Breezhaler a enregistré une amélioration dès le jour 1 par rapport à ceux du groupe salmétérol/fluticasone.
  • +Figure 1: Profil du changement de la moyenne des moindres carrés («Least Squares Mean») du VEMS (l) -45 min à 12 h au début du traitement, à la semaine 12, à la semaine 26 et à la semaine 52 (spirométries en série dans le sous-groupe) [124,125,126]
  • +Semaine 12
  • +(image)
  • +Semaine 26
  • +(image)
  • +Semaine 52
  • +(image)
  • +Résultats des traitements symptomatiques
  • +Troubles respiratoires
  • +Ultibro Breezhaler a induit une diminution significative des troubles respiratoires (mesurés par le Transitional Dyspnea Index - TDI). L'administration d'Ultibro Breezhaler a en particulier entraîné une amélioration statistiquement et cliniquement significative du score TDI focal à la semaine 26 versus placebo (1.09, p <0.001), tiotropium en protocole ouvert (0.51, p = 0.007) [SHINE] et salmétérol/fluticasone (0.76, p = 0.003) [ILLUMINATE].
  • +Une proportion significativement plus importante de patients sous Ultibro Breezhaler a réagi à la semaine 26 par une amélioration d'au moins un point du TDI focal par rapport aux patients du groupe placebo (68.1% contre 57.5%, p = 0.004). De plus, une proportion significativement plus importante de patients sous Ultibro Breezhaler a présenté une amélioration cliniquement significative à la semaine 26 par rapport au tiotropium en protocole ouvert (68.1% sous Ultibro Breezhaler vs 59.2% sous tiotropium, p = 0.016) et à l'association salmétérol/fluticasone (65.1% sous Ultibro Breezhaler vs 55.5% sous salmétérol/fluticasone, p = 0.088) [ILLUMINATE].
  • +Qualité de vie liée à la santé
  • +L'inhalation d'Ultibro Breezhaler une fois par jour a eu par ailleurs des effets statistiquement significatifs sur la qualité de vie liée à la santé, mesurée par le SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire), comme l'a montré la diminution du score SGRQ global à la semaine 26 versus placebo (-3.01, p = 0.002). Dans l'étude [FLAME], Ultibro Breezhaler a entraîné une diminution du score SGRQ global à la semaine 52 par rapport à l'association salmétérol/fluticasone (-1.3).
  • +Parmi les patients sous Ultibro Breezhaler, une proportion plus importante de patients traités a bénéficié d'une amélioration cliniquement significative du score SGRQ (définie par une réduction d'au moins 4 unités par rapport au score initial), comme on l'a constaté à la semaine 26 par rapport au placebo (63.7% resp. 56.6%, p = 0.088). Dans l'étude [FLAME], Ultibro Breezhaler a entraîné une amélioration cliniquement significative du score SGRQ à la semaine 52 par rapport à l'association salmétérol/fluticasone (49.2% sous Ultibro Breezhaler contre 43.7% sous salmétérol/fluticasone, OU: 1.30) [FLAME].
  • +Activités quotidiennes
  • +Sur les 26 semaines, Ultibro Breezhaler a produit une amélioration numérique du pourcentage de «jours où il était possible d'effectuer les activités quotidiennes habituelles» (8.45%, p <0.001) versus glycopyrronium (1.87; p = 0.195).
  • +Exacerbations de la BPCO
  • +Dans l'étude [SPARK], Ultibro Breezhaler administré à raison d'une inhalation par jour durant 64 semaines a diminué la fréquence des exacerbations modérées à sévères de BPCO de 12% versus glycopyrronium (p = 0.038).
  • +Ultibro Breezhaler a réduit le taux d'exacerbations de BPCO de tous les degrés de sévérité (légères, modérées et sévères) de 15% par rapport au glycopyrronium (p = 0.001).
  • +En ce qui concerne le temps écoulé jusqu'à la survenue de la première exacerbation modérée ou sévère de la BPCO, Ultibro Breezhaler en a réduit le risque de 7% (p = 0.319) par rapport au glycopyrronium.
