• -Rivastigmine Patch Sandoz se présente sous forme de patches ronds, constitués des couches suivantes:
• -Couche de support colorée: PET (polyéthylène téréphtalate), encre d'impression: (beige).
• -Matrice de principe actif: copolymère de méthacrylate de butyle/copolymère de méthacrylate de méthyle, colle acrylique, all-rac-alpha-tocophérol.
• -Matrice de colle: colle de silicone, diméthicone, all-rac-alpha-tocophérol.
• -Film protecteur: film de polyester couvert d'un fluoropolymère.
• +Rivastigmine Patch Sandoz se présente sous forme de patchs ronds, constitués des couches suivantes:
• +Couche de support de couleur beige: PET (polyéthylène téréphtalate), encre d'impression: (beige)
• +Matrice de principe actif: copolymère de méthacrylate de butyle/copolymère de méthacrylate de méthyle, colle acrylique, tout-rac-alpha-tocophérol
• +Matrice de colle: colle de silicone, diméthicone, tout-rac-alpha-tocophérol
• +Film protecteur: film de polyester couvert d'un fluoropolymère
• -L'instauration et la surveillance du traitement doivent être confiées à un médecin ayant une bonne expérience du diagnostic et de la prise en charge de la maladie d'Alzheimer. Le traitement ne doit être instauré que si une personne soignante est disponible pour surveiller l'administration du médicament par le patient. Le diagnostic sera posé sur la base des critères actuels en vigueur.
• +L'instauration et la surveillance du traitement doivent être confiées à un médecin ayant une bonne expérience du diagnostic et du traitement de la maladie d'Alzheimer. Le traitement ne doit être instauré que si une personne soignante est disponible pour surveiller l'administration du médicament par le patient. Le diagnostic sera posé sur la base des directives actuelles.
• -Le traitement est instauré avec Rivastigmine Patch Sandoz 5 1×/j (4.6 mg/24 h).
• +Le traitement est instauré avec Rivastigmine Patch Sandoz 5: 1 fois par jour (4.6 mg/24 h).
• -Après une durée de traitement d'au moins quatre semaines, la dose peut être portée à Rivastigmine Patch Sandoz 10 (9.5 mg/24 h), pour autant que la tolérance le permette. Ce patch transdermique correspond à la dose d'entretien recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament.
• +Après une durée de traitement d'au moins quatre semaines, la dose peut être augmentée à un patch de Rivastigmine Patch Sandoz 10 (9.5 mg/24 h), pour autant que la tolérance le permette. Rivastigmine Patch Sandoz 10 correspond à la dose d'entretien recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament.
• -Rivastigmine Patch Sandoz 10 est la dose efficace journalière recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament. Si le traitement avec Rivastigmine Patch Sandoz 10 est bien toléré, la dose pourra être augmentée à Rivastigmine Patch Sandoz 15 (13.3 mg/24 h) après au moins 6 mois de traitement avec Rivastigmine Patch Sandoz 10 chez les patients qui présentent une aggravation cognitive importante (par ex. du score MMSE) et une dégradation fonctionnelle (selon l'évaluation du médecin).
• -De manière générale, les modifications cognitives et fonctionnelles des patients traités avec Rivastigmine Patch Sandoz doivent être régulièrement évaluées pendant le traitement.
• +Rivastigmine Patch Sandoz 10 est la dose efficace journalière recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament. Si le traitement avec Rivastigmine Patch Sandoz 10 est bien toléré, la dose pourra être augmentée à Rivastigmine Patch Sandoz 15 (13.3 mg/24 h) après au moins 6 mois de traitement avec Rivastigmine Patch Sandoz 10 chez les patients qui présentent une aggravation cognitive importante (p.ex. du score MMSE) et une dégradation fonctionnelle (selon l'évaluation du médecin).
• +De manière générale, les modifications cognitives et fonctionnelles des patients traités avec Rivastigmine Patch Sandoz doivent être régulièrement évaluées pendant le traitement. Il convient d'envisager l'interruption du traitement si aucun effet thérapeutique n'est observable à la dose optimale.
• +Si des effets indésirables gastro-intestinaux apparaissent et/ou des symptômes extrapyramidaux préexistants (p.ex. tremblement) s'intensifient pendant le traitement, celui-ci devra être interrompu pendant un certain temps jusqu'à la disparition des effets indésirables.
• -Si des effets indésirables gastro-intestinaux apparaissent et/ou des symptômes extrapyramidaux préexistants (par ex. tremblement) s'intensifient pendant le traitement, celui-ci devra être interrompu pendant un certain temps, jusqu'à la disparition des effets indésirables. Le traitement par patch transdermique pourra être repris aux mêmes doses si cette pause n'a pas dépassé 3 jours. Au-delà de cet intervalle, la reprise du traitement devra se faire avec Rivastigmine Patch Sandoz 5. En cas de récidive des effets indésirables à la reprise du traitement, la dose sera passagèrement abaissée à la dose précédemment bien tolérée.
• -Passage des capsules ou de la solution buvable aux patches
• -Il n'est pas possible de passer des capsules aux patches de mêmes doses. Compte tenu de l'exposition comparable des administrations orale et transdermique de la rivastigmine, les patients ayant précédemment reçu des capsules ou une solution de rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique de rivastigmine selon le schéma suivant:
• -·Les patients recevant une dose journalière orale de 3 mg de rivastigmine peuvent être passés Rivastigmine Patch Sandoz 5 (4.6 mg de rivastigmine/24 h).
