• -Comprimés pelliculés à 40 mg d’azilsartan médoxomil (sous forme de sel potassique d’azilsartan médoxomil) et 12,5 mg de chlortalidone (Edarbyclor 40/12,5 mg).
• -Les comprimés pelliculés d’Edarbyclor 40/12,5 mg sont rouge pâle, ronds et biconvexes, d’env. 9,7 mm de diamètre et portent les inscriptions «A/C» et «40/12,5» sur une face.
• -Comprimés pelliculés à 40 mg d’azilsartan médoxomil (sous forme de sel potassique d’azilsartan médoxomil) et 25 mg de chlortalidone (Edarbyclor 40/25 mg).
• -Les comprimés pelliculés d’Edarbyclor 40/25 mg sont rouge clair, ronds et biconvexes, d’env. 9,7 mm de diamètre et portent les inscriptions «A/C» et «40/25» sur une face.
• -Indications/possibilités d’emploi
• -Edarbyclor est indiqué dans le traitement de l’hypertension artérielle essentielle.
• -Edarbyclor peut être utilisé chez les patients dont la pression artérielle ne peut pas être suffisamment contrôlée par l’azilsartan médoxomil ou la chlortalidone en monothérapie.
• -Posologie/mode d’emploi
• +Comprimés pelliculés à 40 mg d'azilsartan médoxomil (sous forme de sel potassique d'azilsartan médoxomil) et 12,5 mg de chlortalidone (Edarbyclor 40/12,5 mg).
• +Les comprimés pelliculés d'Edarbyclor 40/12,5 mg sont rouge pâle, ronds et biconvexes, d'env. 9,7 mm de diamètre et portent les inscriptions «A/C» et «40/12,5» sur une face.
• +Comprimés pelliculés à 40 mg d'azilsartan médoxomil (sous forme de sel potassique d'azilsartan médoxomil) et 25 mg de chlortalidone (Edarbyclor 40/25 mg).
• +Les comprimés pelliculés d'Edarbyclor 40/25 mg sont rouge clair, ronds et biconvexes, d'env. 9,7 mm de diamètre et portent les inscriptions «A/C» et «40/25» sur une face.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Edarbyclor est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
• +Edarbyclor peut être utilisé chez les patients dont la pression artérielle ne peut pas être suffisamment contrôlée par l'azilsartan médoxomil ou la chlortalidone en monothérapie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• -Edarbyclor 40/12,5 mg peut être utilisé chez les patients dont la pression artérielle ne peut pas être suffisamment contrôlée par l’azilsartan médoxomil ou la chlortalidone en monothérapie. La dose initiale recommandée est de 40/12,5 mg une fois par jour. Après 2 à 4 semaines, cette dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 40/25 mg une fois par jour chez les patients dont la pression artérielle ne peut pas être suffisamment contrôlée par la dose inférieure.
• -L’effet antihypertenseur apparaît le plus souvent en 1 à 2 semaines. Des posologies supérieures à 40/25 mg d’Edarbyclor ne sont pas indiquées.
• -Les patients traités jusque-là par les composants isolés (azilsartan médoxomil et chlortalidone) peuvent recevoir à la place la dose correspondante d’Edarbyclor.
• +Edarbyclor 40/12,5 mg peut être utilisé chez les patients dont la pression artérielle ne peut pas être suffisamment contrôlée par l'azilsartan médoxomil ou la chlortalidone en monothérapie. La dose initiale recommandée est de 40/12,5 mg une fois par jour. Après 2 à 4 semaines, cette dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 40/25 mg une fois par jour chez les patients dont la pression artérielle ne peut pas être suffisamment contrôlée par la dose inférieure.
• +L'effet antihypertenseur apparaît le plus souvent en 1 à 2 semaines. Des posologies supérieures à 40/25 mg d'Edarbyclor ne sont pas indiquées.
• +Les patients traités jusque-là par les composants isolés (azilsartan médoxomil et chlortalidone) peuvent recevoir à la place la dose correspondante d'Edarbyclor.
• -Aucune adaptation posologique d’Edarbyclor n’est nécessaire chez les patients âgés.
• -Une surveillance médicale étroite est cependant indiquée chez les patients âgés pouvant présenter un risque d’hypotension.
• +Aucune adaptation posologique d'Edarbyclor n'est nécessaire chez les patients âgés.
• +Une surveillance médicale étroite est cependant indiquée chez les patients âgés pouvant présenter un risque d'hypotension.
• -La prudence est de rigueur chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (TFGe <30 ml/min/1,73 m2), car l’expérience de traitement de ces patients par Edarbyclor manque (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique). Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (TFGe 60-90 ml/min/1,73 m2) à modérée (TFGe 30-60 ml/min/1,73 m2).
• +La prudence est de rigueur chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (TFGe <30 ml/min/1,73 m2), car l'expérience de traitement de ces patients par Edarbyclor manque (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (TFGe 60-90 ml/min/1,73 m2) à modérée (TFGe 30-60 ml/min/1,73 m2).
• -L’azilsartan médoxomil n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Son utilisation est donc déconseillée dans cette population de patients (voir «Mises en garde et précautions»). L’expérience de traitement par l’azilsartan médoxomil étant limitée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, une surveillance étroite est recommandée (voir «Pharmacocinétique»).
• +L'azilsartan médoxomil n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Son utilisation est donc déconseillée dans cette population de patients (voir «Mises en garde et précautions»). L'expérience de traitement par l'azilsartan médoxomil étant limitée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, une surveillance étroite est recommandée (voir «Pharmacocinétique»).
• -Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique ou d’une hépatopathie progressive, des modifications minimes du bilan hydro-électrolytique peuvent provoquer un coma hépatique.
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique ou d'une hépatopathie progressive, des modifications minimes du bilan hydro-électrolytique peuvent provoquer un coma hépatique.
• -La sécurité et l’efficacité d’Edarbyclor n’ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +La sécurité et l'efficacité d'Edarbyclor n'ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• -Chez les patients susceptibles de présenter une hypovolémie intravasculaire ou une carence en sel (p. ex. patients atteints de vomissements, de diarrhée ou traités par de fortes doses de diurétiques), le traitement avec Edarbyclor doit être instauré seulement après la correction du volume et/ou de la carence en sel et sous surveillance médicale.
• +Chez les patients susceptibles de présenter une hypovolémie intravasculaire ou une carence en sel (p.ex. patients atteints de vomissements, de diarrhée ou traités par de fortes doses de diurétiques), le traitement avec Edarbyclor doit être instauré seulement après la correction du volume et/ou de la carence en sel et sous surveillance médicale.
• -Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients à peau noire. La réduction de la pression artérielle a été semblable chez les patients à peau noire (population présentant généralement une rénine basse) et chez les patients à peau non noire.
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients à peau noire. La réduction de la pression artérielle a été semblable chez les patients à peau noire (population présentant généralement une rénine basse) et chez les patients à peau non noire.
• -Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients.
• +Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
• -Association d’Edarbyclor et d’aliskirène chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) ainsi que chez les patients insuffisants rénaux (TFGe <60 ml/min/1,73 m2).
• +Association d'Edarbyclor et d'aliskirène chez les patients atteints de diabète (de type 1 et 2) ainsi que chez les patients insuffisants rénaux (TFGe <60 ml/min/1,73 m2).
• -voir «Interactions».
• +Voir «Interactions».
• -Au début du traitement par Edarbyclor, une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une activation du système rénine-angiotensine, tels que les patients présentant une déplétion volumique et/ou électrolytique (p. ex. patients atteints de vomissements, de diarrhée ou sous fortes doses de diurétiques). Un traitement comportant plus d’un principe actif ne devrait probablement pas être instauré chez ces patients; une correction du volume circulatoire est donc nécessaire avant l’administration d’Edarbyclor. En cas de survenue d’une hypotension, le patient doit être mis en décubitus dorsal et recevoir, si nécessaire, une perfusion intraveineuse d’une solution de chlorure de sodium habituelle. Une réaction hypotensive passagère ne constitue pas une contre-indication à un traitement ultérieur, car celui-ci peut habituellement être poursuivi sans problème dès que la pression artérielle s’est stabilisée.
• -Patients atteints d’insuffisance rénale, de sténose de l’artère rénale ou d’une insuffisance cardiaque congestive sévère
• +Au début du traitement par Edarbyclor, une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une activation du système rénine-angiotensine, tels que les patients présentant une déplétion volumique et/ou électrolytique (p.ex. patients atteints de vomissements, de diarrhée ou sous fortes doses de diurétiques). Un traitement comportant plus d'un principe actif ne devrait probablement pas être instauré chez ces patients; une correction du volume circulatoire est donc nécessaire avant l'administration d'Edarbyclor. En cas de survenue d'une hypotension, le patient doit être mis en décubitus dorsal et recevoir, si nécessaire, une perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure de sodium habituelle. Une réaction hypotensive passagère ne constitue pas une contre-indication à un traitement ultérieur, car celui-ci peut habituellement être poursuivi sans problème dès que la pression artérielle s'est stabilisée.
• +Patients atteints d'insuffisance rénale, de sténose de l'artère rénale ou d'une insuffisance cardiaque congestive sévère
• -Les patients insuffisants rénaux doivent être surveillés afin de détecter toute détérioration de leur fonction rénale. En présence de signes de détérioration de la fonction rénale, une interruption ou un arrêt d’Edarbyclor doit être envisagé.
• +Les patients insuffisants rénaux doivent être surveillés afin de détecter toute détérioration de leur fonction rénale. En présence de signes de détérioration de la fonction rénale, une interruption ou un arrêt d'Edarbyclor doit être envisagé.
• -Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p. ex. ceux présentant une insuffisance cardiaque congestive, une insuffisance rénale sévère ou une sténose de l’artère rénale), le traitement concomitant par des médicaments agissant sur ce système (p. ex. les inhibiteurs de l’ECA et ARAII) a été associé à une hypotension artérielle aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë. Des effets similaires avec Edarbyclor ne peuvent être pas exclus.
• -Il est recommandé de surveiller étroitement le potassium sérique et la créatinine chez ces patients. Comme avec d’autres antihypertenseurs, une baisse excessive de la pression artérielle chez des patients atteints d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cérébrovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
• +Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. ceux présentant une insuffisance cardiaque congestive, une insuffisance rénale sévère ou une sténose de l'artère rénale), le traitement concomitant par des médicaments agissant sur ce système (p.ex. les inhibiteurs de l'ECA et ARAII) a été associé à une hypotension artérielle aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë. Des effets similaires avec Edarbyclor ne peuvent être pas exclus.
• +Il est recommandé de surveiller étroitement le potassium sérique et la créatinine chez ces patients. Comme avec d'autres antihypertenseurs, une baisse excessive de la pression artérielle chez des patients atteints d'une cardiopathie ischémique ou d'une maladie cérébrovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
• -Comme avec d’autres vasodilatateurs, la prudence est de rigueur chez les patients atteints de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique (CMOH).
• +Comme avec d'autres vasodilatateurs, la prudence est de rigueur chez les patients atteints de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique (CMOH).
• -Aucune expérience n’est disponible concernant l’utilisation d’Edarbyclor chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.
• +Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation d'Edarbyclor chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.
• -Edarbyclor n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Son utilisation est donc déconseillée chez ces patients (voir «Posologie / Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Edarbyclor n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Son utilisation est donc déconseillée chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Les patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l’intermédiaire de l’inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l’utilisation d’Edarbyclor n’est pas recommandée chez ces patients.
• +Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation d'Edarbyclor n'est pas recommandée chez ces patients.
• -La prudence est recommandée lors du traitement de patients insuffisants rénaux. En cas d’insuffisance rénale sévère (TFG<30ml/min), les diurétiques thiazidiques peuvent perdre leur efficacité diurétique. L’administration d’Edarbyclor chez ces patients ne se fera donc qu’après évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque et sous contrôle des paramètres cliniques et biochimiques.
• -Chez les patients insuffisants rénaux, la chlortalidone peut aggraver une azotémie. En cas de survenue de signes nets d’une insuffisance rénale progressive tels qu’une hyperazotémie, une interruption ou un arrêt du diurétique doit être envisagé.