  • +L'étude contrôlée contre substance active sur 52 semaines [FLAME], au cours de laquelle les patients ont reçu Ultibro Breezhaler une fois par jour, a atteint le principal critère d'efficacité de la non-infériorité pour toutes les exacerbations de la BPCO (légères, modérées ou sévères) versus salmétérol/fluticasone. Le taux annuel des épisodes d'exacerbation de tout degré de sévérité (légère, modérée et sévère) a été inférieur de 11% sous Ultibro Breezhaler par rapport à l'association salmétérol/fluticasone (3.59 contre 4.03, p = 0.003) et le délai jusqu'au premier épisode d'exacerbation a été prolongé de 16% (délai médian: 71 jours sous Ultibro Breezhaler contre 51 jours sous salmétérol/fluticasone).
  • +Le taux annuel des exacerbations modérées ou sévères a été inférieur de 17% sous Ultibro Breezhaler par rapport à l'association salmétérol/fluticasone (0.98 contre 1.19) et le délai jusqu'au premier épisode d'exacerbation modérée ou sévère a été prolongé avec une réduction de 22% du risque d'exacerbation (25e percentile: 127 jours pour Ultibro Breezhaler contre 87 jours pour l'association salmétérol/fluticasone, p <0.001). Moins de 50% des patients du groupe traité par Ultibro Breezhaler ont présenté une exacerbation. C'est pourquoi le délai jusqu'au premier épisode d'exacerbation modérée ou sévère de la BPCO a été calculé à la place pour le premier quartile des patients.
  • +Ultibro Breezhaler a tendanciellement diminué le taux annuel des exacerbations sévères par rapport à l'association salmétérol/fluticasone (0.15 contre 0.17). Ultibro Breezhaler a prolongé le délai jusqu'au premier épisode d'exacerbation sévère avec une réduction de 19% du risque d'exacerbation.
  • +L'incidence des pneumonies (confirmées radiologiquement, par ex. par des radiographies ou un CTscan du thorax) a été de 3.2% dans le bras d'étude sous Ultibro Breezhaler contre 4.8% dans le bras d'étude sous salmétérol/fluticasone. Le délai jusqu'à l'apparition de la première pneumonie a été prolongé sous Ultibro Breezhaler par rapport à l'association salmétérol/fluticasone.
  • +Utilisation de médicaments d'urgence
  • +Ultibro Breezhaler une fois par jour a induit dans l'étude [SHINE] sur 26 semaines une diminution significative de l'utilisation des médicaments d'urgence (salbutamol) de 0.96 bouffée par jour (p <0.001) par rapport au placebo et de 0.54 bouffée par jour (p <0.001) par rapport au tiotropium en protocole ouvert, ainsi que de 0.39 bouffée par jour (p = 0.019) par rapport à l'association salmétérol/fluticasone dans l'étude [ILLUMINATE].
  • +Dans l'étude [SPARK], Ultibro Breezhaler a diminué de 0.76 bouffée par jour (p <0.001) l'utilisation des médicaments d'urgence (salbutamol) par rapport au tiotropium en protocole ouvert sur 64 semaines.
  • +Au cours de 52 semaines, l'utilisation d'Ultibro Breezhaler une fois par jour a diminué les besoins en médicaments d'urgence de 1.01 bouffée par jour par rapport au début du traitement, tandis que l'association salmétérol/fluticasone a diminué le recours à ces derniers de 0.76 bouffée par jour par rapport au début du traitement.
  • +Tolérance à l'effort
  • +Au cours de l'étude sur 3 semaines [BRIGHT] pour tester la tolérance à l'effort lors d'un effort sous-maximal (75%) sur bicyclette ergométrique (test de tolérance à l'effort sous-maximal), Ultibro Breezhaler à raison d'une dose matinale a diminué l'hyperinflation dynamique et amélioré l'endurance dès la première dose. Dès le premier jour de traitement, la capacité inspiratoire durant l'effort a été significativement améliorée versus placebo (250 ml, p <0.001). Par rapport au placebo, la capacité inspiratoire a continué à s'améliorer après trois semaines de traitement d'Ultibro Breezhaler (320 ml, p <0.001), de même que l'endurance (durée d'effort 59.5 secondes, p = 0.006).