• -·Les patients recevant une dose journalière orale de 6 mg de rivastigmine peuvent être passés Rivastigmine Patch Sandoz 5 (4.6 mg de rivastigmine/24 h).
• -·Les patients sous doses journalières orales stables et bien tolérées de 9 mg de rivastigmine peuvent être passés Rivastigmine Patch Sandoz 10 (9.5 mg de rivastigmine/24 h). Si la dose orale de 9 mg/j n'est pas stable ou n'est pas bien tolérée, le passage Rivastigmine Patch Sandoz 5 est recommandé.
• -·Les patients recevant une dose journalière orale de 12 mg de rivastigmine peuvent être passés Rivastigmine Patch Sandoz 10 (9.5 mg de rivastigmine/24 h).
• -Après le passage à Rivastigmine Patch Sandoz 5, on passera, pour autant que cette dose ait été bien tolérée durant une période de quatre semaines au moins, Rivastigmine Patch Sandoz 10, la dose d'entretien recommandée.
• +Le traitement avec Rivastigmine Patch Sandoz pourra être repris aux mêmes doses si l'interruption du traitement n'a pas dépassé 3 jours. Au-delà de cet intervalle, la reprise du traitement devra se faire avec Rivastigmine Patch Sandoz 5. En cas de récidive des effets indésirables à la reprise du traitement, la dose sera temporairement abaissée à la dose précédemment bien tolérée.
• +Passage des gélules ou de la solution buvable de rivastigmine à Rivastigmine Patch Sandoz
• +Il n'est pas possible de passer directement des gélules aux patchs de mêmes doses. Compte tenu de l'exposition comparable des administrations orale et transdermique de la rivastigmine, les patients ayant précédemment reçu des gélules ou la solution buvable de rivastigmine peuvent passer à Rivastigmine Patch Sandoz selon le schéma suivant:
• +·Les patients recevant une dose journalière orale de 3 mg de rivastigmine peuvent passer à Rivastigmine Patch Sandoz 5 (4.6 mg de rivastigmine/24 h).
• +·Les patients recevant une dose journalière orale de 6 mg de rivastigmine peuvent passer à Rivastigmine Patch Sandoz 5 (4.6 mg de rivastigmine/24 h).
• +·Les patients sous doses journalières orales stables et bien tolérées de 9 mg de rivastigmine peuvent passer à Rivastigmine Patch Sandoz 10 (9.5 mg de rivastigmine/24 h). Si la dose orale de 9 mg/j n'est pas stable et/ou n'est pas bien tolérée, le passage à Rivastigmine Patch Sandoz 5 est recommandé.
• +·Les patients recevant une dose journalière orale de 12 mg de rivastigmine peuvent passer à Rivastigmine Patch Sandoz 10 (9.5 mg de rivastigmine/24 h).
• +Après le passage à un Rivastigmine Patch Sandoz 5, on passera, pour autant que cette dose ait été bien tolérée durant une période de quatre semaines au moins, à Rivastigmine Patch Sandoz 10, la dose d'entretien recommandée. Il est recommandé d'appliquer le premier Rivastigmine Patch Sandoz le lendemain de la dernière dose administrée par voie orale.
• +Instructions posologiques spécifiques
• -Sur la base de l'exposition élevée constatée lors de l'utilisation de la présentation orale en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, les recommandations pour l'augmentation de la dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, plus d'effets indésirables dose-dépendants peuvent se présenter. Il n'existe aucune donnée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. Une augmentation de la dose chez ces patients requiert la plus grande prudence (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Sur la base de l'exposition élevée constatée lors de l'utilisation de la forme pharmaceutique orale en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, les recommandations pour l'augmentation de la dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, un plus grand nombre d'effets indésirables dose-dépendants peuvent se manifester. Il n'existe aucune donnée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. Une augmentation de la dose chez ces patients requiert la plus grande prudence (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucune adaptation des doses n'est nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Il convient d'être prudent lors du titrage de ces patients, car ils peuvent présenter plus d'effets indésirables. Ces patients doivent être titrés avec prudence et surveillés quant aux effets indésirables (par exemple fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se présentent, une réduction de la dose doit être envisagée.
• +Il convient d'être prudent lors de l'ajustement posologique chez ces patients, car ils peuvent présenter plus d'effets indésirables. L'ajustement posologique doit être effectué avec prudence chez ces patients et ceux-ci doivent surveillés afin de détecter d'éventuels effets indésirables (p.ex. fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se manifestent, une réduction de la dose doit être envisagée.
• -La sécurité et l'efficacité pour les enfants et adolescents ne sont pas établies. Le traitement de la maladie d'Alzheimer avec la rivastigmine n'est pas pertinent pour la population pédiatrique.
• +La sécurité et l'efficacité pour ce groupe de patients ne sont pas établies. Le traitement de la maladie d'Alzheimer par la rivastigmine n'est pas pertinent pour la population pédiatrique.
• -Les patches transdermiques de rivastigmine doivent être appliqués une fois par jour sur la peau propre, sèche, glabre, intacte et saine du haut ou du bas du dos, du bras ou de la poitrine. On choisira une zone non exposée au frottement des habits:
• -·Le patch transdermique ne doit pas être appliqué sur une zone cutanée présentant une rougeur, une irritation ou une lésion.
• -·On changera chaque jour de lieu d'application pour éviter les irritations et le risque d'exposition augmentée. Pour minimiser les risques d'irritations cutanées, on évitera d'appliquer les patches sur un même site à moins de 14 jours d'intervalle.