• +La prudence est recommandée lors du traitement de patients insuffisants rénaux. En cas d'insuffisance rénale sévère (TFG <30 ml/min), les diurétiques thiazidiques peuvent perdre leur efficacité diurétique. L'administration d'Edarbyclor chez ces patients ne se fera donc qu'après évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque et sous contrôle des paramètres cliniques et biochimiques.
• +Chez les patients insuffisants rénaux, la chlortalidone peut aggraver une azotémie. En cas de survenue de signes nets d'une insuffisance rénale progressive tels qu'une hyperazotémie, une interruption ou un arrêt du diurétique doit être envisagé.
• -L’hypokaliémie est un effet indésirable dose-dépendant qui peut être provoqué par la chlortalidone. L’administration concomitante de digitaliques peut renforcer les effets indésirables d’une hypokaliémie.
• -L’azilsartan médoxomil atténue l’hypokaliémie due à la chlortalidone. Parmi les patients qui présentaient au début du traitement des taux normaux de potassium, 1,7% des patients traités par Edarbyclor, 0,9% des patients traités par l’azilsartan médoxomil et 13,4% des patients traités par la chlortalidone ont présenté une diminution des taux de potassium (à moins de 3,4 mmol/l).
• -La correction d’une hypokaliémie est recommandée avant de commencer un traitement par Edarbyclor. La présence simultanée d’une carence en magnésium peut rendre difficile la correction d’une hypokaliémie. Les concentrations de potassium et de magnésium doivent être contrôlées régulièrement.
• +L'hypokaliémie est un effet indésirable dose-dépendant qui peut être provoqué par la chlortalidone. L'administration concomitante de digitaliques peut renforcer les effets indésirables d'une hypokaliémie.
• +L'azilsartan médoxomil atténue l'hypokaliémie due à la chlortalidone. Parmi les patients qui présentaient au début du traitement des taux normaux de potassium, 1,7% des patients traités par Edarbyclor, 0,9% des patients traités par l'azilsartan médoxomil et 13,4% des patients traités par la chlortalidone ont présenté une diminution des taux de potassium (à moins de 3,4 mmol/l).
• +La correction d'une hypokaliémie est recommandée avant de commencer un traitement par Edarbyclor. La présence simultanée d'une carence en magnésium peut rendre difficile la correction d'une hypokaliémie. Les concentrations de potassium et de magnésium doivent être contrôlées régulièrement.
• -Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer la survenue d’une hyponatrémie ou aggraver une hyponatrémie préexistante. Celle-ci peut s’accompagner de symptômes neurologiques (vomissements, confusion, apathie). Les diurétiques thiazidiques ne doivent être commencés qu’après avoir corrigé une hyponatrémie préexistante. Une surveillance régulière de la concentration sérique de sodium est nécessaire.
• +Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer la survenue d'une hyponatrémie ou aggraver une hyponatrémie préexistante. Celle-ci peut s'accompagner de symptômes neurologiques (vomissements, confusion, apathie). Les diurétiques thiazidiques ne doivent être commencés qu'après avoir corrigé une hyponatrémie préexistante. Une surveillance régulière de la concentration sérique de sodium est nécessaire.
• -Les diurétiques thiazidiques diminuent l’excrétion urinaire de calcium et peuvent provoquer une augmentation de la calcémie sérique. Les diurétiques thiazidiques ne doivent être commencés qu’après avoir corrigé une hypercalcémie préexistante ou traité la maladie causale. Une surveillance régulière de la concentration sérique de calcium est nécessaire.
• +Les diurétiques thiazidiques diminuent l'excrétion urinaire de calcium et peuvent provoquer une augmentation de la calcémie sérique. Les diurétiques thiazidiques ne doivent être commencés qu'après avoir corrigé une hypercalcémie préexistante ou traité la maladie causale. Une surveillance régulière de la concentration sérique de calcium est nécessaire.
• -En raison d’une diminution de la clairance de l’acide urique, la chlortalidone peut augmenter la concentration sérique d’acide urique, provoquer ou aggraver une hyperuricémie et déclencher des crises de goutte chez les patients prédisposés. L’utilisation d’Edarbyclor est donc déconseillée chez les patients présentant une hyperuricémie et/ou une goutte.
• -Les diurétiques thiazidiques peuvent perturber la tolérance au glucose et détériorer le métabolisme diabétique. Les concentrations sériques de cholestérol et de triglycérides peuvent augmenter au cours de l’administration de diurétiques thiazidiques.
• -Myopie aiguë et glaucome secondaire par fermeture de l’angle
• -La chlortalidone, un sulfonamide qui entre dans la composition d’Edarbyclor, peut provoquer des réactions idiosyncrasiques susceptibles d’induire une myopie aiguë passagère ou un glaucome aigu par fermeture de l’angle. Ceci se manifeste par une diminution aiguë de l’acuité visuelle ou des douleurs oculaires, survenant typiquement dans les heures ou semaines suivant le début de la prise du médicament. Non traité, un glaucome aigu par fermeture de l’angle peut entraîner une perte visuelle permanente. Le traitement initial consiste à arrêter le plus rapidement possible Edarbyclor. Des mesures chirurgicales et médicales doivent être envisagées si la pression intraoculaire ne parvient pas à être contrôlée d’une autre manière. Une allergie préexistante aux sulfonamides ou aux pénicillines pourrait être un facteur de risque de survenue d’un glaucome par fermeture de l’angle au cours d’un traitement par Edarbyclor. Un lupus érythémateux peut être activé au cours d’un traitement par des thiazides.
• -La survenue de réactions d’hypersensibilité à d’autres médicaments du groupe des thiazides est plus probable chez les patients allergiques ou asthmatiques.
• +En raison d'une diminution de la clairance de l'acide urique, la chlortalidone peut augmenter la concentration sérique d'acide urique, provoquer ou aggraver une hyperuricémie et déclencher des crises de goutte chez les patients prédisposés. L'utilisation d'Edarbyclor est donc déconseillée chez les patients présentant une hyperuricémie et/ou une goutte.
• +Les diurétiques thiazidiques peuvent perturber la tolérance au glucose et détériorer le métabolisme diabétique. Les concentrations sériques de cholestérol et de triglycérides peuvent augmenter au cours de l'administration de diurétiques thiazidiques.
• +Myopie aiguë et glaucome secondaire par fermeture de l'angle
• +La chlortalidone, un sulfonamide qui entre dans la composition d'Edarbyclor, peut provoquer des réactions idiosyncrasiques susceptibles d'induire une myopie aiguë passagère ou un glaucome aigu par fermeture de l'angle. Ceci se manifeste par une diminution aiguë de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires, survenant typiquement dans les heures ou semaines suivant le début de la prise du médicament. Non traité, un glaucome aigu par fermeture de l'angle peut entraîner une perte visuelle permanente. Le traitement initial consiste à arrêter le plus rapidement possible Edarbyclor. Des mesures chirurgicales et médicales doivent être envisagées si la pression intraoculaire ne parvient pas à être contrôlée d'une autre manière. Une allergie préexistante aux sulfonamides ou aux pénicillines pourrait être un facteur de risque de survenue d'un glaucome par fermeture de l'angle au cours d'un traitement par Edarbyclor. Un lupus érythémateux peut être activé au cours d'un traitement par des thiazides.
• +La survenue de réactions d'hypersensibilité à d'autres médicaments du groupe des thiazides est plus probable chez les patients allergiques ou asthmatiques.
• -Les propriétés pharmacocinétiques de l’azilsartan médoxomil et de la chlortalidone ne sont pas modifiées lorsque les deux substances sont administrées ensemble.
• -Aucune étude n’a été réalisée sur les interactions entre Edarbyclor et d’autres médicaments, il existe cependant des données d’études correspondantes sur l’azilsartan médoxomil et la chlortalidone.
• +Les propriétés pharmacocinétiques de l'azilsartan médoxomil et de la chlortalidone ne sont pas modifiées lorsque les deux substances sont administrées ensemble.
• +Aucune étude n'a été réalisée sur les interactions entre Edarbyclor et d'autres médicaments, il existe cependant des données d'études correspondantes sur l'azilsartan médoxomil et la chlortalidone.
• -L’administration concomitante est déconseillée
• +L'administration concomitante est déconseillée
• -Une augmentation réversible de la concentration sérique et de la toxicité du lithium a été rapportée avec les inhibiteurs de l’ECA. Un effet similaire pourrait se produire avec les ARAII. En raison du manque d’expérience sur l’utilisation concomitante d’azilsartan médoxomil et de lithium, cette association est déconseillée. Si l’association se révèle nécessaire, une surveillance étroite des taux sériques de lithium est recommandée.
• -Diurétiques épargneurs de potassium, médicaments à base de potassium (suppléments ou substituts de sel contenant du potassium) et autres substances susceptibles d’augmenter le taux de potassium
• -L’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de médicaments à base de potassium (suppléments ou substituts de sel contenant du potassium) ou d’autres médicaments (p. ex. l’héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie. Une surveillance appropriée de la kaliémie est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La prudence est de rigueur lors d’une utilisation concomitante
• -Anti-inflammatoires non stéroïdien (AINS), tels qu’inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (>3 g/jour) et AINS non sélectifs
• -L’administration simultanée d’ARAII et d’AINS (à savoir inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique [>3 g/jour] et AINS non sélectifs) peut atténuer l’effet antihypertenseur. En outre, l’utilisation concomitante d’ARAII et d’AINS peut accroître le risque de détérioration de la fonction rénale et entraîner une augmentation du potassium sérique. Par conséquent, il est recommandé de bien hydrater les patients et de surveiller leur fonction rénale dès le début du traitement.
• +Une augmentation réversible de la concentration sérique et de la toxicité du lithium a été rapportée avec les inhibiteurs de l'ECA. Un effet similaire pourrait se produire avec les ARAII. En raison du manque d'expérience sur l'utilisation concomitante d'azilsartan médoxomil et de lithium, cette association est déconseillée. Si l'association se révèle nécessaire, une surveillance étroite des taux sériques de lithium est recommandée.
• +Diurétiques épargneurs de potassium, médicaments à base de potassium (suppléments ou substituts de sel contenant du potassium) et autres substances susceptibles d'augmenter le taux de potassium
• +L'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de médicaments à base de potassium (suppléments ou substituts de sel contenant du potassium) ou d'autres médicaments (p.ex. l'héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie. Une surveillance appropriée de la kaliémie est nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La prudence est de rigueur lors d'une utilisation concomitante
• +Anti-inflammatoires non stéroïdien (AINS), tels qu'inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (>3 g/jour) et AINS non sélectifs
• +L'administration simultanée d'ARAII et d'AINS (à savoir inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique [>3 g/jour] et AINS non sélectifs) peut atténuer l'effet antihypertenseur. En outre, l'utilisation concomitante d'ARAII et d'AINS peut accroître le risque de détérioration de la fonction rénale et entraîner une augmentation du potassium sérique. Par conséquent, il est recommandé de bien hydrater les patients et de surveiller leur fonction rénale dès le début du traitement.
• -Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée au cours des études portant sur l’administration concomitante d’azilsartan médoxomil ou d’azilsartan et d’amlodipine, d’antiacides, de chlortalidone, de digoxine, de fluconazole, de glyburide, de kétoconazole, de metformine, de pioglitazone et de warfarine.
• -L’influence de substances (p. ex. rifampicine ou phénobarbital) qui accélèrent le métabolisme de l’azilsartan et pourraient donc diminuer son efficacité n’a pas été étudiée.
• -L’azilsartan médoxomil est rapidement hydrolysé en sa fraction active, l’azilsartan, par les estérases dans le tractus gastro-intestinal et/ou lors de l’absorption du médicament (voir «Pharmacocinétique»). Les études in vitro ont montré que les interactions basées sur une inhibition des estérases sont peu probables.
• +Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée au cours des études portant sur l'administration concomitante d'azilsartan médoxomil ou d'azilsartan et d'amlodipine, d'antiacides, de chlortalidone, de digoxine, de fluconazole, de glyburide, de kétoconazole, de metformine, de pioglitazone et de warfarine.
• +L'influence de substances (p.ex. rifampicine ou phénobarbital) qui accélèrent le métabolisme de l'azilsartan et pourraient donc diminuer son efficacité n'a pas été étudiée.