  • -Après des doses répétées à raison d'une inhalation par jour de glycopyrronium chez des patients atteints de BPCO, l'état d'équilibre (steady state) pharmacocinétique a été atteint en l'espace d'une semaine de traitement. Les valeurs moyennes des concentrations plasmatiques maximales et minimales de glycopyrronium à des doses de 50 µg une fois par jour se situaient à respectivement 166 pg/ml et 8 pg/ml à l'état d'équilibre. Sous des doses de 100 et 200 µg une fois par jour, la concentration de glycopyrronium à l'état d'équilibre (steady state) (AUC mesurée entre deux doses) était environ 1,4 à 1,7 fois plus élevée qu'après la première dose. Des données comparatives sur l'élimination urinaire à l'état d'équilibre ou après la première dose suggèrent que l'accumulation systémique dans la plage posologique de 25 à 200 µg est indépendante des doses.
  • +Après des doses répétées à raison d'une inhalation par jour de glycopyrronium chez des patients atteints de BPCO, l'état d'équilibre (steady state) pharmacocinétique a été atteint en l'espace d'une semaine de traitement. Les valeurs moyennes des concentrations plasmatiques maximales et minimales de glycopyrronium à des doses de 50 µg une fois par jour se situaient à respectivement 166 pg/ml et 8 pg/ml à l'état d'équilibre. Sous des doses de 100 et 200 µg une fois par jour, la concentration de glycopyrronium à l'état d'équilibre (steady state) (AUC mesurée entre deux doses) était environ 1.4 à 1.7 fois plus élevée qu'après la première dose. Des données comparatives sur l'élimination urinaire à l'état d'équilibre ou après la première dose suggèrent que l'accumulation systémique dans la plage posologique de 25 à 200 µg est indépendante des doses.
  • -Biotransformation/Métabolisme
  • +Métabolisme
  • -Des essais in vitro ont montré que l'UGT1A1 est la seule isoforme UGT ayant métabolisé l'indacatérol en O-glucuronide phénolique. Les métabolites oxydatifs ont été mis en évidence dans des incubations avec les CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinants. Le CYP3A4 est considéré comme l'isoenzyme la plus importante dans l'hydroxylation de l'indacatérol. Des essais in vitro ont aussi montré que l'indacatérol est un substrat à faible affinité de la pompe d'efflux P-gp.
  • +Des essais in vitro ont montré que l'UGT1A1 est la seule isoforme UGT ayant métabolisé l'indacatérol en O-glucuronide phénolique. Les métabolites oxydatifs ont été mis en évidence dans des incubations avec les CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinants. Le CYP3A4 est considéré comme l'isoenzyme la plus importante dans l'hydroxylation de l'indacatérol. Des essais in vitro ont aussi montré que l'indacatérol est un substrat à faible affinité de la pompe d'efflux Pgp.
  • -Après l'inhalation de doses monoquotidiennes uniques et répétées comprises entre 50 et 200 µg de glycopyrronium par des sujets sains et des patients avec BPCO, la clairance rénale moyenne du glycopyrronium se situait entre 17.4 et 24.4 litres/h. Une sécrétion tubulaire active contribue à l'élimination rénale du glycopyrronium. Près de 20% de la dose ont été retrouvés dans l'urine sous forme de substance de base.
  • +Après l'inhalation de doses monoquotidiennes uniques et répétées comprises entre 50 et 200 µg de glycopyrronium par des sujets sains volontaires et des patients avec BPCO, la clairance rénale moyenne du glycopyrronium se situait entre 17.4 et 24.4 litres/h. Une sécrétion tubulaire active contribue à l'élimination rénale du glycopyrronium. Près de 20% de la dose ont été retrouvés dans l'urine sous forme de substance de base.