• -·Le patch transdermique doit être fermement pressé pendant au moins 30 secondes avec le plat de la main, jusqu'à ce que les coins collent bien à la peau.
• -·Après 24 heures, le patch transdermique sera remplacé par un nouveau. Il ne faut coller qu'un seul patch transdermique par jour.
• -·Il faut enlever le patch de la veille avant d'appliquer un nouveau patch à un autre endroit de la peau.
• -·En cas de décollement, on appliquera un nouveau patch pour le reste de la journée. Le changement de patch interviendra le jour suivant à l'heure habituelle.
• -·Le patch transdermique peut être utilisé dans toutes les situations quotidiennes comme pendant le bain ou en cas de temps chaud.
• -·Le patch ne doit pas être soumis à des influences extérieures chaudes (par exemple, soleil excessif, sauna, solarium) pendant une longue période.
• -·Le patch transdermique ne doit pas être découpé.
• -·Après retrait du patch, il convient de se laver les mains avec du savon. En cas de contact avec les yeux ou si les yeux rougissent après la manipulation du patch, rincer immédiatement les yeux abondamment à l'eau et demander conseil à un médecin si les symptômes ne s'atténuent pas.
• +Rivastigmine Patch Sandoz doit être appliqué une fois par jour sur la peau propre, sèche, sans poils, intacte et saine du haut ou du bas du dos, du bras ou de la poitrine. On choisira une zone non exposée au frottement des habits:
• +·Il n'est pas recommandé de coller Rivastigmine Patch Sandoz sur la cuisse ou au niveau du ventre, car la biodisponibilité de la rivastigmine est réduite lors de l'utilisation de ces sites. Rivastigmine Patch Sandoz ne doit pas être appliqué sur une zone cutanée présentant une rougeur, une irritation ou une lésion. En cas de pilosité importante, il convient de respecter un intervalle d'au moins 24 heures entre l'élimination éventuellement nécessaire des poils et l'application de Rivastigmine Patch Sandoz.
• +·Le lieu d'application doit être changé chaque jour afin d'éviter les irritations cutanées et une augmentation de l'exposition. Pour minimiser le risque d'irritation cutanée, il faut éviter d'appliquer les patchs plusieurs fois sur un même site à moins de 14 jours d'intervalle.
• +·Rivastigmine Patch Sandoz doit être fermement pressé pendant au moins 30 secondes avec le plat de la main, jusqu'à ce que les coins collent bien à la peau.
• +·Après 24 heures, Rivastigmine Patch Sandoz sera remplacé par un nouveau. Il ne faut coller qu'un seul Rivastigmine Patch Sandoz par jour.
• +·Il faut enlever Rivastigmine Patch Sandoz de la veille avant d'appliquer un nouveau patch à un autre endroit de la peau.
• +·En cas de décollement de Rivastigmine Patch Sandoz, on appliquera un nouveau patch pour le reste de la journée. Le changement de Rivastigmine Patch Sandoz interviendra le jour suivant à l'heure habituelle.
• +·Rivastigmine Patch Sandoz peut être utilisé dans toutes les situations quotidiennes comme pendant la douche/le bain ou par temps chaud.
• +·En cas de baignade, veiller à ce que le patch soit porté sous le maillot de bain. Le patient doit veiller à ce que le patch ne se décolle pas lors de ces activités.
• +·Rivastigmine Patch Sandoz ne doit pas être exposé à des sources de chaleur externes (p.ex. soleil excessif, sauna, solarium) pendant une longue période.
• +·Rivastigmine Patch Sandoz ne doit pas être découpé.
• +·Après avoir retiré Rivastigmine Patch Sandoz, il convient de se laver les mains avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux ou si les yeux rougissent après la manipulation de Rivastigmine Patch Sandoz, rincer immédiatement les yeux abondamment à l'eau et demander conseil à un médecin si les symptômes ne s'atténuent pas.
• -Rivastigmine Patch Sandoz est contre-indiqué chez les malades présentant une hypersensibilité connue à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou aux autres composants du médicament. L'efficacité et la tolérance de la rivastigmine n'ont pas été étudiées en cas d'insuffisance hépatique grave.
• -Rivastigmine Patch Sandoz ne doit pas être utilisé lors d'antécédents de réactions au site d'application qui évoquent une dermatite de contact allergique aux patches de rivastigmine (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Rivastigmine Patch Sandoz ne doit pas être utilisé chez les malades présentant une hypersensibilité connue à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou aux autres composants du médicament.
• +L'efficacité et la tolérance de la rivastigmine en cas d'insuffisance hépatique grave n'ont pas été étudiées.
• +Rivastigmine Patch Sandoz ne doit pas être utilisé en cas d'antécédents de réactions au site d'application qui évoquent une dermatite de contact allergique due aux patchs de rivastigmine (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'utilisation médicale erronée et l'erreur de dosage lors de l'utilisation de Rivastigmine Patch Sandoz ont conduit à des effets indésirables graves. Dans certains cas, une hospitalisation a été nécessaire et dans de rares cas, le patient est décédé (voir «Surdosage»). La majorité des erreurs de dosage proviennent d'un oubli de retrait de l'ancien patch alors qu'un nouveau a été appliqué, si bien qu'un traitement avec plusieurs patches a lieu. Les patients et le personnel soignant doivent être instruits en conséquence (voir «Posologie/mode d'emploi»).