• +L'azilsartan médoxomil est rapidement hydrolysé en sa fraction active, l'azilsartan, par les estérases dans le tractus gastro-intestinal et/ou lors de l'absorption du médicament (voir «Pharmacocinétique»). Les études in vitro ont montré que les interactions basées sur une inhibition des estérases sont peu probables.
• -Les études sur les interactions n’ont été effectuées que chez des adultes.
• -Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec un inhibiteur de l’ECA (IEC), un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou l’aliskirène
• -Des hypotensions, des syncopes, des hyperkaliémies et des altérations de la fonction rénale (y compris une défaillance rénale aigüe) ont été observées plus fréquemment sous «double blocage» du SRAA avec des ARAII, des IEC ou l’aliskirène que lors de l’utilisation de ces substances en monothérapie, en particulier chez les patients normotendus ou hypotendus au début du traitement.
• +Les études sur les interactions n'ont été effectuées que chez des adultes.
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec un inhibiteur de l'ECA (IEC), un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) ou l'aliskirène
• +Des hypotensions, des syncopes, des hyperkaliémies et des altérations de la fonction rénale (y compris une défaillance rénale aigüe) ont été observées plus fréquemment sous «double blocage» du SRAA avec des ARAII, des IEC ou l'aliskirène que lors de l'utilisation de ces substances en monothérapie, en particulier chez les patients normotendus ou hypotendus au début du traitement.
• -La prise concomitante d’Edarbyclor et d’aliskirène n’est pas recommandée. Cette association est contre-indiquée chez certains patients (voir «Contre-indications»).
• +La prise concomitante d'Edarbyclor et d'aliskirène n'est pas recommandée. Cette association est contre-indiquée chez certains patients (voir «Contre-indications»).
• -Les diurétiques augmentent la lithémie, c’est pourquoi celle-ci doit être surveillée chez les patients sous lithium et prenant en même temps de la chlortalidone. En cas de polyurie induite par le lithium, les diurétiques peuvent avoir un effet antidiurétique paradoxal.
• +Les diurétiques augmentent la lithémie, c'est pourquoi celle-ci doit être surveillée chez les patients sous lithium et prenant en même temps de la chlortalidone. En cas de polyurie induite par le lithium, les diurétiques peuvent avoir un effet antidiurétique paradoxal.
• -Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie induite par des thiazides peut favoriser l’apparition d’arythmies cardiaques dues aux digitaliques (voir «Mises en gardes et Précautions»).
• +Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie induite par des thiazides peut favoriser l'apparition d'arythmies cardiaques dues aux digitaliques (voir «Mises en gardes et Précautions»).
• -Les diurétiques renforcent l’action des antihypertenseurs (p. ex. bêtabloquants, vasodilatateurs, antagonistes des canaux calciques, inhibiteurs de l’ECA, ARA et IDR).
• +Les diurétiques renforcent l'action des antihypertenseurs (p.ex. bêtabloquants, vasodilatateurs, antagonistes des canaux calciques, inhibiteurs de l'ECA, ARA et IDR).
• -Les diurétiques thiazidiques renforcent l’action des relaxants musculaires squelettiques tels que les dérivés du curare.
• +Les diurétiques thiazidiques renforcent l'action des relaxants musculaires squelettiques tels que les dérivés du curare.
• -L’administration simultanée de certains médicaments provoquant également une hyponatrémie, tels qu’antidépresseurs, antipsychotiques et antiépileptiques peut renforcer l’effet hyponatrémiant des diurétiques. La prudence est recommandée lors de l’administration à long terme de ces médicaments.
• -Médicaments ayant une influence sur le taux sérique de potassium: L’effet hypokaliémiant des diurétiques peut être augmenté par l’administration simultanée de diurétiques kaliurétiques, de corticostéroïdes, d’ACTH, d’amphotéricine, de carbénoxolone, de pénicilline G, de dérivés de l’acide salicylique ou d’antiarythmiques.
• +L'administration simultanée de certains médicaments provoquant également une hyponatrémie, tels qu'antidépresseurs, antipsychotiques et antiépileptiques peut renforcer l'effet hyponatrémiant des diurétiques. La prudence est recommandée lors de l'administration à long terme de ces médicaments.
• +Médicaments ayant une influence sur le taux sérique de potassium: L'effet hypokaliémiant des diurétiques peut être augmenté par l'administration simultanée de diurétiques kaliurétiques, de corticostéroïdes, d'ACTH, d'amphotéricine, de carbénoxolone, de pénicilline G, de dérivés de l'acide salicylique ou d'antiarythmiques.
• -Un ajustement de la posologie de l’insuline et des antidiabétiques oraux peut s’avérer nécessaire.
• +Un ajustement de la posologie de l'insuline et des antidiabétiques oraux peut s'avérer nécessaire.
• -L’administration simultanée de diurétiques thiazidiques et d’alcool, de barbituriques, de narcotiques ou d’antidépresseurs peut renforcer une hypotension orthostatique.
• -AINS et principes actifs Cox-2-sélectifs: L’administration simultanée d’AINS (p. ex. dérivés de l’acide salicylique, indométhacine) et de principes actifs Cox-2-sélectifs peut diminuer l’effet diurétique et antihypertenseur de la chlortalidone. Une hypovolémie simultanée peut induire une défaillance rénale aiguë.
• -Allopurinol, amantadine, diazoxide, antinéoplasiques (p. ex. cyclophosphamide, méthotrexate)
• -L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter la fréquence des réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol, augmenter le risque d’effets indésirables de l’amantadine, renforcer l’effet hyperglycémiant du diazoxide, réduire l’élimination rénale de substances cytotoxiques comme le cyclophosphamide et le méthotrexate et renforcer ainsi leur effet myélosuppresseur.
• +L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques et d'alcool, de barbituriques, de narcotiques ou d'antidépresseurs peut renforcer une hypotension orthostatique.
• +AINS et principes actifs Cox-2-sélectifs: L'administration simultanée d'AINS (p.ex. dérivés de l'acide salicylique, indométhacine) et de principes actifs Cox-2-sélectifs peut diminuer l'effet diurétique et antihypertenseur de la chlortalidone. Une hypovolémie simultanée peut induire une défaillance rénale aiguë.
• +Allopurinol, amantadine, diazoxide, antinéoplasiques (p.ex. cyclophosphamide, méthotrexate)
• +L'administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter la fréquence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol, augmenter le risque d'effets indésirables de l'amantadine, renforcer l'effet hyperglycémiant du diazoxide, réduire l'élimination rénale de substances cytotoxiques comme le cyclophosphamide et le méthotrexate et renforcer ainsi leur effet myélosuppresseur.
• -Résines échangeuses d’ions
• -La cholestyramine ou le colestipol peuvent diminuer l’absorption des diurétiques thiazidiques. C’est pourquoi il convient d’espacer la prise de chlortalidone de l’administration d’une résine échangeuse d’ions. L’intervalle de temps le plus long possible doit être choisi afin de minimiser les interactions.
• +Résines échangeuses d'ions
• +La cholestyramine ou le colestipol peuvent diminuer l'absorption des diurétiques thiazidiques. C'est pourquoi il convient d'espacer la prise de chlortalidone de l'administration d'une résine échangeuse d'ions. L'intervalle de temps le plus long possible doit être choisi afin de minimiser les interactions.
• -Un traitement simultané par la ciclosporine peut augmenter le risque d’hyperuricémie et de complications de type goutte.
• +Un traitement simultané par la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte.
• -Dans la littérature, des rapports font état de la survenue d’anémies hémolytiques lors de l’administration simultanée de chlortalidone et de méthyldopa.
• -Grossesse, allaitement
• +Dans la littérature, des rapports font état de la survenue d'anémies hémolytiques lors de l'administration simultanée de chlortalidone et de méthyldopa.
• +Grossesse/Allaitement
• -L’administration d’Edarbyclor est contre-indiquée pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• -L’utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine au cours du deuxième et du troisième trimestres de la grossesse diminue la fonction rénale fœtale et augmente le risque de morbidité et de mortalité fœtale et néonatale. L’oligoamnios provoqué par ces médicaments peut être associé à une hypoplasie pulmonaire et à des déformations squelettiques chez le fœtus. Les effets indésirables potentiels chez les nouveau-nés englobent des hypoplasies crâniennes, une anurie, une hypotension et une défaillance rénale et la mort. Si une grossesse est constatée, Edarbyclor doit être arrêté dès que possible. Ces événements indésirables sont le plus souvent en rapport avec l’utilisation de ces médicaments au cours du deuxième et du troisième trimestres de la grossesse. Dans la plupart des études épidémiologiques ayant évalué les anomalies fœtales après exposition aux antihypertenseurs au cours du premier trimestre, aucune différence n’a été observée entre les médicaments agissant sur le SRA et d’autres antihypertenseurs. Un traitement antihypertenseur approprié de la mère pendant la grossesse est indispensable pour optimiser les résultats aussi bien pour la mère que pour l’enfant à naître.
• -Si dans des cas exceptionnels, il n’existe aucune alternative appropriée au traitement par des médicaments agissant sur le SRA pour la patiente en question, il convient d’informer celle-ci du risque potentiel pour le fœtus. Des échographies régulières doivent être réalisées pour évaluer l’environnement intra-amniotique. Si un oligoamnios survient, Edarbyclor doit être arrêté, sauf dans les cas où il permet le maintien en vie de la mère. Un examen du fœtus peut être indiqué en fonction de la semaine de la grossesse. La patiente et le médecin doivent cependant être conscients qu’il est possible qu’un oligoamnios n’apparaisse qu’après la survenue de lésions irréversibles chez le fœtus. Les nourrissons ayant des antécédents d’exposition à Edarbyclor in utero doivent être surveillés étroitement à la recherche d’une hypotension, d’une oligurie et d’une hyperkaliémie.
• -Comme d’autres diurétiques, la chlortalidone qui entre dans la composition d’Edarbyclor peut en outre diminuer l’irrigation placentaire. Ces médicaments n’empêchant pas une pré-éclampsie ou une toxémie gravidique (EPHgestose, en anglais edema, proteinuria, hypertension) et ne modifiant pas leur évolution, ils ne doivent pas être utilisés pour traiter une hypertension chez la femme enceinte.
• +L'administration d'Edarbyclor est contre-indiquée pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• +L'utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine au cours du deuxième et du troisième trimestres de la grossesse diminue la fonction rénale fœtale et augmente le risque de morbidité et de mortalité fœtale et néonatale. L'oligoamnios provoqué par ces médicaments peut être associé à une hypoplasie pulmonaire et à des déformations squelettiques chez le fœtus. Les effets indésirables potentiels chez les nouveau-nés englobent des hypoplasies crâniennes, une anurie, une hypotension et une défaillance rénale et la mort. Si une grossesse est constatée, Edarbyclor doit être arrêté dès que possible. Ces événements indésirables sont le plus souvent en rapport avec l'utilisation de ces médicaments au cours du deuxième et du troisième trimestres de la grossesse. Dans la plupart des études épidémiologiques ayant évalué les anomalies fœtales après exposition aux antihypertenseurs au cours du premier trimestre, aucune différence n'a été observée entre les médicaments agissant sur le SRA et d'autres antihypertenseurs. Un traitement antihypertenseur approprié de la mère pendant la grossesse est indispensable pour optimiser les résultats aussi bien pour la mère que pour l'enfant à naître.
• +Si dans des cas exceptionnels, il n'existe aucune alternative appropriée au traitement par des médicaments agissant sur le SRA pour la patiente en question, il convient d'informer celle-ci du risque potentiel pour le fœtus. Des échographies régulières doivent être réalisées pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Si un oligoamnios survient, Edarbyclor doit être arrêté, sauf dans les cas où il permet le maintien en vie de la mère. Un examen du fœtus peut être indiqué en fonction de la semaine de la grossesse. La patiente et le médecin doivent cependant être conscients qu'il est possible qu'un oligoamnios n'apparaisse qu'après la survenue de lésions irréversibles chez le fœtus. Les nourrissons ayant des antécédents d'exposition à Edarbyclor in utero doivent être surveillés étroitement à la recherche d'une hypotension, d'une oligurie et d'une hyperkaliémie.