  • -Linéarité/Non-linéarité
  • +Linéarité/non-linéarité
  • -Patients avec insuffisance hépatique
  • +Troubles de la fonction hépatique
  • -Patients avec insuffisance rénale
  • +Troubles de la fonction rénale
  • -Glycopyrronium: On n'a pas observé de différences significatives, du point de vue de l'exposition systémique totale (AUC), entre des sujets japonais et caucasiens. On ne dispose pas de données pharmacocinétiques suffisantes pour d'autres groupes ethniques ou races.
  • -Etudes cliniques
  • -Le programme de développement clinique de phase III d’Ultibro Breezhaler [IGNITE] comprenait six études auxquelles au total plus de 8000 patients ont participé: une étude sur 26 semaines, contrôlée contre placebo et substance active (150 µg d’indacatérol une fois par jour, 50 µg de glycopyrronium une fois par jour, 18 µg de tiotropium en protocole ouvert, une fois par jour) [SHINE]; une étude sur 26 semaines contrôlée contre substance active (500/50 µg de salmétérol/fluticasone deux fois par jour) [ILLUMINATE]; une étude sur 64 semaines contrôlée contre substance active (50 µg de glycopyrronium une fois par jour, 18 µg de tiotropium en protocole ouvert, une fois par jour) [SPARK]; une étude sur 52 semaines contrôlée contre placebo [ENLIGHTEN], et une étude de tolérance à l’effort sur trois semaines, contrôlée contre placebo et contre substance active (tiotropium en protocole ouvert, une fois par jour) [BRIGHT], ainsi qu’une étude contrôlée contre substance active sur 52 semaines (salmétérol/fluticasone 500/50 µg deux fois par jour) [FLAME].
  • -Les participants étaient des patients avec diagnostic clinique de BPCO modérée à très sévère, âgés de 40 ans au moins et présentant une anamnèse de tabagisme d’au minimum 10 paquets-années. Dans ces 5 études, les sujets inclus dans [SHINE] et [ENLIGHTEN] avaient un VEMS post-bronchodilatateur <80% et ≥30% de la valeur normale prédite et un rapport post-bronchodilatateur VEMS/CVF inférieur à 70%. L’étude sur 26 semaines contrôlée contre substance active [ILLUMINATE] a inclus des patients avec VEMS post-bronchodilatateur <80% et ≥40% de la valeur normale prédite, sans exacerbations modérées ou sévères au cours des 12 mois ayant précédé le début de l’étude. Dans l’étude sur 64 semaines [SPARK], les patients inclus présentaient par contre une BPCO sévère à très sévère, des antécédents de ≥1 épisode d’exacerbation modérée à sévère de la BPCO au cours de l’année écoulée, ainsi qu’un VEMS post-bronchodilatateur <50% de la valeur normale prédite.
  • -L’étude contrôlée contre substance active sur 52 semaines [FLAME] a inclus des patients présentant une BPCO modérée à sévère, des antécédents de ≥1 épisode d’exacerbation modérée à sévère de la BPCO (19% avec des antécédents de ≥2 épisodes d’exacerbations) au cours de l’année écoulée, ainsi qu’un VEMS post-bronchodilatateur de ≥25 et <60% de la valeur normale prédite.
  • -Effets sur la fonction pulmonaire
  • -L'inhalation de 110/50 µg d'Ultibro Breezhaler une fois par jour a induit des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (mesurée au volume expiratoire maximal par seconde («Forced Expiratory Volume» en une seconde, autrement dit VEMS). Dans les essais de phase III, l'effet bronchodilatateur apparaissait dans les 5 minutes après la première dose et a persisté tout au long de l'intervalle posologique subséquent de 24 heures. Dans l'étude sur 26 semaines [SHINE] et dans l'étude sur 52 semaines [ENLIGHTEN], on n'a pas constaté de perte de l'efficacité bronchodilatatrice en fonction du temps.
  • -VEMS résiduel
  • -Dans l'étude [SHINE] le critère primaire après 26 semaines, c'est-à-dire le VEMS résiduel post-dose, était augmenté de 200 ml versus placebo (p<0.001). L'augmentation était significative par rapport à chacun des groupes recevant l'un des composants (indacatérol et glycopyrronium) en monothérapie, ainsi que par rapport au groupe sous tiotropium en protocole ouvert (cf. tableau 1).