• -Douleurs gastro-intestinales
• -L'incidence et le degré de sévérité des effets indésirables augmentent en fonction des doses, surtout lors des changements de posologie. En cas d'interruption de traitement de plus de 3 jours, on reprendra la thérapie avec Rivastigmine Patch Sandoz 5.
• -Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée peuvent survenir au début du traitement et/ou à la suite d'augmentations posologiques. Une amélioration peut éventuellement être obtenue en réduisant la dose. Les patients présentant des signes de déshydratation en raison de diarrhées persistantes et de vomissements sévères doivent être traités sans délai par des solutions i.v. La dose doit être réduite et le traitement doit, si nécessaire, être arrêté, car une déshydratation est associée à de nombreuses complications sévères (voir «Effets indésirables»).
• +L'utilisation médicale erronée et l'erreur de dosage lors de l'utilisation de Rivastigmine Patch Sandoz ont conduit à des effets indésirables graves. Dans certains cas, une hospitalisation a été nécessaire et dans de rares cas, le patient est décédé (voir «Surdosage»). La majorité des erreurs de dosage proviennent d'un oubli de retrait de l'ancien patch alors qu'un nouveau a été appliqué, si bien qu'un traitement avec plusieurs patchs simultanément a lieu. Les patients et le personnel soignant doivent être instruits en conséquence (voir «Posologie/mode d'emploi»). L'incidence et le degré de sévérité des effets indésirables augmentent en fonction des doses, surtout lors des changements de posologie. En cas d'interruption de traitement de plus de 3 jours, le traitement devra être repris avec Rivastigmine Patch Sandoz 5 (cf. «Ajustement de la posologie/titration – Interruption du traitement»).
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée sont dose-dépendants et peuvent survenir au début du traitement et/ou à la suite d'augmentations de la dose. Une amélioration peut éventuellement être obtenue en réduisant la dose. Les patients présentant des signes de déshydratation en raison de diarrhées persistantes et de vomissements sévères doivent être traités sans délai par des solutions IV. La dose doit être réduite et le traitement doit, si nécessaire, être arrêté, car une déshydratation est associée à de nombreuses complications sévères (voir «Effets indésirables»).
• -Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont susceptibles de perdre du poids sous inhibiteurs de la cholinestérase, donc aussi sous rivastigmine. Il convient par conséquent de contrôler régulièrement le poids des patients au cours d'un traitement de Rivastigmine Patch Sandoz.
• -Autres effets indésirables par activité cholinergique importante
• -Comme pour les autres substances cholinergiques, Rivastigmine Patch Sandoz ne devra être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant les pathologies suivantes:
• +Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont susceptibles de perdre du poids sous inhibiteurs de la cholinestérase, donc aussi sous rivastigmine. Il convient par conséquent de contrôler régulièrement le poids des patients au cours d'un traitement avec Rivastigmine Patch Sandoz.
• +Autres effets indésirables dus à une activité cholinergique importante
• +Comme pour les autres substances cholinergiques, Rivastigmine Patch Sandoz ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant les comorbidités suivantes:
• -·gastrique active ou ulcère duodénal ou prédisposition à ceux-ci à la suite d'une éventuelle augmentation de la production d'acide dans l'estomac (une stimulation cholinergique peut favoriser la sécrétion gastrique d'acide; la prudence est donc conseillée en cas de combinaison avec des antirhumatismaux ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens, par ex.);
• -·prédisposition aux rétentions urinaires ou aux crampes, dans la mesure où les cholinergiques peuvent entraîner une exacerbation de ces troubles;
• +·gastrite active ou ulcère gastrique et/ou duodénal ou prédisposition à ceux-ci en raison d'une éventuelle augmentation de la production d'acide dans l'estomac (une stimulation cholinergique peut favoriser la sécrétion d'acide gastrique; la prudence est donc conseillée en cas d'association avec des antirhumatismaux ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens, par exemple);
• +·prédisposition à une rétention urinaire ou à des convulsions, dans la mesure où les cholinomimétiques peuvent entraîner une exacerbation de ces troubles;
• -Comme d'autres cholinergiques, la rivastigmine peut déclencher ou péjorer des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients parkinsoniens avec démence, traités par la rivastigmine en capsules, une aggravation des symptômes parkinsoniens, en particulier du tremor, a été observée. Des effets indésirables de ce genre pourraient également survenir avec Rivastigmine Patch Sandoz.
• +·En tant qu'inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la rivastigmine peut renforcer l'action des myorelaxants du type succinylcholine. C'est pourquoi un traitement par la rivastigmine doit être arrêté à temps avant une anesthésie. L'administration concomitante de rivastigmine avec d'autres médicaments cholinergiques et/ou anticholinergiques requiert une prudence particulière.
• +Comme d'autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut déclencher ou péjorer des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients parkinsoniens avec démence ayant été traités par la rivastigmine en gélules, une aggravation des symptômes parkinsoniens, en particulier des tremblements, a été observée. Des effets indésirables de ce genre pourraient également survenir avec Rivastigmine Patch Sandoz.