• +Comme d'autres diurétiques, la chlortalidone qui entre dans la composition d'Edarbyclor peut en outre diminuer l'irrigation placentaire. Ces médicaments n'empêchant pas une pré-éclampsie ou une toxémie gravidique (EPH-gestose, en anglais edema, proteinuria, hypertension) et ne modifiant pas leur évolution, ils ne doivent pas être utilisés pour traiter une hypertension chez la femme enceinte.
• -On ignore si l’azilsartan passe dans le lait maternel chez la femme. Il s’est cependant avéré que l’azilsartan est présent à de faibles concentrations dans le lait de rates allaitantes et que les diurétiques thiazidiques tels que la chlortalidone passent dans le lait maternel chez la femme. Comme la chlortalidone passe dans le lait maternel et peut réprimer la lactation, les mères qui allaitent doivent renoncer à l’utiliser.
• -Nouveau-nés ayant des antécédents d’exposition à Edarbyclor in utero:
• -En cas d’apparition d’une oligurie ou d’une hypotension, il convient d’administrer un traitement de soutien de la pression artérielle et de la fonction rénale. Une exsanguino-transfusion ou une dialyse peuvent être nécessaires.
• +On ignore si l'azilsartan passe dans le lait maternel chez la femme. Il s'est cependant avéré que l'azilsartan est présent à de faibles concentrations dans le lait de rates allaitantes et que les diurétiques thiazidiques tels que la chlortalidone passent dans le lait maternel chez la femme. Comme la chlortalidone passe dans le lait maternel et peut réprimer la lactation, les mères qui allaitent doivent renoncer à l'utiliser.
• +Nouveau-nés ayant des antécédents d'exposition à Edarbyclor in utero:
• +En cas d'apparition d'une oligurie ou d'une hypotension, il convient d'administrer un traitement de soutien de la pression artérielle et de la fonction rénale. Une exsanguino-transfusion ou une dialyse peuvent être nécessaires.
• -Aucune étude n’a été effectuée sur l’effet d’Edarbyclor sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines, il faut se souvenir que des vertiges, fatigue ou dans certains cas une perte de connaissance peuvent occasionnellement survenir au cours d’un traitement antihypertenseur.
• +Aucune étude n'a été effectuée sur l'effet d'Edarbyclor sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines, il faut se souvenir que des vertiges, fatigue ou dans certains cas une perte de connaissance peuvent occasionnellement survenir au cours d'un traitement antihypertenseur.
• -Profil de sécurité d’Edarbyclor
• -La sécurité d’Edarbyclor a été évaluée dans des études cliniques menées chez des patients traités pendant jusqu’à 52 semaines par la préparation. Les effets indésirables observés en rapport avec le traitement par Edarbyclor au cours de ces études cliniques ont été le plus souvent légers à modérés. L’effet indésirable le plus fréquent a été une augmentation de la créatininémie (13,2%). L’augmentation de la créatininémie a été dose-dépendante, le plus souvent passagère ou non progressive pendant le traitement et a régressé à l’arrêt du traitement. Les causes les plus fréquentes de l’arrêt du traitement par Edarbyclor ont été une augmentation de la créatininémie et des vertiges. L’incidence des effets indésirables d’Edarbyclor a été indépendante du sexe, de l’âge ou de l’appartenance ethnique.
• -Les effets indésirables survenus au cours des études de phase 3, en double aveugle, de courte durée, menées chez 2664 patients ayant reçu Edarbyclor à dose fixe sont énumérés ci-dessous selon les classes de systèmes d’organes et selon les termes préférentiels. Ils sont classés en fonction de leur fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100, < 1/10); occasionnels (≥ 1/1000, < 1/100); rares (≥ 1/10 000, < 1/1000); très rares (< 1/10 000), y compris cas isolés.
• -Le profil de sécurité d’un traitement combiné ouvert de 52 semaines par l’azilsartan médoxomil et la chlortalidone a été similaire à celui observé avec Edarbyclor.
• -Dans trois études de titration, en double aveugle et contrôlées contre traitement actif, dans lesquelles la dose d’Edarbyclor a été augmentée progressivement, la fréquence des effets indésirables liés au traitement et des arrêts du traitement dus aux effets indésirables a été plus faible que dans l’étude pivot à dose fixe. Le seul effet indésirable survenu plus fréquemment sous Edarbyclor a été une augmentation de la créatininémie.
• +Profil de sécurité d'Edarbyclor
• +La sécurité d'Edarbyclor a été évaluée dans des études cliniques menées chez des patients traités pendant jusqu'à 52 semaines par la préparation. Les effets indésirables observés en rapport avec le traitement par Edarbyclor au cours de ces études cliniques ont été le plus souvent légers à modérés. L'effet indésirable le plus fréquent a été une augmentation de la créatininémie (13,2%). L'augmentation de la créatininémie a été dose-dépendante, le plus souvent passagère ou non progressive pendant le traitement et a régressé à l'arrêt du traitement. Les causes les plus fréquentes de l'arrêt du traitement par Edarbyclor ont été une augmentation de la créatininémie et des vertiges. L'incidence des effets indésirables d'Edarbyclor a été indépendante du sexe, de l'âge ou de l'appartenance ethnique.
• +Les effets indésirables survenus au cours des études de phase 3, en double aveugle, de courte durée, menées chez 2664 patients ayant reçu Edarbyclor à dose fixe sont énumérés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes et selon les termes préférentiels. Ils sont classés en fonction de leur fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000), y compris cas isolés.
• +Le profil de sécurité d'un traitement combiné ouvert de 52 semaines par l'azilsartan médoxomil et la chlortalidone a été similaire à celui observé avec Edarbyclor.
• +Dans trois études de titration, en double aveugle et contrôlées contre traitement actif, dans lesquelles la dose d'Edarbyclor a été augmentée progressivement, la fréquence des effets indésirables liés au traitement et des arrêts du traitement dus aux effets indésirables a été plus faible que dans l'étude pivot à dose fixe. Le seul effet indésirable survenu plus fréquemment sous Edarbyclor a été une augmentation de la créatininémie.
• -Occasionnels: anémie
• +Occasionnels: anémie.
• -Fréquents: hyperuricémie, augmentation de l’uricémie
• -Occasionnels: hyperkaliémie, augmentation de la kaliémie, hypokaliémie, diminution de la kaliémie, hyponatrémie, diminution de la natrémie
• +Fréquents: hyperuricémie, augmentation de l'uricémie.
• +Occasionnels: hyperkaliémie, augmentation de la kaliémie, hypokaliémie, diminution de la kaliémie, hyponatrémie, diminution de la natrémie.
• -Fréquents: vertiges, vertiges orthostatiques
• -Occasionnels: syncopes
• -Inconnu : Perte de connaissance
• +Fréquents: vertiges, vertiges orthostatiques.
• +Occasionnels: syncopes.
• +Inconnu: Perte de connaissance.
• -Fréquents: hypotension
• -Occasionnels: hypotension orthostatique
• +Fréquents: hypotension.
• +Occasionnels: hypotension orthostatique.
• -Fréquents: nausées
• -Occasionnels: diarrhée
• +Fréquents: nausées.
• +Occasionnels: diarrhée.
• -Occasionnels: éruption, prurit
• +Occasionnels: éruption, prurit.
• -Fréquents: spasmes musculaires
• +Fréquents: spasmes musculaires.
• -Fréquents: fatigue
• +Fréquents: fatigue.
• -Très fréquents: augmentation de la créatininémie (13,2%)
• -Fréquents: augmentation de l’urémie
• -Occasionnels: augmentation de la glycémie
• +Très fréquents: augmentation de la créatininémie (13,2%).
• +Fréquents: augmentation de l'urémie.
• +Occasionnels: augmentation de la glycémie.
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de l’étude observationnelle. Ces effets ayant été rapportés spontanément à partir d’une population de taille inconnue, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence.
• -Fréquence inconnue: angio-œdème
• -Profil de sécurité de l’azilsartan médoxomil
• -Les effets indésirables survenus au cours des études cliniques en rapport avec un traitement par l’azilsartan médoxomil étaient pour la plupart légers ou modérés et non dose-dépendants. Leur incidence globale était similaire à celle observée sous placebo. La fréquence des effets indésirables survenus sous l’azilsartan médoxomil n’était corrélée ni au sexe ni à l’âge ni à la race.
• -Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables provenant de données regroupées (doses de 40 et de 80 mg) d’essais contrôlés contre placebo en monothérapie dont la fréquence était plus élevée que sous placebo et pour lesquels une relation causale était suspectée. Les indications de fréquence des effets indésirables reposent sur les catégories suivantes: très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100, < 1/10); occasionnels (≥ 1/1000, < 1/100); rares (≥ 1/10 000, < 1/1000); très rares (< 1/10 000), y compris les cas isolés rapportés. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• -Classe de systèmes d’organes Fréquence Effet indésirable
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de l'étude observationnelle. Ces effets ayant été rapportés spontanément à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence.
• +Fréquence inconnue: angio-œdème.
• +Profil de sécurité de l'azilsartan médoxomil
• +Les effets indésirables survenus au cours des études cliniques en rapport avec un traitement par l'azilsartan médoxomil étaient pour la plupart légers ou modérés et non dose-dépendants. Leur incidence globale était similaire à celle observée sous placebo. La fréquence des effets indésirables survenus sous l'azilsartan médoxomil n'était corrélée ni au sexe ni à l'âge ni à la race.
• +Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables provenant de données regroupées (doses de 40 et de 80 mg) d'essais contrôlés contre placebo en monothérapie dont la fréquence était plus élevée que sous placebo et pour lesquels une relation causale était suspectée. Les indications de fréquence des effets indésirables reposent sur les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000), y compris les cas isolés rapportés. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Classe de systèmes d'organes Fréquence Effet indésirable
• -Affections gastrointestinales Fréquents Diarrhée
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration Occasionnels Fatigue Œdèmes périphériques
• -Investigations Fréquents Occasionnels Augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase Augmentation de la créatininémie
• +Affections gastro-intestinales Fréquents Diarrhée
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Occasionnels Fatigue, Œdèmes périphériques
• +Investigations Fréquents Augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase
• +Occasionnels Augmentation de la créatininémie
• -Lors de l’administration concomitante d’azilsartan médoxomil et de chlortalidone, la fréquence des augmentations de la créatininémie et de l’hypotension est passée de «occasionnels» à «fréquents». Aucune azotémie n’a été décrite lors des essais contrôlés contre placebo, mais a été observée fréquemment lors de l’administration simultanée d’azilsartan médoxomil et de chlortalidone.
• -Lors de l’administration concomitante d’azilsartan médoxomil et d’amlodipine, la fréquence des œdèmes périphériques est passée de «occasionnels» à «fréquents», mais a été plus faible que lors de l’administration de l’amlodipine seule.
• -Dans un essai contrôlé contre placebo, les effets indésirables sous 20 mg d’azilsartan médoxomil ont été décrits aux mêmes fréquences que sous les doses de 40 mg et 80 mg.
• -Lors d’un traitement ouvert par l’azilsartan médoxomil, un angio-œdème (incluant œdème péribuccal et périorbital) a été observé chez 0,2% des patients, mais non dans les essais contrôlés. Un arrêt prématuré du traitement pour cause d’effets indésirables a été rare au cours des essais en monothérapie contrôlés sous placebo et de fréquence similaire dans les divers groupes (2,3% sous placebo, 1,9% sous azilsartan médoxomil 40 mg et 2,6% sous azilsartan médoxomil 80 mg).
• +Lors de l'administration concomitante d'azilsartan médoxomil et de chlortalidone, la fréquence des augmentations de la créatininémie et de l'hypotension est passée de «occasionnels» à «fréquents». Aucune azotémie n'a été décrite lors des essais contrôlés contre placebo, mais a été observée fréquemment lors de l'administration simultanée d'azilsartan médoxomil et de chlortalidone.
• +Lors de l'administration concomitante d'azilsartan médoxomil et d'amlodipine, la fréquence des œdèmes périphériques est passée de «occasionnels» à «fréquents», mais a été plus faible que lors de l'administration de l'amlodipine seule.
• +Dans un essai contrôlé contre placebo, les effets indésirables sous 20 mg d'azilsartan médoxomil ont été décrits aux mêmes fréquences que sous les doses de 40 mg et 80 mg.