  • -Tableau 1 VEMS résiduel post-dose (méthode de la moyenne des moindres carrés, «Least Squares Mean») au jour 1 et à la semaine 26 (critère primaire)
  • -Méthode de traitement Jour 1 Semaine 26
  • -Ultibro Breezhaler - Placebo 190 ml (p<0.001) 200 ml (p<0.001)
  • -Ultibro Breezhaler - Indacatérol 80 ml (p<0.001) 70 ml (p<0.001)
  • -Ultibro Breezhaler - Glycopyrronium 80 ml (p<0.001) 90 ml (p<0.001)
  • -Ultibro Breezhaler - Tiotropium, ouvert 80 ml (p<0.001) 80 ml (p<0.001)
  • -
  • -Le VEMS moyen avant l’administration de la dose (moyenne des valeurs mesurées -45 min. et -15 min. avant la dose du matin du médicament de l’étude) était cliniquement significatif et statistiquement meilleur sous Ultibro Breezhaler à la semaine 26 versus salmétérol/fluticasone (100 ml, p<0.001) [ILLUMINATE], à la semaine 52 versus placebo (189 ml, p<0.001) [ENLIGHTEN] et lors de toutes les visites de contrôle jusqu’à la semaine 64 versus glycopyrronium (70-80 ml, valeur de p <0.001) et tiotropium en protocole ouvert (60-80 ml, valeur de p <0.001) [SPARK].
  • -Dans l’étude [FLAME], le VEMS moyen avant l’administration de la dose était augmenté de façon cliniquement significative (62-86 ml) sous Ultibro Breezhaler par rapport à l’association salmétérol/fluticasone en double aveugle lors de toutes les visites jusqu’à la semaine 52.
  • -AUC du VEMS
  • -Dans l’étude contrôlée contre substance active [ILLUMINATE], Ultibro Breezhaler a induit une augmentation de 140 ml de l’AUC(0-12 h) du VEMS post-dose (p<0.001) (critère d’évaluation primaire) après 26 semaines par rapport à l’association salmétérol/fluticasone.
  • -Des spirométries en série ont été réalisées dans un sous-groupe de patients de l’étude [FLAME]. Dans ce sous-groupe, Ultibro Breezhaler a entraîné une amélioration de l’AUC0-12 h du VEMS de 110 ml après 52 semaines de traitement. Le groupe de patients traités par Ultibro Breezhaler a enregistré une amélioration dès le jour 1 par rapport à ceux du groupe salmétérol/fluticason.
  • -Figure 1: Profil du changement de la moyenne des moindres carrés («Least Squares Mean») du VEMS (l) -45 min à 12 h au début du traitement, à la semaine 12, à la semaine 26 et à la semaine 52 (spirométries en série dans le sous-groupe) [124,125,126]
  • -Semaine 12
  • -(image)
  • -Semaine 26
  • -(image)
  • -Semaine 52
  • -(image)
  • -Résultats des traitements symptomatiques
  • -Troubles respiratoires
  • -Ultibro Breezhaler a induit une diminution significative des troubles respiratoires (mesurés par le Transitional Dyspnea Index - TDI). L’administration d’Ultibro Breezhaler a en particulier entraîné une amélioration statistiquement et cliniquement significative du TDI focal à la semaine 26 versus placebo (1.09, p<0.001), tiotropium en protocole ouvert (0.51, p=0.007) [SHINE] et salmétérol/fluticasone (0.76, p=0.003) [ILLUMINATE].
  • -Une proportion significativement plus importante de patients sous Ultibro Breezhaler a réagi à la semaine 26 par une amélioration d’au moins un point du TDI focal par rapport aux patients du groupe placebo (68.1% contre 57.5%, p=0.004). De plus, une proportion significativement plus importante de patients sous Ultibro Breezhaler a présenté une amélioration cliniquement significative à la semaine 26 par rapport au tiotropium en protocole ouvert (68.1% sous Ultibro Breezhaler vs 59.2% sous tiotropium, p=0.016) et à l’association salmétérol/fluticasone (65.1% sous Ultibro Breezhaler vs 55.5% sous salmétérol/fluticasone, p=0.088) [ILLUMINATE].