• +Bradycardie, allongement de l'intervalle QT et torsades de pointes
• +Chez des patients traités par certains inhibiteurs de la cholinestérase, dont la rivastigmine, un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, facteur de risque de torsades de pointes, peut survenir. La rivastigmine peut en outre provoquer une bradycardie (cf. «Effets indésirables»), qui est aussi un facteur de risque de survenue de torsades de pointes, en particulier chez les patients présentant aussi d'autres facteurs de risque. Il convient d'être particulièrement prudent chez les patients présentant un risque accru de développement de torsades de pointes. On compte parmi ces patients, par exemple, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée, ayant eu un infarctus du myocarde peu de temps auparavant, présentant des bradyarythmies, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, un antécédent personnel ou familial d'allongement de l'intervalle QT ou utilisant simultanément des médicaments connus pour pouvoir provoquer un allongement de l'intervalle QT et/ou des torsades de pointes (cf. «Interactions»). Il convient donc d'être particulièrement prudent en cas d'utilisation de rivastigmine chez les patients présentant un risque accru de développement de torsades de pointes. Le cas échéant, une surveillance clinique incluant des contrôles de l'ECG est nécessaire.
• +
• -Rivastigmine Patch Sandoz peuvent entraîner des réactions cutanées légères à modérées au site d'application (voir «Effets indésirables»). Ces réactions ne sont pas un indice de sensibilisation. L'utilisation de Rivastigmine Patch Sandoz peut toutefois conduire à une dermatite de contact allergique.
• -Une dermatite de contact allergique doit être examinée si la réaction au site d'application est plus grande que le patch, si une réaction locale plus sévère se manifeste (par ex. érythème élargi, œdème, papule, vésicule) et si les symptômes ne s'améliorent pas significativement dans les 48 h après avoir retiré le patch. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir «Contre-indications»).
• -Il est recommandé aux patients ayant développé une réaction cutanée allergique au site d'application de Rivastigmine Patch Sandoz et nécessitant malgré tout un traitement par rivastigmine de passer à un traitement oral de rivastigmine sous observation médicale rigoureuse, et ceci après avoir obtenu un test allergique négatif à la rivastigmine. Il est toutefois possible que les patients sensibilisés à Rivastigmine Patch Sandoz ne tolèrent la rivastigmine sous aucune forme.
• -Il existe des rapports post-marketing isolés de patients présentant des dermatites allergiques disséminées indépendantes de l'administration (orale ou transdermique) de rivastigmine. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir «Contre-indications»). Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.
• -Populations particulières
• -Les patients dont le poids est inférieur à 50 kg présentent plus fréquemment des effets indésirables et doivent plus souvent interrompre le traitement à la suite d'effets indésirables. Ces patients doivent être titrés avec prudence et surveillés quant aux effets indésirables (par exemple fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se présentent, une réduction de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/mode d'emploi»).
• -Insuffisance hépatique: Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, des effets indésirables plus fréquents peuvent se présenter. Les recommandations d'augmentation de dose doivent être suivies précisément selon la tolérance individuelle. Il n'existe aucune donnée pour les patients avec insuffisance hépatique grave. Chez ces patients, la plus grande prudence s'impose lors de l'augmentation de la dose (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Rivastigmine Patch Sandoz peuvent entraîner des réactions cutanées légères à modérées au site d'application (voir «Effets indésirables»). Ces réactions ne sont pas en soi un indice sûr de sensibilisation. L'utilisation de Rivastigmine Patch Sandoz peut toutefois conduire à une dermatite de contact allergique.
• +Une dermatite de contact allergique doit être clarifiée si l'étendue de la réaction cutanée au site d'application dépasse la taille du patch, si une réaction locale marquée se manifeste (p.ex. érythème de taille croissante, œdème, papule, vésicule) et si les symptômes ne se sont pas améliorés significativement dans les 48 h après avoir retiré le patch. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu et un examen plus approfondi doit être effectué (voir «Contre-indications»).
• +Il est recommandé aux patients ayant développé une réaction cutanée allergique au site d'application de Rivastigmine Patch Sandoz et nécessitant malgré tout un traitement par rivastigmine de ne passer à un traitement oral par rivastigmine qu'après avoir obtenu un test allergique négatif et uniquement sous surveillance médicale étroite.
• +Il est possible que les patients sensibilisés à Rivastigmine Patch Sandozne tolèrent la rivastigmine sous aucune forme pharmaceutique. Il existe des rapports post-commercialisation isolés de patients présentant une dermatite allergique disséminée indépendante du mode d'administration de rivastigmine (orale ou transdermique) . Dans ces cas, le traitement doit être arrêté (voir «Contre-indications»).
• +Les patients et les soignants doivent être instruits de la possibilité de survenue de manifestations cutanées avec Rivastigmine Patch Sandoz et des mesures nécessaires à prendre dans ce cas.
• +Groupes de patients particuliers
• +Faible poids corporel: les patients dont le poids est inférieur à 50 kg présentent plus fréquemment des effets indésirables et ont tendance à arrêter le traitement à cause des effets indésirables. La dose de ces patients doit être ajustée avec prudence et ceux-ci doivent être surveillés afin de détecter d'éventuels effets indésirables (p.ex. fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se présentent, une réduction de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/mode d'emploi»).
• +Insuffisance hépatique: chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, des effets indésirables peuvent se manifester plus fréquemment. Les recommandations d'augmentation de dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Il n'existe aucune donnée pour les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Chez ces patients, la plus grande prudence s'impose lors de l'augmentation de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucun essai spécifique sur l'utilisation Rivastigmine Patch Sandoz n'a été effectué. Il n'est pas impossible que la pharmacocinétique différente du patch entraîne des interactions d'autre nature que celles propres aux formes galéniques orales.
• -Le métabolisme de la rivastigmine résulte essentiellement d'une hydrolyse par les estérases et ne fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450 que de façon mineure. Ainsi des interactions pharmacocinétiques avec les autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 ne sont pas à prévoir.