• +Lors d'un traitement ouvert par l'azilsartan médoxomil, un angio-œdème (incluant œdème péribuccal et périorbital) a été observé chez 0,2% des patients, mais non dans les essais contrôlés. Un arrêt prématuré du traitement pour cause d'effets indésirables a été rare au cours des essais en monothérapie contrôlés sous placebo et de fréquence similaire dans les divers groupes (2,3% sous placebo, 1,9% sous azilsartan médoxomil 40 mg et 2,6% sous azilsartan médoxomil 80 mg).
• -Au cours d’essais cliniques contrôlés, des modifications cliniquement significatives de paramètres biologiques standards ont été occasionnellement observées sous azilsartan médoxomil.
• +Au cours d'essais cliniques contrôlés, des modifications cliniquement significatives de paramètres biologiques standards ont été occasionnellement observées sous azilsartan médoxomil.
• -Dans les essais en monothérapie randomisés, contrôlés contre placebo, l’incidence des élévations de la créatinine sérique après traitement par azilsartan médoxomil était similaire à celle observée sous placebo. L’administration concomitante d’azilsartan médoxomil avec des diurétiques tels que la chlortalidone a entraîné une incidence accrue d’élévations de la créatininémie. Cela est cohérent avec les observations effectuées avec d’autres ARAII et inhibiteurs de l’ECA, les élévations de la créatinine sérique sous le traitement combiné étant accompagnées de baisses plus importantes de la pression artérielle qu’en monothérapie. Dans de nombreux cas, l’élévation de la créatininémie a été réversible ou n’a pas progressé lors de la poursuite du traitement. A l’arrêt du traitement, la plupart des cas dans lesquels les taux ne s’étaient pas normalisés sous traitement continu se sont avérés réversibles. Chez la plupart des patients, les taux de créatinine sont revenus aux valeurs initiales ou à un niveau proche.
• +Dans les essais en monothérapie randomisés, contrôlés contre placebo, l'incidence des élévations de la créatinine sérique après traitement par azilsartan médoxomil était similaire à celle observée sous placebo. L'administration concomitante d'azilsartan médoxomil avec des diurétiques tels que la chlortalidone a entraîné une incidence accrue d'élévations de la créatininémie. Cela est cohérent avec les observations effectuées avec d'autres ARAII et inhibiteurs de l'ECA, les élévations de la créatinine sérique sous le traitement combiné étant accompagnées de baisses plus importantes de la pression artérielle qu'en monothérapie. Dans de nombreux cas, l'élévation de la créatininémie a été réversible ou n'a pas progressé lors de la poursuite du traitement. A l'arrêt du traitement, la plupart des cas dans lesquels les taux ne s'étaient pas normalisés sous traitement continu se sont avérés réversibles. Chez la plupart des patients, les taux de créatinine sont revenus aux valeurs initiales ou à un niveau proche.
• -Comme observé avec d’autres ARAII, les essais en monothérapie contrôlés contre placebo ont montré une faible diminution de l’hémoglobine (diminution moyenne d’env. 3 g/l) et de l’hématocrite (diminution moyenne d’env. 1% vol.).
• +Comme observé avec d'autres ARAII, les essais en monothérapie contrôlés contre placebo ont montré une faible diminution de l'hémoglobine (diminution moyenne d'env. 3 g/l) et de l'hématocrite (diminution moyenne d'env. 1% vol.).
• -Fréquence:
• -«Très fréquents» (≥ 1/10); «fréquents» (<1/10, ≥1/100); «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000); «rares» (<1/1000, >1/10 000); «très rares» (< 1/10 000).
• +Fréquence: «Très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (<1/10, ≥1/100); «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000); «rares» (<1/1000, >1/10'000); «très rares» (<1/10'000).
• -Fréquence inconnue: réactions d’hypersensibilité.
• +Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité.
• -Fréquence inconnue: myopie aiguë et glaucome par fermeture de l’angle.
• +Fréquence inconnue: myopie aiguë et glaucome par fermeture de l'angle.
• -Fréquents: hypotension orthostatique qui peut être renforcée par l’alcool, les anesthésiques ou les sédatifs.
• +Fréquents: hypotension orthostatique qui peut être renforcée par l'alcool, les anesthésiques ou les sédatifs.
• -Fréquents: diminution de l’appétit, troubles abdominaux.
• +Fréquents: diminution de l'appétit, troubles abdominaux.
• -Effets indésirables issus de l’expérience post-commercialisation
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours de l’expérience post-commercialisation. Ces effets ayant été rapportés de manière volontaire à partir d’une population de taille inconnue, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence.
• -Fréquence inconnue: défaillance rénale aiguë, trouble de la fonction rénale, anémie aplasique, érythème multiforme, pyrexie, spasmes musculaires, sensation de faiblesse, myopie aiguë et glaucome aigu par fermeture de l’angle.
• +Effets indésirables issus de l'expérience post-commercialisation
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours de l'expérience post-commercialisation. Ces effets ayant été rapportés de manière volontaire à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence.
• +Fréquence inconnue: défaillance rénale aiguë, trouble de la fonction rénale, anémie aplasique, érythème multiforme, pyrexie, spasmes musculaires, sensation de faiblesse, myopie aiguë et glaucome aigu par fermeture de l'angle.
• -On ne dispose que de peu de données concernant le surdosage chez l’être humain.
• +On ne dispose que de peu de données concernant le surdosage chez l'être humain.
• -On ne dispose que de peu de données concernant le surdosage chez l’être humain. Lors d’essais cliniques contrôlés menés chez des sujets sains, des doses d’azilsartan médoxomil allant jusqu’à 320 mg une fois par jour pendant 7 jours ont été bien tolérées. En cas de surdosage, un traitement de soutien doit être instauré en fonction de l’état clinique du patient. L’azilsartan n’est pas dialysable.
• +On ne dispose que de peu de données concernant le surdosage chez l'être humain. Lors d'essais cliniques contrôlés menés chez des sujets sains, des doses d'azilsartan médoxomil allant jusqu'à 320 mg une fois par jour pendant 7 jours ont été bien tolérées. En cas de surdosage, un traitement de soutien doit être instauré en fonction de l'état clinique du patient. L'azilsartan n'est pas dialysable.
• -Les symptômes d’un surdosage aigu peuvent être des nausées, une sensation de faiblesse, des vertiges et des troubles de l’équilibre électrolytique. Il n’existe pas d’antidote spécifique, un lavage gastrique et un traitement de soutien ultérieur sont cependant recommandés. Si nécessaire, une solution de dextrose et de chlorure de sodium avec du potassium peut être administrée prudemment par voie intraveineuse.
• +Les symptômes d'un surdosage aigu peuvent être des nausées, une sensation de faiblesse, des vertiges et des troubles de l'équilibre électrolytique. Il n'existe pas d'antidote spécifique, un lavage gastrique et un traitement de soutien ultérieur sont cependant recommandés. Si nécessaire, une solution de dextrose et de chlorure de sodium avec du potassium peut être administrée prudemment par voie intraveineuse.
• -Mécanisme d’action/pharmacodynamique
• -Edarbyclor est une association d’azilsartan médoxomil (antagoniste de l’angiotensine; sous forme de sel de potassium) et de chlortalidone (diurétique thiazidique).
• -L’azilsartan médoxomil est un promédicament qui est hydrolysé en azilsartan dans le tractus gastro-intestinal pendant l’absorption. L’azilsartan est un antagoniste sélectif du sous-type 1 de récepteur de l’angiotensine II. La chlortalidone est un diurétique monosulfamide (apparenté aux thiazides). Sur le plan chimique, il se différencie des diurétiques thiazidiques par l’absence de structure benzothiadiazine.
• -Les principes actifs d’Edarbyclor agissent par deux mécanismes différents pour réguler la pression artérielle. L’azilsartan bloque les effets de l’angiotensine II sur le myocarde et les muscles lisses vasculaires (vasoconstriction) et sur les cellules surrénaliennes et rénales (réabsorption du sodium). La chlortalidone provoque une diurèse avec élimination accrue de sodium et de chlorure au niveau du tubule rénal distal (partie initiale du tube contourné distal).
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Edarbyclor est une association d'azilsartan médoxomil (antagoniste de l'angiotensine; sous forme de sel de potassium) et de chlortalidone (diurétique thiazidique).
• +L'azilsartan médoxomil est un promédicament qui est hydrolysé en azilsartan dans le tractus gastro-intestinal pendant l'absorption. L'azilsartan est un antagoniste sélectif du sous-type 1 de récepteur de l'angiotensine II. La chlortalidone est un diurétique monosulfamide (apparenté aux thiazides). Sur le plan chimique, il se différencie des diurétiques thiazidiques par l'absence de structure benzothiadiazine.
• +Les principes actifs d'Edarbyclor agissent par deux mécanismes différents pour réguler la pression artérielle. L'azilsartan bloque les effets de l'angiotensine II sur le myocarde et les muscles lisses vasculaires (vasoconstriction) et sur les cellules surrénaliennes et rénales (réabsorption du sodium). La chlortalidone provoque une diurèse avec élimination accrue de sodium et de chlorure au niveau du tubule rénal distal (partie initiale du tube contourné distal).
• -L’angiotensine II est formée à partir de l’angiotensine I dans une réaction catalysée par l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA, kinase II). L’angiotensine II est la principale hormone hypertensive du système rénine-angiotensine; ses effets incluent: vasoconstriction, stimulation de la synthèse et de la libération d’aldostérone, stimulation cardiaque et réabsorption rénale du sodium. L’azilsartan bloque les effets vasoconstricteurs et libérateurs d’aldostérone de l’angiotensine II en inhibant de manière sélective la liaison de l’angiotensine II au récepteur AT1 dans de nombreux tissus, tels que les muscles lisses vasculaires et les surrénales. Il exerce donc son action indépendamment de la voie de synthèse de l’angiotensine II.
• -De nombreux tissus comportent également un récepteur AT2, on ignore cependant si celui-ci est associé à l’homéostasie cardiovasculaire. L’azilsartan présente une affinité 10 000 fois plus forte pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.
• -Le blocage du système rénine-angiotensine par les inhibiteurs de l’ECA qui inhibent la biosynthèse de l’angiotensine II à partir de l’angiotensine I est souvent utilisé dans le traitement de l’hypertension. Les inhibiteurs de l’ECA inhibent aussi la dégradation de bradykinine, une réaction catalysée par l’ECA. Comme l’azilsartan n’inhibe pas l’ECA (kinase II), il ne devrait pas influencer non plus la concentration de bradykinine. On ignore jusqu’ici si cette différence est pertinente sur le plan clinique. L’azilsartan ne se lie pas à (et ne bloque pas) d’autres récepteurs ou canaux ioniques connus pour jouer un rôle important dans les mécanismes de régulation cardiovasculaire.
• -Le blocage du récepteur AT1 inhibe la rétroaction négative de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine. L’augmentation de l’activité de la rénine plasmatique et de la concentration sanguine d’angiotensine II qui en résulte ne compense pas les effets antihypertenseurs de l’azilsartan.
• +L'angiotensine II est formée à partir de l'angiotensine I dans une réaction catalysée par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA, kinase II). L'angiotensine II est la principale hormone hypertensive du système rénine-angiotensine; ses effets incluent: vasoconstriction, stimulation de la synthèse et de la libération d'aldostérone, stimulation cardiaque et réabsorption rénale du sodium. L'azilsartan bloque les effets vasoconstricteurs et libérateurs d'aldostérone de l'angiotensine II en inhibant de manière sélective la liaison de l'angiotensine II au récepteur AT1 dans de nombreux tissus, tels que les muscles lisses vasculaires et les surrénales. Il exerce donc son action indépendamment de la voie de synthèse de l'angiotensine II.
• +De nombreux tissus comportent également un récepteur AT2, on ignore cependant si celui-ci est associé à l'homéostasie cardiovasculaire. L'azilsartan présente une affinité 10'000 fois plus forte pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.