  • -Qualité de vie liée à la santé
  • -L’inhalation d’Ultibro Breezhaler une fois par jour a eu par ailleurs des effets statistiquement significatifs sur la qualité de vie liée à la santé, mesurée par le SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire), comme l’a montré la diminution du score SGRQ global à la semaine 26 versus placebo (-3.01, p=0.002). Dans l’étude [FLAME], Ultibro Breezhaler a entraîné une diminution du score SGRQ global à la semaine 52 par rapport à l’association salmétérol/fluticasone (-1.3).
  • -Parmi les patients sous Ultibro Breezhaler, une proportion plus importante de patients traités a bénéficié d’une amélioration cliniquement significative du score SGRQ (définie par une réduction d’au moins 4 unités par rapport au score initial), comme on l’a constaté à la semaine 26 par rapport au placebo (63.7% resp. 56.6%, p=0.088). Dans l’étude [FLAME], Ultibro Breezhaler a entraîné une amélioration cliniquement significative du score SGRQ à la semaine 52 par rapport à l’association salmétérol/fluticasone (49.2% sous Ultibro Breezhaler contre 43.7% sous salmétérol/fluticasone, OU: 1.30) [FLAME].
  • -Activités quotidiennes
  • -Sur les 26 semaines, Ultibro Breezhaler a produit une amélioration numérique du pourcentage de «jours où il était possible d’effectuer les activités quotidiennes habituelles» (8.45%, p<0.001) versus glycopyrronium (1.87; p=0.195).
  • -Exacerbations de la BPCO
  • -Dans l’étude [SPARK], Ultibro Breezhaler administré à raison d’une inhalation par jour durant 64 semaines a diminué la fréquence des exacerbations modérées à sévères de BPCO de 12% versus glycopyrronium (p=0.038).
  • -Ultibro Breezhaler a réduit le taux d’exacerbations de BPCO de tous les degrés de sévérité (légères, modérées et sévères) de 15% par rapport au glycopyrronium (p=0.001).
  • -En ce qui concerne le temps écoulé jusqu’à la survenue de la première exacerbation modérée ou sévère de la BPCO, Ultibro Breezhaler en a réduit le risque de 7% (p=0.319) par rapport au glycopyrronium.
  • -L’étude contrôlée contre substance active sur 52 semaines [FLAME], au cours de laquelle les patients ont reçu Ultibro Breezhaler 1 fois par jour, a atteint le principal critère d’efficacité de la non-infériorité pour toutes les exacerbations de la BPCO (légères, modérées ou sévères) versus salmétérol/fluticasone. Le taux annuel des épisodes d’exacerbation de tout degré de sévérité (légère, modérée et sévère) a été inférieur de 11% sous Ultibro Breezhaler par rapport à l’association salmétérol/fluticasone (3.59 contre 4.03, p=0.003) et le délai jusqu’au premier épisode d’exacerbation a été prolongé de 16% (délai médian: 71 jours sous Ultibro Breezhaler contre 51 jours sous salmétérol/fluticasone).
  • -Le taux annuel des exacerbations modérées ou sévères a été inférieur de 17% sous Ultibro Breezhaler par rapport à l’association salmétérol/fluticasone (0.98 contre 1.19) et le délai jusqu’au premier épisode d’exacerbation modérée ou sévère a été prolongé avec une réduction de 22% du risque d’exacerbation (25e percentile: 127 jours pour Ultibro Breezhaler contre 87 jours pour l’association salmétérol/fluticasone, p<0.001). Moins de 50% des patients du groupe traité par Ultibro Breezhaler ont présenté une exacerbation. C’est pourquoi le délai jusqu’au premier épisode d’exacerbation modérée ou sévère de la BPCO a été calculé à la place pour le premier quartile des patients.