• -Interactions vraisemblables en raison desquelles une utilisation concomitante n'est pas recommandée
• +Aucun essai spécifique sur l'utilisation de Rivastigmine Patch Sandoz n'a été effectué. Il n'est pas impossible que la pharmacocinétique différente du patch entraîne des interactions d'autre nature que celles propres aux formes galéniques orales de la rivastigmine.
• +Le métabolisme de la rivastigmine résulte essentiellement d'une hydrolyse par les estérases et ne fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450 que de façon mineure. Ainsi, des interactions pharmacocinétiques avec les autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 ne sont pas à prévoir.
• +Interactions théoriquement attendues en raison desquelles une utilisation concomitante n'est pas recommandée
• -Compte tenu de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne peut être utilisée simultanément à d'autres cholinergiques suite à la possibilité d'un effet additif. La rivastigmine peut également influencer l'activité des anticholinergiques (par exemple, oxybutynine, toltérodine).
• +Compte tenu de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être utilisée simultanément à d'autres cholinomimétiques en raison de la possibilité d'un effet additif. La rivastigmine peut également influencer l'activité des anticholinergiques (p.ex. oxybutynine, toltérodine).
• -En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d'une anesthésie.
• -Interactions observées à prendre en considération
• +En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d'une anesthésie (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Interactions théoriquement attendues
• +Médicaments connus pour pouvoir entraîner un allongement de l'intervalle QT
• +Il convient d'être prudent lorsque la rivastigmine est utilisée en association avec d'autres médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QT (parmi lesquels les antiarythmiques de classe I et de classe III [notamment quinidine et amiodarone], les phénothiazines [p. ex., chlorpromazine], les benzamides [p. ex., sulpiride, tiapride], l'halopéridol, le pimozide, le dropéridol, les antidépresseurs tricycliques, le citalopram, la méthadone, le cisapride, le diphémanil, l'halofantrine, la mizolastine, la pentamidine, la moxifloxacine, l'érythromycine) et/ou une bradycardie. De plus, une surveillance clinique est nécessaire le cas échéant (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Interactions observées cliniquement
• -Lors de l'utilisation combinée de différents bêtabloquants (notamment l'aténolol) et de la rivastigmine, des effets additifs et la bradycardie qui en découle (pouvant conduire à une syncope) ont été rapportés. Les bêtabloquants cardiosélectifs doivent être vraisemblablement reliés au risque le plus élevé, il existe cependant également des mentions de patients qui utilisent d'autres bêtabloquants.
• +Lors de l'utilisation combinée de différents bêtabloquants (notamment l'aténolol) et de la rivastigmine, des effets additifs et la bradycardie qui en découle (pouvant conduire à une syncope) ont été rapportés. Les bêtabloquants cardiosélectifs sont vraisemblablement ceux associés au risque le plus élevé, des cas de patients utilisant d'autres bêtabloquants ont cependant aussi été rapportés.
• -Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la nicotine augmente de 23% la clairance orale de la rivastigmine en capsule à prendre selon une posologie allant jusqu'à 12 mg/jour chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs).
• -Interactions avec les médicaments fréquemment utilisés en même temps
• -Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine n'a aucune incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.
• -L'administration concomitante de rivastigmine et de médicaments fréquemment prescrits chez ces malades, par ex. antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs centraux, inhibiteurs calciques, médicaments inotropes positifs, médicaments anti-angineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, œstrogènes, antalgiques, benzodiazépines et antihistaminiques, n'a pas conduit à une majoration du risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la nicotine augmente de 23% la clairance orale de la rivastigmine en gélule à prendre par voie orale à une posologie allant jusqu'à 12 mg/jour chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs).
• +Interactions avec les médicaments co-administrés fréquemment utilisés
• +Des études menées chez des sujets sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine n'a aucune incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.
• +L'administration concomitante de rivastigmine et de médicaments fréquemment prescrits chez ces malades, p.ex. antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs d'action centrale, inhibiteurs calciques, médicaments inotropes positifs, médicaments anti-angineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, œstrogènes, antalgiques, benzodiazépines et antihistaminiques, n'a pas conduit à une majoration du risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.
• -Chez des animaux gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites franchissent le placenta. On ne sait pas si c'est également le cas chez l'homme. Les études chez l'animal avec les formes galéniques orales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la rivastigmine (voir «Données précliniques»). Néanmoins, la sécurité d'emploi de la rivastigmine au cours de la grossesse chez la femme n'est pas suffisamment documentée. C'est pourquoi la préparation ne doit être utilisée qu'avec prudence pendant la grossesse.
• +Chez des animaux gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites franchissent le placenta. On ne sait pas si c'est également le cas chez l'homme. Les études chez l'animal avec les formes galéniques orales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la rivastigmine (voir «Données précliniques»). Néanmoins, la sécurité de la rivastigmine au cours de la grossesse chez la femme n'est pas suffisamment documentée. C'est pourquoi la préparation ne doit être utilisée qu'avec prudence pendant la grossesse.
• -Chez des rats mâles et femelles, la rivastigmine n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité ou la capacité reproductrice des parents, ou de leurs descendants (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune information concernant les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l'homme.
• +Chez des rats mâles et femelles, la rivastigmine n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité ou la capacité reproductrice des parents ou de leurs descendants (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune information concernant les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l'homme.