• +Le blocage du système rénine-angiotensine par les inhibiteurs de l'ECA qui inhibent la biosynthèse de l'angiotensine II à partir de l'angiotensine I est souvent utilisé dans le traitement de l'hypertension. Les inhibiteurs de l'ECA inhibent aussi la dégradation de bradykinine, une réaction catalysée par l'ECA. Comme l'azilsartan n'inhibe pas l'ECA (kinase II), il ne devrait pas influencer non plus la concentration de bradykinine. On ignore jusqu'ici si cette différence est pertinente sur le plan clinique. L'azilsartan ne se lie pas à (et ne bloque pas) d'autres récepteurs ou canaux ioniques connus pour jouer un rôle important dans les mécanismes de régulation cardiovasculaire.
• +Le blocage du récepteur AT1 inhibe la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine. L'augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et de la concentration sanguine d'angiotensine II qui en résulte ne compense pas les effets antihypertenseurs de l'azilsartan.
• -La chlortalidone provoque une diurèse avec élimination accrue de sodium et de chlorure. Il semble que son site d’action se situe au niveau du tube rénal distal (partie initiale du tube contourné distal). Les effets diurétiques de la chlortalidone provoquent une diminution du volume du liquide extracellulaire, du volume plasmatique, du débit cardiaque, du sodium échangeable total, du taux de filtration glomérulaire et du débit plasmatique rénal. Bien que le mécanisme d’action de la chlortalidone et des médicaments apparentés ne soit pas complètement élucidé, il semble que la déplétion hydrosodée soit à la base de son effet antihypertenseur.
• +La chlortalidone provoque une diurèse avec élimination accrue de sodium et de chlorure. Il semble que son site d'action se situe au niveau du tube rénal distal (partie initiale du tube contourné distal). Les effets diurétiques de la chlortalidone provoquent une diminution du volume du liquide extracellulaire, du volume plasmatique, du débit cardiaque, du sodium échangeable total, du taux de filtration glomérulaire et du débit plasmatique rénal. Bien que le mécanisme d'action de la chlortalidone et des médicaments apparentés ne soit pas complètement élucidé, il semble que la déplétion hydrosodée soit à la base de son effet antihypertenseur.
• -Les comprimés d’Edarbyclor se sont révélés efficaces pour diminuer la pression artérielle. L’azilsartan médoxomil et la chlortalidone diminuent tous deux la pression artérielle en réduisant la résistance périphérique, mais par des mécanismes d’action complémentaires. Chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par 80 mg d’azilsartan médoxomil, le passage à Edarbyclor 40/12,5 mg permet une diminution supplémentaire de la pression artérielle systolique / diastolique de 13/6 mmHg. Chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par 25 mg de chlortalidone, le passage à Edarbyclor 40/12,5 mg permet une diminution supplémentaire de la pression artérielle systolique / diastolique de 10/7 mmHg.
• +Les comprimés d'Edarbyclor se sont révélés efficaces pour diminuer la pression artérielle. L'azilsartan médoxomil et la chlortalidone diminuent tous deux la pression artérielle en réduisant la résistance périphérique, mais par des mécanismes d'action complémentaires. Chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par 80 mg d'azilsartan médoxomil, le passage à Edarbyclor 40/12,5 mg permet une diminution supplémentaire de la pression artérielle systolique/diastolique de 13/6 mmHg. Chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par 25 mg de chlortalidone, le passage à Edarbyclor 40/12,5 mg permet une diminution supplémentaire de la pression artérielle systolique/diastolique de 10/7 mmHg.
• -L’azilsartan inhibe de manière dose-dépendante l’effet hypertenseur d’une perfusion d’angiotensine II. Une dose unique d’azilsartan, correspondant à 32 mg d’azilsartan médoxomil, a inhibé l’effet hypertenseur maximal jusqu’à environ 90% et d’environ 60% après 24 heures. Après administration unique et répétée d’azilsartan médoxomil à des sujets sains, les concentrations plasmatiques d’angiotensine I et II et l’activité rénine plasmatique ont augmenté, tandis que la concentration plasmatique d’aldostérone a diminué. Aucun effet cliniquement significatif sur la concentration sérique de potassium ou de sodium n’a été observé.
• +L'azilsartan inhibe de manière dose-dépendante l'effet hypertenseur d'une perfusion d'angiotensine II. Une dose unique d'azilsartan, correspondant à 32 mg d'azilsartan médoxomil, a inhibé l'effet hypertenseur maximal jusqu'à environ 90% et d'environ 60% après 24 heures. Après administration unique et répétée d'azilsartan médoxomil à des sujets sains, les concentrations plasmatiques d'angiotensine I et II et l'activité rénine plasmatique ont augmenté, tandis que la concentration plasmatique d'aldostérone a diminué. Aucun effet cliniquement significatif sur la concentration sérique de potassium ou de sodium n'a été observé.
• -Chez les patients dont la fonction rénale est normale, la diurèse est provoquée avec 12,5 mg de chlortalidone. L’augmentation de l’excrétion urinaire de sodium et de chlorure et, à un moindre degré, l’accroissement du potassium urinaire qui en résultent sont dose-dépendants et se manifestent aussi bien chez le sujet sain que chez les patients présentant un œdème. L’effet diurétique apparaît en 2 à 3 heures, est maximal après 4 à 24 heures et peut durer 2 à 3 jours.
• +Chez les patients dont la fonction rénale est normale, la diurèse est provoquée avec 12,5 mg de chlortalidone. L'augmentation de l'excrétion urinaire de sodium et de chlorure et, à un moindre degré, l'accroissement du potassium urinaire qui en résultent sont dose-dépendants et se manifestent aussi bien chez le sujet sain que chez les patients présentant un œdème. L'effet diurétique apparaît en 2 à 3 heures, est maximal après 4 à 24 heures et peut durer 2 à 3 jours.
• -L’effet antihypertenseur d’Edarbyclor a été évalué au total dans 5 études randomisées et contrôlées, dont 4 études en double aveugle, contrôlées contre un traitement actif et 1 étude à long terme ouverte, contrôlée contre un traitement actif. La durée des études a été comprise entre 8 semaines et 12 mois et l’intervalle posologique a été compris entre 20/12,5 mg et 80/25 mg une fois par jour. Au total, 5310 patients (3082 ont reçu Edarbyclor et 2228 un produit comparatif actif) atteints d’hypertension modérée ou sévère ont été évalués. L’âge moyen des patients randomisés était de 57 ans, 52% des participants étaient des hommes, 72% des patients étaient de race blanche, 21% des patients étaient de race noire, 15% des patients étaient diabétiques et 70% des patients avaient une insuffisance rénale légère ou modérée; l’IMC moyen était de 31,6 kg/m2.
• -Une étude factorielle de 8 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif, en groupes parallèles, menée chez des patients atteints d’hypertension modérée à sévère, a évalué l’effet antihypertenseur d’Edarbyclor par rapport aux monothérapies correspondantes. L’étude a englobé 1714 patients qui avaient au début de l’étude une pression systolique comprise entre 160 et 190 mmHg (en moyenne de 165 mmHg) et une pression diastolique <119 mmHg (en moyenne de 95 mmHg) et qui ont été randomisés dans l’un des 11 bras thérapeutiques actifs.
• -Les 6 associations thérapeutiques évaluées d’azilsartan médoxomil 20, 40 ou 80 mg et de chlortalidone 12,5 ou 25 mg ont entrainé, à la concentration minimale de principes actifs (trough), une diminution statistiquement significative de la pression systolique et diastolique déterminée par une mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) et une mesure clinique, par rapport aux différentes monothérapies correspondantes.
• +L'effet antihypertenseur d'Edarbyclor a été évalué au total dans 5 études randomisées et contrôlées, dont 4 études en double aveugle, contrôlées contre un traitement actif et 1 étude à long terme ouverte, contrôlée contre un traitement actif. La durée des études a été comprise entre 8 semaines et 12 mois et l'intervalle posologique a été compris entre 20/12,5 mg et 80/25 mg une fois par jour. Au total, 5310 patients (3082 ont reçu Edarbyclor et 2228 un produit comparatif actif) atteints d'hypertension modérée ou sévère ont été évalués. L'âge moyen des patients randomisés était de 57 ans, 52% des participants étaient des hommes, 72% des patients étaient de race blanche, 21% des patients étaient de race noire, 15% des patients étaient diabétiques et 70% des patients avaient une insuffisance rénale légère ou modérée; l'IMC moyen était de 31,6 kg/m2.
• +Une étude factorielle de 8 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif, en groupes parallèles, menée chez des patients atteints d'hypertension modérée à sévère, a évalué l'effet antihypertenseur d'Edarbyclor par rapport aux monothérapies correspondantes. L'étude a englobé 1714 patients qui avaient au début de l'étude une pression systolique comprise entre 160 et 190 mmHg (en moyenne de 165 mmHg) et une pression diastolique <119 mmHg (en moyenne de 95 mmHg) et qui ont été randomisés dans l'un des 11 bras thérapeutiques actifs.
• +Les 6 associations thérapeutiques évaluées d'azilsartan médoxomil 20, 40 ou 80 mg et de chlortalidone 12,5 ou 25 mg ont entrainé, à la concentration minimale de principes actifs (trough), une diminution statistiquement significative de la pression systolique et diastolique déterminée par une mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) et une mesure clinique, par rapport aux différentes monothérapies correspondantes.
• -La diminution de la pression artérielle mesurée cliniquement semble être plus importante que celle déterminée par MAPA, car la première inclut un effet placebo qui n’a pas été mesuré directement. L’effet antihypertenseur est survenu en grande partie au cours de la 1re ou de la 2e semaine de traitement. L’effet antihypertenseur s’est maintenu pendant la période de 24 heures.
• -Edarbyclor a réduit efficacement la pression artérielle, indépendamment de l’âge, du sexe ou de l’appartenance ethnique des patients.
• -Edarbyclor s’est révélé efficace dans le traitement de patients à peau noire (appartenant généralement à une population à rénine basse).
• -Dans une étude en double aveugle de 12 semaines, avec titration forcée, menée chez des patients atteints d’hypertension modérée à sévère, Edarbyclor 40/25 mg s’est révélé statistiquement supérieur à l’association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide (OLM/HCTZ) 40/25 mg pour diminuer la pression systolique (p<0,001). A la 12e semaine, la variation de la pression systolique/diastolique cliniquement validée par rapport à la valeur initiale a été de -43/-19 mm Hg dans le groupe de titration Edarbyclor 40/25 mg, contre -37/-16 mm Hg dans le groupe de titration OLM/HCTZ 40/25 mg. Au sein des groupes de titration, une diminution progressive et cliniquement significative de la pression artérielle a été observée, l’effet maximal ayant été observé dans la 2e semaine. Des résultats similaires ont été obtenus dans tous les sous-groupes, définis selon l’âge, le sexe ou l’appartenance ethnique des patients.
• -Lors de la mesure par MAPA, Edarbyclor a diminué la pression artérielle plus efficacement que l’OLM/HCTZ, à toutes les heures de l’intervalle de prise de 24 heures.
• +La diminution de la pression artérielle mesurée cliniquement semble être plus importante que celle déterminée par MAPA, car la première inclut un effet placebo qui n'a pas été mesuré directement. L'effet antihypertenseur est survenu en grande partie au cours de la 1re ou de la 2e semaine de traitement. L'effet antihypertenseur s'est maintenu pendant la période de 24 heures.
• +Edarbyclor a réduit efficacement la pression artérielle, indépendamment de l'âge, du sexe ou de l'appartenance ethnique des patients.
• +Edarbyclor s'est révélé efficace dans le traitement de patients à peau noire (appartenant généralement à une population à rénine basse).
• +Dans une étude en double aveugle de 12 semaines, avec titration forcée, menée chez des patients atteints d'hypertension modérée à sévère, Edarbyclor 40/25 mg s'est révélé statistiquement supérieur à l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide (OLM/HCTZ) 40/25 mg pour diminuer la pression systolique (p<0,001). A la 12e semaine, la variation de la pression systolique/diastolique cliniquement validée par rapport à la valeur initiale a été de -43/-19 mm Hg dans le groupe de titration Edarbyclor 40/25 mg, contre -37/-16 mm Hg dans le groupe de titration OLM/HCTZ 40/25 mg. Au sein des groupes de titration, une diminution progressive et cliniquement significative de la pression artérielle a été observée, l'effet maximal ayant été observé dans la 2e semaine. Des résultats similaires ont été obtenus dans tous les sous-groupes, définis selon l'âge, le sexe ou l'appartenance ethnique des patients.