  • -Ultibro Breezhaler a tendanciellement diminué le taux annuel des exacerbations sévères par rapport à l’association salmétérol/fluticasone (0.15 contre 0.17). Ultibro Breezhaler a prolongé le délai jusqu’au premier épisode d’exacerbation sévère avec une réduction de 19% du risque d’exacerbation.
  • -L’incidence des pneumonies (confirmées radiologiquement, par ex. par des radiographies ou un CT-scan du thorax) a été de 3.2% dans le bras d’étude sous Ultibro Breezhaler contre 4.8% dans le bras d’étude sous salmétérol/fluticasone. Le délai jusqu’à l’apparition de la première pneumonie a été prolongé sous Ultibro Breezhaler par rapport à l’association salmétérol/fluticasone.
  • -Utilisation de médicaments d’urgence
  • -Ultibro Breezhaler une fois par jour a induit dans l’étude [SHINE] sur 26 semaines une diminution significative de l’utilisation des médicaments d’urgence (salbutamol) de 0.96 bouffée par jour (p<0.001) par rapport au placebo et de 0.54 bouffée par jour (p<0.001) par rapport au tiotropium en protocole ouvert, ainsi que de 0.39 bouffée par jour (p=0.019) par rapport à l’association salmétérol/fluticasone dans l’étude [ILLUMINATE].
  • -Dans l’étude [SPARK], Ultibro Breezhaler a diminué de 0.76 bouffée par jour (p<0.001) l’utilisation des médicaments d’urgence (salbutamol) par rapport au tiotropium en protocole ouvert sur 64 semaines.
  • -Au cours des 52 semaines, l’utilisation d’Ultibro Breezhaler une fois par jour a diminué les besoins en médicaments d’urgence de 1.01 bouffée par jour par rapport au début du traitement, tandis que l’association salmétérol/fluticasone a diminué le recours à ces derniers de 0.76 bouffée par jour par rapport au début du traitement.
  • -Tolérance à l’effort
  • -Au cours de l’étude sur 3 semaines [BRIGHT] pour tester la tolérance à l’effort lors d’un effort sous-maximal (75%) sur bicyclette ergométrique (test de tolérance à l’effort sous-maximal), Ultibro Breezhaler à raison d’une dose matinale a diminué l’hyperinflation dynamique et amélioré l’endurance dès la première dose. Dès le premier jour de traitement, la capacité inspiratoire durant l’effort a été significativement améliorée versus placebo (250 ml, p<0.001). Par rapport au placebo, la capacité inspiratoire a continué à s’améliorer après trois semaines de traitement d’Ultibro Breezhaler (320 ml, p<0.001), de même que l’endurance (durée d’effort 59.5 secondes, p=0.006).
  • -
  • +Glycopyrronium: on n'a pas observé de différences significatives, du point de vue de l'exposition systémique totale (AUC), entre des sujets japonais et caucasiens. On ne dispose pas de données pharmacocinétiques suffisantes pour d'autres groupes ethniques ou races.
  • -Un programme d'études toxicologiques de liaison avec Ultibro Breezhaler a inclus des études pharmacologiques de sécurité in vitro et in vivo, des études de toxicité après 2 semaines d'inhalations chez le rat et le chien, une étude de toxicité après 13 semaines d'inhalations chez le chien et une étude d'inhalations sur le développement embryo-fœtal chez le rat. Dans les études pharmacologiques sur la sécurité cardiovasculaire ou sur la toxicité après doses répétées chez le chien, on a observé une accélération de la fréquence cardiaque après l'administration de chaque monothérapie et d'Ultibro Breezhaler. L'ordre de grandeur et la durée des effets d'Ultibro Breezhaler sur la fréquence cardiaque ont augmenté de façon additive par rapport aux effets des composants isolés. Dans l'étude de toxicité sur 2 semaines chez le chien, les doses d'indacatérol les plus fortes administrées en monothérapie ou en association dans Ultibro Breezhaler étaient associées, chez certains animaux, avec une incidence et une sévérité comparables à des lésions au niveau du muscle papillaire cardiaque. Après l'administration d'Ultibro Breezhaler dans le cadre de l'étude pharmacologique chez le chien pour tester la sécurité cardiovasculaire, on a par ailleurs rapporté un raccourcissement de l'intervalle PR, de l'onde P et de l'intervalle QT, reflétant une augmentation de la fréquence cardiaque et une réduction de la pression systolique et diastolique. Une estimation de la limite de sécurité se fonde sur des lésions du muscle papillaire cardiaque de chiens, en tant qu'espèce la plus sensible. Le NOAEL de 0.386/0.125 mg/kg/jour (indacatérol/glycopyrronium) dans l'étude de toxicité de 13 semaines n'était pas associé à des lésions cardiaques. Sur la base des valeurs moyennes de l'AUC 0-24 heures, cette valeur correspond aux concentrations systémiques des deux monosubstances, qui sont environ 64, resp. 59 fois plus élevées qu'en cas d'administration de 110/50 µg (indacatérol/glycopyrronium) chez l'homme.