• -La maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson peuvent réduire ou compromettre l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. La rivastigmine peut provoquer des vertiges et de la somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'augmentations posologiques. Chez les patients déments traités par rivastigmine, l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines complexes doit être évaluée régulièrement par le médecin traitant.
• +Aussi bien la maladie d'Alzheimer que la maladie de Parkinson peuvent réduire ou compromettre l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. La rivastigmine peut provoquer des vertiges et de la somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'augmentations des doses. Chez les patients déments traités par rivastigmine, l'aptitude à la conduite et/ou l'utilisation de machines complexes doit être évaluée régulièrement par le médecin traitant.
• -L'incidence globale des effets indésirables était moindre chez les patients traités par Rivastigmine Patch Sandoz 10 cm2 (9.5 mg/24 h) par rapport à ceux recevant des capsules de la rivastigmine (jusqu'à 12 mg/j). Les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables les plus fréquents chez les patients recevant ce principe actif.
• -Les effets indésirables les plus fréquents concernaient la sphère gastro-intestinale. Il s'agissait notamment de nausées et de vomissements, qui survenaient surtout lors d'adaptations de la posologie.
• +Traitement de la maladie d'Alzheimer: effets indésirables avec Rivastigmine Patch Sandoz
• +L'incidence globale des effets indésirables était moindre chez les patients traités par Rivastigmine Patch Sandoz 10 cm2 (9.5 mg/24 h) par rapport à ceux recevant des gélules de la rivastigmine (jusqu'à 12 mg/j).
• +Les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables les plus fréquents chez les patients recevant ce principe actif.
• +Les effets indésirables les plus fréquents concernaient la sphère gastro-intestinale. Il s'agissait notamment de nausées et de vomissements, qui survenaient surtout lors d'augmentations de la posologie.
• -«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000 y compris cas isolés).
• -Les effets indésirables relevés au cours d'études cliniques randomisées, contrôlées, menées sur 24–48 semaines, avec Rivastigmine Patch Sandoz à différentes doses chez 2687 patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont répertoriés ci-dessous.
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000 y compris cas isolés) et «fréquence inconnue» (fréquence non estimable sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables relevés au cours d'études cliniques randomisées, contrôlées, menées sur 24 à 48 semaines, avec Rivastigmine Patch Sandoz à différentes doses chez 2687 patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont répertoriés ci-dessous.
• -Fréquents: vertiges, céphalées.
• -Occasionnels: accident vasculaire cérébral, syncopes, somnolence*, hyperactivité psychomotrice.
• +Fréquents: vertiges, céphalées, somnolence.
• +Occasionnels: accident vasculaire cérébral, syncopes, hyperactivité psychomotrice.
• -Occasionnels: arythmies cardiaques (par ex. bradycardie, extrasystoles supraventriculaires).
• +Occasionnels: arythmies cardiaques (p.ex. bradycardie, extrasystoles supraventriculaires).
• -Fréquents: nausées, vomissements, diarrhées, dyspepsie, douleurs abdominales.
• -Occasionnels: ulcères gastriques et hémorragies gastro-intestinales (par ex. duodénite hémorragique).
• +Fréquents: vomissements, nausées, diarrhées, dyspepsie, douleurs abdominales.
• +Occasionnels: ulcères gastriques et hémorragies gastro-intestinales (p.ex. duodénite hémorragique).
• -Fréquents: réactions au site d'application, érythème**, prurit** ou œdème au site d'application**, fatigue, asthénie.
• +Très fréquents: érythème, prurit, œdème au site d'application.
• +Fréquents: réactions au site d'application, fatigue, asthénie.
• -* Dans une étude contrôlée sur 24 semaines avec Rivastigmine Patch Sandoz 10 chez des patients chinois atteints de la maladie d'Alzheimer, la somnolence a été caractérisée de «fréquente».
• -** Dans une étude contrôlée sur 24 semaines avec Rivastigmine Patch Sandoz 10 chez des patients japonais atteints de la maladie d'Alzheimer, l'érythème au site d'application, l'œdème au site d'application, le prurit au site d'application et la dermatite de contact ont été caractérisés de «très fréquents».
• -Les effets indésirables relevés au cours d'une étude clinique réalisée en ouvert sur 24 semaines avec Rivastigmine Patch Sandoz chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson sont répertoriés ci-dessous.
• +Traitement de la maladie d'Alzheimer: effets indésirables avec les formes d'administration par voie orale de rivastigmine
• +Lors du traitement de patients atteints de la maladie d'Alzheimer, les effets indésirables suivants avec la rivastigmine sous forme de gélules/solution ont été différents en termes de type et/ou de fréquence des effets indésirables de Rivastigmine Patch Sandoz:
• +Traitement de la démence associée à la maladie de Parkinson: effets indésirables avec Rivastigmine Patch Sandoz
• +Les effets indésirables relevés au cours d'une étude clinique réalisée en ouvert sur 24 semaines chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson sous traitement avec Rivastigmine Patch Sandoz sont répertoriés ci-dessous.
• -Les effets indésirables suivants ont uniquement été observés chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson traités par les capsules de la rivastigmine et non chez ceux traités par Rivastigmine Patch Sandoz:
• -Très fréquents: nausées (29–38%), vomissements (13–16%).
• +Traitement de la démence associée à la maladie de Parkinson: effets indésirables avec les formes d'administration par voie orale de la rivastigmine
• +Les effets indésirables suivants ont uniquement été observés chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson traités par les gélules/la solution de la rivastigmine et non chez ceux traités par Rivastigmine Patch Sandoz:
• +Très fréquents: nausées (29 à 38%), vomissements (13 à 16%).