• +Lors de la mesure par MAPA, Edarbyclor a diminué la pression artérielle plus efficacement que l'OLM/HCTZ, à toutes les heures de l'intervalle de prise de 24 heures.
• -Il n’existe aucune donnée d’étude avec Edarbyclor prouvant l’existence d’une diminution du risque cardiovasculaire chez les patients hypertendus.
• +Il n'existe aucune donnée d'étude avec Edarbyclor prouvant l'existence d'une diminution du risque cardiovasculaire chez les patients hypertendus.
• -Après administration orale d’Edarbyclor, les concentrations plasmatiques maximales d’azilsartan et de chlortalidone sont respectivement atteintes après 3 heures et 1 heure. Les taux (Cmax et Tmax) et le degré (ASC) d’absorption de l’azilsartan sont similaires, que celui-ci soit administré seul ou en association avec la chlortalidone. Les degrés (ASC) d’absorption de la chlortalidone sont similaires, que celle-ci soit administrée seule et ou en association avec l’azilsartan médoxomil; la concentration maximale (Cmax) de la chlortalidone d’Edarbyclor a cependant été plus élevée (de 47%). Les demi-vies d’élimination de l’azilsartan et de la chlortalidone sont environ de 12 et 45 heures.
• -Les repas n’ont pas d’influence cliniquement significative sur la biodisponibilité d’Edarbyclor.
• +Après administration orale d'Edarbyclor, les concentrations plasmatiques maximales d'azilsartan et de chlortalidone sont respectivement atteintes après 3 heures et 1 heure. Les taux (Cmax et Tmax) et le degré (ASC) d'absorption de l'azilsartan sont similaires, que celui-ci soit administré seul ou en association avec la chlortalidone. Les degrés (ASC) d'absorption de la chlortalidone sont similaires, que celle-ci soit administrée seule et ou en association avec l'azilsartan médoxomil; la concentration maximale (Cmax) de la chlortalidone d'Edarbyclor a cependant été plus élevée (de 47%). Les demi-vies d'élimination de l'azilsartan et de la chlortalidone sont environ de 12 et 45 heures.
• +Les repas n'ont pas d'influence cliniquement significative sur la biodisponibilité d'Edarbyclor.
• -Après administration orale, l’azilsartan médoxomil est rapidement hydrolysé en sa fraction active, l’azilsartan, dans le tractus gastro-intestinal et/ou pendant l’absorption. Selon des études in vitro, la carboxyméthylènebuténolidase participe à l’hydrolyse au niveau de l’intestin et du foie. Les estérases plasmatiques sont également impliquées dans l’hydrolyse de l’azilsartan médoxomil en azilsartan.
• +Après administration orale, l'azilsartan médoxomil est rapidement hydrolysé en sa fraction active, l'azilsartan, dans le tractus gastro-intestinal et/ou pendant l'absorption. Selon des études in vitro, la carboxyméthylènebuténolidase participe à l'hydrolyse au niveau de l'intestin et du foie. Les estérases plasmatiques sont également impliquées dans l'hydrolyse de l'azilsartan médoxomil en azilsartan.
• -Azilsartan médoxomil: La biodisponibilité orale absolue estimée de l’azilsartan médoxomil sur la base des taux plasmatiques d’azilsartan est d’environ 60%. Après administration orale d’azilsartan médoxomil, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d’azilsartan sont atteintes en 1,5 à 3 heures. Les aliments n’ont pas d’incidence sur la biodisponibilité de l’azilsartan (voir «Posologie / Mode d’emploi»).
• -Chlortalidone: La biodisponibilité d’une dose orale de 50 mg de chlortalidone est d’environ 64%. Les concentrations sanguines maximales sont atteintes après environ 8 à 12 heures après la prise. La concentration sanguine maximale est en moyenne de 1,5 μg/ml (4,4 μmol/l) après la prise de 25 mg, et de 3,2 μg/ml (9,4 μmol/l) après la prise de 50 mg.
• +Azilsartan médoxomil: La biodisponibilité orale absolue estimée de l'azilsartan médoxomil sur la base des taux plasmatiques d'azilsartan est d'environ 60%. Après administration orale d'azilsartan médoxomil, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d'azilsartan sont atteintes en 1,5 à 3 heures. Les aliments n'ont pas d'incidence sur la biodisponibilité de l'azilsartan (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chlortalidone: La biodisponibilité d'une dose orale de 50 mg de chlortalidone est d'environ 64%. Les concentrations sanguines maximales sont atteintes après environ 8 à 12 heures après la prise. La concentration sanguine maximale est en moyenne de 1,5 μg/ml (4,4 μmol/l) après la prise de 25 mg, et de 3,2 μg/ml (9,4 μmol/l) après la prise de 50 mg.
• -Azilsartan médoxomil: Le volume de distribution de l’azilsartan est d’environ 16 litres. L’azilsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99%), principalement à l’albumine sérique. La liaison protéique est constante à des concentrations plasmatiques d’azilsartan nettement supérieures à celles atteintes avec les doses recommandées.
• -Chlortalidone:
• -L’augmentation de l’ASC est proportionnelle à la dose dans l’intervalle jusqu’à 100 mg. Lors d’une administration répétée de 50 mg/j, la concentration sanguine atteint l’état d’équilibre après 1 à 2 semaines et est en moyenne de 7,2 µg/ml (21,2 µmol/l) à la fin de l’intervalle posologique de 24 heures.
• -Seule une faible fraction de chlortalidone est sous forme libre dans le sang, car son accumulation dans les érythrocytes et sa liaison aux protéines plasmatiques sont importantes. Du fait que la chlortalidone se lie fortement et avec une forte affinité à l’anhydrase carbonique des érythrocytes, seul environ 1,4% de la quantité totale de chlortalidone présente dans le sang total est retrouvé dans le plasma à l’état d’équilibre lors du traitement à une posologie de 50 mg/j. In vitro, la liaison de la chlortalidone aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 76%, la majeure partie étant liée à l’albumine.
• -La chlortalidone franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. Chez les patientes recevant 50 mg de chlortalidone par jour avant et après l’accouchement, les taux de chlortalidone dans le sang fœtal total se sont montés à environ 15% de ceux mesurés dans le sang maternel. Les concentrations de chlortalidone dans le liquide amniotique et dans le lait maternel s’élèvent à environ 4% du taux sanguin chez la mère.
• +Azilsartan médoxomil: Le volume de distribution de l'azilsartan est d'environ 16 litres. L'azilsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99%), principalement à l'albumine sérique. La liaison protéique est constante à des concentrations plasmatiques d'azilsartan nettement supérieures à celles atteintes avec les doses recommandées.
• +Chlortalidone: L'augmentation de l'ASC est proportionnelle à la dose dans l'intervalle jusqu'à 100 mg. Lors d'une administration répétée de 50 mg/j, la concentration sanguine atteint l'état d'équilibre après 1 à 2 semaines et est en moyenne de 7,2 µg/ml (21,2 µmol/l) à la fin de l'intervalle posologique de 24 heures.
• +Seule une faible fraction de chlortalidone est sous forme libre dans le sang, car son accumulation dans les érythrocytes et sa liaison aux protéines plasmatiques sont importantes. Du fait que la chlortalidone se lie fortement et avec une forte affinité à l'anhydrase carbonique des érythrocytes, seul environ 1,4% de la quantité totale de chlortalidone présente dans le sang total est retrouvé dans le plasma à l'état d'équilibre lors du traitement à une posologie de 50 mg/j. In vitro, la liaison de la chlortalidone aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 76%, la majeure partie étant liée à l'albumine.
• +La chlortalidone franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. Chez les patientes recevant 50 mg de chlortalidone par jour avant et après l'accouchement, les taux de chlortalidone dans le sang fœtal total se sont montés à environ 15% de ceux mesurés dans le sang maternel. Les concentrations de chlortalidone dans le liquide amniotique et dans le lait maternel s'élèvent à environ 4% du taux sanguin chez la mère.
• -Azilsartan médoxomil: L’azilsartan est métabolisé en deux métabolites principaux. Le métabolite majeur dans le plasma, désigné par métabolite M-II, est formé par Odésalkylation; le métabolite mineur, dit métabolite M-I, est formé en moindre quantité par décarboxylation. La création du métabolite M-II corrèle principalement avec l’activité de CYP2C9. L’exposition systémique aux deux métabolites chez l’homme est d’environ 50% (M-II) et inférieure à 1% (M-I) de celles de l’azilsartan. Les M-I et M-II ne contribuent pas à l’activité pharmacologique de l’azilsartan. L’influence du génotype de CYP2C9 sur la pharmacocinétique de l’azilsartan n’a pas été étudiée.
• +Azilsartan médoxomil: L'azilsartan est métabolisé en deux métabolites principaux. Le métabolite majeur dans le plasma, désigné par métabolite M-II, est formé par O-désalkylation; le métabolite mineur, dit métabolite M-I, est formé en moindre quantité par décarboxylation. La création du métabolite M-II corrèle principalement avec l'activité de CYP2C9. L'exposition systémique aux deux métabolites chez l'homme est d'environ 50% (M-II) et inférieure à 1% (M-I) de celles de l'azilsartan. Les M-I et M-II ne contribuent pas à l'activité pharmacologique de l'azilsartan. L'influence du génotype de CYP2C9 sur la pharmacocinétique de l'azilsartan n'a pas été étudiée.
• -Azilsartan médoxomil: Après administration d’une dose orale d’azilsartan médoxomil marqué au 14C, environ 55% de la radioactivité ont été dosés dans les selles et environ 42% dans l’urine, 15% de la dose ayant été excrétée dans l’urine sous forme d’azilsartan. La demi-vie d’élimination de l’azilsartan est d’environ 11 heures, sa clairance rénale d’environ 2,3 ml/min. Les taux d’équilibre d’azilsartan sont obtenus dans les 5 jours et aucune accumulation dans le plasma ne se produit en cas d’administration quotidienne répétée.
• -Chlortalidone: La demi-vie d’élimination n’est pas modifiée dans le traitement au long cours. La demi-vie d’élimination de la chlortalidone s’élève en moyenne à 50 heures dans le sang total comme dans le plasma. La chlortalidone est excrétée en majeure partie par voie rénale avec une clairance plasmatique moyenne de 60 ml/min. Le métabolisme et l’excrétion par voie hépatique et biliaire ont un rôle moindre dans l’élimination. En l’espace de 120 heures, environ 70% de la dose de la chlortalidone sont excrétés dans les urines et les fèces, surtout sous forme inchangée.
• -Linéarité / Non linéarité
• +Azilsartan médoxomil: Après administration d'une dose orale d'azilsartan médoxomil marqué au 14C, environ 55% de la radioactivité ont été dosés dans les selles et environ 42% dans l'urine, 15% de la dose ayant été excrétée dans l'urine sous forme d'azilsartan. La demi-vie d'élimination de l'azilsartan est d'environ 11 heures, sa clairance rénale d'environ 2,3 ml/min. Les taux d'équilibre d'azilsartan sont obtenus dans les 5 jours et aucune accumulation dans le plasma ne se produit en cas d'administration quotidienne répétée.
• +Chlortalidone: La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée dans le traitement au long cours. La demi-vie d'élimination de la chlortalidone s'élève en moyenne à 50 heures dans le sang total comme dans le plasma. La chlortalidone est excrétée en majeure partie par voie rénale avec une clairance plasmatique moyenne de 60 ml/min. Le métabolisme et l'excrétion par voie hépatique et biliaire ont un rôle moindre dans l'élimination. En l'espace de 120 heures, environ 70% de la dose de la chlortalidone sont excrétés dans les urines et les fèces, surtout sous forme inchangée.
• +Linéarité/Non linéarité
• -Après administration unique ou multiple, une proportionnalité à la dose de l’exposition a été observée pour l’azilsartan dans la plage comprise entre 20 mg et 320 mg d’azilsartan médoxomil.
• +Après administration unique ou multiple, une proportionnalité à la dose de l'exposition a été observée pour l'azilsartan dans la plage comprise entre 20 mg et 320 mg d'azilsartan médoxomil.
• -La pharmacocinétique de l’azilsartan n’a pas été étudiée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
• +La pharmacocinétique de l'azilsartan n'a pas été étudiée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
• -La pharmacocinétique de l’azilsartan ne diffère pas de manière significative entre les patients jeunes (de 18 à 45 ans) et les patients âgés ( de 65 à 85 ans).