  • +Un programme d'études toxicologiques de liaison avec Ultibro Breezhaler a inclus des études pharmacologiques de sécurité in vitro et in vivo, des études de toxicité après 2 semaines d'inhalations chez le rat et le chien, une étude de toxicité après 13 semaines d'inhalations chez le chien et une étude d'inhalations sur le développement embryofœtal chez le rat. Dans les études pharmacologiques sur la sécurité cardiovasculaire ou sur la toxicité après doses répétées chez le chien, on a observé une accélération de la fréquence cardiaque après l'administration de chaque monothérapie et d'Ultibro Breezhaler. L'ordre de grandeur et la durée des effets d'Ultibro Breezhaler sur la fréquence cardiaque ont augmenté de façon additive par rapport aux effets des composants isolés. Dans l'étude de toxicité sur 2 semaines chez le chien, les doses d'indacatérol les plus fortes administrées en monothérapie ou en association dans Ultibro Breezhaler étaient associées, chez certains animaux, avec une incidence et une sévérité comparables à des lésions au niveau du muscle papillaire cardiaque. Après l'administration d'Ultibro Breezhaler dans le cadre de l'étude pharmacologique chez le chien pour tester la sécurité cardiovasculaire, on a par ailleurs rapporté un raccourcissement de l'intervalle PR, de l'onde P et de l'intervalle QT, reflétant une augmentation de la fréquence cardiaque et une réduction de la pression systolique et diastolique. Une estimation de la limite de sécurité se fonde sur des lésions du muscle papillaire cardiaque de chiens, en tant qu'espèce la plus sensible. Le NOAEL de 0.386/0.125 mg/kg/jour (indacatérol/glycopyrronium) dans l'étude de toxicité de 13 semaines n'était pas associé à des lésions cardiaques. Sur la base des valeurs moyennes de l'AUC 0-24 heures, cette valeur correspond aux concentrations systémiques des deux monosubstances, qui sont environ 64, resp. 59 fois plus élevées qu'en cas d'administration de 110/50 µg (indacatérol/glycopyrronium) chez l'homme.
  • -Remarques concernant le stockage
  • -Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité et pas au-dessus de 25 °C. Les gélules d'Ultibro Breezhaler doivent être conservées dans l'emballage d'origine pour les protéger de l'humidité et ne doivent en être retirées qu'immédiatement avant l'usage. Ne pas avaler les gélules.
  • -Tenir Ultibro Breezhaler hors de portée des enfants.
  • +Remarques particulières concernant le stockage
  • +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité et ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Les gélules d'Ultibro Breezhaler doivent être conservées dans le blister pour les protéger de l'humidité et ne doivent en être retirées qu'immédiatement avant l'usage. Ne pas avaler les gélules.
  • +Conserver Ultibro Breezhaler hors de portée des enfants.
  • -Ultibro Breezhaler 110/50 µg d'indacatérol/glycopyrronium, poudre pour inhalation en gélules: emballage multiple de 3 emballages contenant chacun 30 gélules et un inhalateur [B]
  • -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch, Domicile: 6343 Rotkreuz.
  • +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
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