• +La pharmacocinétique de l'azilsartan ne diffère pas de manière significative entre les patients jeunes (de 18 à 45 ans) et les patients âgés ( de 65 à 85 ans).
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, l’exposition totale à l’azilsartan (ASC) a été augmentée respectivement de ±30%, ±25% et ±95%. Il n’a pas été observé d’augmentation (±5%) chez les patients atteints d’une insuffisance rénale terminale traités par hémodialyse. Toutefois, on ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir «Posologie / Mode d’emploi»). L’hémodialyse n’élimine pas l’azilsartan de la circulation générale.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, l'exposition totale à l'azilsartan (ASC) a été augmentée respectivement de ±30%, ±25% et ±95%. Il n'a pas été observé d'augmentation (±5%) chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale traités par hémodialyse. Toutefois, on ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'hémodialyse n'élimine pas l'azilsartan de la circulation générale.
• -L’administration d’azilsartan pendant 5 jours au maximum chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) a entraîné une légère augmentation de l’exposition à l’azilsartan (ASC augmentée de 1,3 à 1,6 fois) (voir «Posologie / Mode d’emploi»). Aucune étude n’a été réalisée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
• +L'administration d'azilsartan pendant 5 jours au maximum chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) a entraîné une légère augmentation de l'exposition à l'azilsartan (ASC augmentée de 1,3 à 1,6 fois) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
• -La pharmacocinétique de l’azilsartan ne présente pas de différence significative entre hommes et femmes. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire sur la base du sexe.
• +La pharmacocinétique de l'azilsartan ne présente pas de différence significative entre hommes et femmes. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire sur la base du sexe.
• -La pharmacocinétique de l’azilsartan ne présente pas de différence significative entre les populations noire et blanche. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire sur la base de l’origine ethnique.
• +La pharmacocinétique de l'azilsartan ne présente pas de différence significative entre les populations noire et blanche. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire sur la base de l'origine ethnique.
• -Le facteur susceptible de ralentir l’élimination sanguine ou plasmatique du médicament est probablement l’affinité de ce dernier pour l’anhydrase carbonique érythrocytaire.
• -Chez le sujet âgé, l’élimination de la chlortalidone est plus lente que chez l’adulte jeune en bonne santé et ce, bien que l’absorption soit la même. Une surveillance médicale attentive est donc indiquée chez les personnes d’âge avancé recevant de la chlortalidone.
• +Le facteur susceptible de ralentir l'élimination sanguine ou plasmatique du médicament est probablement l'affinité de ce dernier pour l'anhydrase carbonique érythrocytaire.
• +Chez le sujet âgé, l'élimination de la chlortalidone est plus lente que chez l'adulte jeune en bonne santé et ce, bien que l'absorption soit la même. Une surveillance médicale attentive est donc indiquée chez les personnes d'âge avancé recevant de la chlortalidone.
• -Aucune étude de carcinogénicité, de mutagénicité et d’atteinte à la fertilité n’a été réalisée avec l’association d’azilsartan médoxomil et de chlortalidone. Des études correspondantes ont cependant été réalisées avec l’azilsartan médoxomil.
• +Aucune étude de carcinogénicité, de mutagénicité et d'atteinte à la fertilité n'a été réalisée avec l'association d'azilsartan médoxomil et de chlortalidone. Des études correspondantes ont cependant été réalisées avec l'azilsartan médoxomil.
• -Carcinogénicité: Le potentiel carcinogène de l’azilsartan médoxomil et du M-II, le métabolite principal chez l’homme, a fait l’objet d’une étude de 6 mois sur des souris transgéniques rasH2 et d’une étude de 2 ans sur des rats. Aucune des deux substances ne s’est avérée carcinogène chez ces espèces. L’azilsartan, le principe actif issu du promédicament azilsartan médoxomil, ne s’est pas révélé carcinogène dans les études de 2 ans sur souris et rats.
• -Mutagénicité: Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène et d’activité clastogène de l’azilsartan médoxomil, de l’azilsartan et du M-II indiquent que ces substances ne comportent aucun risque génotoxique pour l’homme.
• -Atteinte à la fertilité: L’azilsartan médoxomil, l’azilsartan et le M-II n’ont exercé aucune influence sur la fertilité masculine et féminine.
• -Propriétés toxicologiques et/ou pharmacologiques chez l’animal
• +Carcinogénicité: Le potentiel carcinogène de l'azilsartan médoxomil et du M-II, le métabolite principal chez l'homme, a fait l'objet d'une étude de 6 mois sur des souris transgéniques rasH2 et d'une étude de 2 ans sur des rats. Aucune des deux substances ne s'est avérée carcinogène chez ces espèces. L'azilsartan, le principe actif issu du promédicament azilsartan médoxomil, ne s'est pas révélé carcinogène dans les études de 2 ans sur souris et rats.
• +Mutagénicité: Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène et d'activité clastogène de l'azilsartan médoxomil, de l'azilsartan et du M-II indiquent que ces substances ne comportent aucun risque génotoxique pour l'homme.
• +Atteinte à la fertilité: L'azilsartan médoxomil, l'azilsartan et le M-II n'ont exercé aucune influence sur la fertilité masculine et féminine.
• +Propriétés toxicologiques et/ou pharmacologiques chez l'animal
• -Les profils de sécurité de l’azilsartan médoxomil et de la chlortalidone en monothérapie ont été étudiés séparément. Pour caractériser le profil toxicologique d’Edarbyclor, une étude de toxicité de 13 semaines à doses répétées a été réalisée chez le rat. Les résultats de cette étude indiquent que l’administration combinée d’azilsartan médoxomil, de M-II et de chlortalidone entraîne une exposition accrue à la chlortalidone. La toxicité pharmacologique, incluant une réduction de la prise de poids et une diminution de la prise alimentaire chez le rat mâle, ainsi qu’une hyperazotémie dans les deux sexes, a été augmentée lors de l’administration concomitante d’azilsartan médoxomil, de M-II et de chlortalidone. A l’exception de ces résultats, aucun effet toxicologique synergique n’a été retrouvé dans cette étude.
• -Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez le rat, aucun effet tératogène ni aucune augmentation de la mortalité fœtale n’ont été observés dans les portées de femelles traitées simultanément par l’azilsartan médoxomil, le M-II et la chlortalidone à des doses toxiques pour la mère.
• +Les profils de sécurité de l'azilsartan médoxomil et de la chlortalidone en monothérapie ont été étudiés séparément. Pour caractériser le profil toxicologique d'Edarbyclor, une étude de toxicité de 13 semaines à doses répétées a été réalisée chez le rat. Les résultats de cette étude indiquent que l'administration combinée d'azilsartan médoxomil, de M-II et de chlortalidone entraîne une exposition accrue à la chlortalidone. La toxicité pharmacologique, incluant une réduction de la prise de poids et une diminution de la prise alimentaire chez le rat mâle, ainsi qu'une hyperazotémie dans les deux sexes, a été augmentée lors de l'administration concomitante d'azilsartan médoxomil, de M-II et de chlortalidone. A l'exception de ces résultats, aucun effet toxicologique synergique n'a été retrouvé dans cette étude.
• +Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez le rat, aucun effet tératogène ni aucune augmentation de la mortalité fœtale n'ont été observés dans les portées de femelles traitées simultanément par l'azilsartan médoxomil, le M-II et la chlortalidone à des doses toxiques pour la mère.
• -Toxicité de reproduction: L’azilsartan médoxomil, l’azilsartan et le M-II ne se sont pas révélés tératogènes chez le rat et le lapin. Dans des études de développement péri- et post-natal de rats, des effets indésirables sur la viabilité des petits ont été observés après l’administration d’azilsartan médoxomil à des rates gravides et allaitantes (avec, sur base des mg/m2, une dose de 1,2 fois la dose maximale recommandée chez l’homme). Chez le rat, l’azilsartan passait le placenta, se retrouvait dans les fœtus de rates gravides et était excrété dans le lait de rates allaitantes.
• +Toxicité de reproduction: L'azilsartan médoxomil, l'azilsartan et le M-II ne se sont pas révélés tératogènes chez le rat et le lapin. Dans des études de développement péri- et post-natal de rats, des effets indésirables sur la viabilité des petits ont été observés après l'administration d'azilsartan médoxomil à des rates gravides et allaitantes (avec, sur base des mg/m2, une dose de 1,2 fois la dose maximale recommandée chez l'homme). Chez le rat, l'azilsartan passait le placenta, se retrouvait dans les fœtus de rates gravides et était excrété dans le lait de rates allaitantes.
• -Les essais d’induction de mutations génétiques sur des bactéries ou des cultures de cellules de mammifères ont présenté des résultats négatifs. Dans des cultures de cellules d’ovaires de hamsters de Chine (cellules CHO), des doses cytotoxiques élevées ont entraîné des aberrations chromosomiques. L’examen de capacité de réparation d’ADN sur des hépatocytes de rats ou des micronucléi dans la moelle osseuse de souris ou dans le foie de rats n’a pas montré d’induction de dommages chromosomiques. Ainsi les résultats sur les cellules CHO sont considérés comme un effet cytotoxique et non pas génotoxique. Il est alors conclu que la chlortalidone n’a pas d’effet mutagène pour l’homme.
• -Des études de carcinogénicité de longue durée n’ont pas été effectuées avec la chlortalidone.
• -Des études de tératogénicité sur la souris, le rat, le hamster et le lapin n’ont pas laissé apparaître un potentiel tératogène. Une augmentation du taux de résorption a été observée dans 1 étude réalisée chez la souris à une dose, mais cette augmentation n’a pas été retrouvée dans 3 autres études réalisées chez la souris à la même dose. Une étude chez le rat a déjà révélé une augmentation de la toxicité embryo-fœtale en présence d’une toxicité maternelle à la dose la plus faible de 75 mg/kg; toutefois, aucun résultat similaire n’a été rapporté dans d’autres études menées chez le rat, même pas à de plus fortes doses.
• -Il a été montré pour une dose que la chlortalidone n’a pas d’effet sur la fertilité chez le rat.
• +Les essais d'induction de mutations génétiques sur des bactéries ou des cultures de cellules de mammifères ont présenté des résultats négatifs. Dans des cultures de cellules d'ovaires de hamsters de Chine (cellules CHO), des doses cytotoxiques élevées ont entraîné des aberrations chromosomiques. L'examen de capacité de réparation d'ADN sur des hépatocytes de rats ou des micronucléi dans la moelle osseuse de souris ou dans le foie de rats n'a pas montré d'induction de dommages chromosomiques. Ainsi les résultats sur les cellules CHO sont considérés comme un effet cytotoxique et non pas génotoxique. Il est alors conclu que la chlortalidone n'a pas d'effet mutagène pour l'homme.
• +Des études de carcinogénicité de longue durée n'ont pas été effectuées avec la chlortalidone.
• +Des études de tératogénicité sur la souris, le rat, le hamster et le lapin n'ont pas laissé apparaître un potentiel tératogène. Une augmentation du taux de résorption a été observée dans 1 étude réalisée chez la souris à une dose, mais cette augmentation n'a pas été retrouvée dans 3 autres études réalisées chez la souris à la même dose. Une étude chez le rat a déjà révélé une augmentation de la toxicité embryofœtale en présence d'une toxicité maternelle à la dose la plus faible de 75 mg/kg; toutefois, aucun résultat similaire n'a été rapporté dans d'autres études menées chez le rat, même pas à de plus fortes doses.
• +Il a été montré pour une dose que la chlortalidone n'a pas d'effet sur la fertilité chez le rat.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée par la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée par la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver dans l’emballage bien fermé, à l’abri de la lumière et de l’humidité et hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Conserver dans l'emballage bien fermé, à l'abri de la lumière et de l'humidité et hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• -63145 (Swissmedic)
• +63145 (Swissmedic).
• -Flacons en PEHD de 30 et 90 comprimés pelliculés (B)
• -Flacons en PEHD de 30 et 90 comprimés pelliculés (B)
• -Takeda Pharma AG, Freienbach
• +Takeda Pharma AG, Freienbach.
• -Juin 2016
• +Juin 2016.