• -Rivastigmine Patch Sandoz 15 cm2 (13.3 mg/24 h) Rivastigmine Patch Sandoz 10 cm2 (9.5 mg/24 h) Total
• + Rivastigmine Patch Sandoz 15 cm2 (13.3 mg/24 h) Rivastigmine Patch Sandoz 10 cm2 (9.5 mg/24 h) Total
• -Total (%) de patients avec effets indésirables ayant entraîné une sortie de l'étude 9.6 12.7 11.2
• +Total (%) de patients présentant des effets indésirables ayant entraîné une sortie de l'étude 9.6 12.7 11.2
• -Le tableau 2 présente les effets indésirables (≥3% dans un groupe de traitement) lors d'une étude sur 48 semaines en double aveugle avec Rivastigmine Patch Sandoz chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (nombre de patients en %).
• +Le tableau 2 présente les effets indésirables (≥3% dans un groupe de traitement) au fil du temps lors d'une étude sur 48 semaines en double aveugle avec Rivastigmine Patch Sandoz chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (nombre de patients en %).
• -Cumulatif* Semaine 0 à 48 (Phase DB) Semaine 0 à 24 (Phase DB) Semaine >24 à 48 (Phase DB)
• -Rivastigmine Patch Sandoz 15 cm2 (13.3 mg/24 h) Rivastigmine Patch Sandoz 10 cm2 (9.5 mg/24 h) Rivastigmine Patch Sandoz 15 cm2 (13.3 mg/24 h) Rivastigmine Patch Sandoz 10 cm2 (9.5 mg/24 h) Rivastigmine Patch Sandoz 15 cm2 (13.3 mg/24 h) Rivastigmine Patch Sandoz 10 cm2 (9.5 mg/24 h)
• + Cumulatif* Semaine 0 à 48 (Phase en double aveugle) Semaine 0 à 24 (Phase en double aveugle) Semaine > 24 à 48 (Phase en double aveugle)
• + Rivastigmine Patch Sandoz 15 cm2 (13.3 mg/ 24 h) Rivastigmine Patch Sandoz 10 cm2 (9.5 mg/ 24 h) Rivastigmine Patch Sandoz 15 cm2 (13.3 mg/ 24 h) Rivastigmine Patch Sandoz 10 cm2 (9.5 mg/ 24 h) Rivastigmine Patch Sandoz 15 cm2 (13.3 mg/ 24 h) Rivastigmine Patch Sandoz 10 cm2 (9.5 mg/ 24 h)
• -Total de patients avec effets indésirables (%) 75 68 65 55 42 40
• +Total de patients présentant des effets indésirables (%) 75 68 65 55 42 40
• -Appétit diminué 6 3 5 2 2 <1
• -Diarrhée 6 5 5 4 2 <1
• +Appétit diminué 6 3 5 2 2 < 1
• +Diarrhée 6 5 5 4 2 < 1
• -Vertiges 4 1 3 <1 2 <1
• -Prurit au site d'application 4 4 4 3 <1 1
• -Céphalées 4 4 4 4 <1 <1
• +Vertiges 4 1 3 < 1 2 < 1
• +Prurit au site d'application 4 4 4 3 < 1 1
• +Céphalées 4 4 4 4 < 1 < 1
• -Douleurs abdominales 4 1 3 1 1 <1
• +Douleurs abdominales 4 1 3 1 1 < 1
• -Incontinence 3 2 2 1 1 <1
• +Incontinence 3 2 2 1 1 < 1
• -* Les patients ayant présenté le même effet indésirable plusieurs fois pendant la période de traitement de 48 semaines ne sont comptés qu'une seule fois
• -** Perte de plus de 7% du poids mesuré au début de l'étude
• -Pendant l'étude clinique sur 48 semaines contrôlée contre substance active, les données sur les réactions cutanées ont été récoltées en se basant sur les déclarations des patients ou du personnel soignant. La réaction cutanée rapportée le plus fréquemment sur les 24 premières semaines de la période en double aveugle avec les patches transdermiques rivastigmine 15 et rivastigmine 10, respectivement, était l'érythème (5.7% vs 4.6%) et le prurit (3.6% vs 2.8%). Ces pourcentages ont diminué avec le temps (> 24 semaines) dans les deux groupes de traitement, rivastigmine 15 et rivastigmine 10: érythème (0.8% vs 1.6%) et prurit (0.4% vs 1.2%).
• +*Les patients ayant présenté le même effet indésirable plusieurs fois pendant la période de traitement de 48 semaines ne sont comptés qu'une seule fois
• +**Perte de plus de 7% du poids mesuré au début de l'étude
• +Pendant l'étude clinique sur 48 semaines contrôlée contre substance active, les données sur les réactions cutanées ont été récoltées en se basant sur les déclarations des patients ou du personnel soignant. Les réactions cutanées rapportées le plus fréquemment sur les 24 premières semaines de la période en double aveugle avec Rivastigmine Patch Sandoz 15 et Rivastigmine Patch Sandoz 10, respectivement, était l'érythème (5.7% vs 4.6%) et le prurit (3.6% vs 2.8%). Ces pourcentages ont diminué avec le temps (> 24 semaines) dans les deux groupes de traitement, Rivastigmine Patch Sandoz 15 et Rivastigmine Patch Sandoz 10: érythème (0.8% vs 1.6%) et prurit (0.4% vs 1.2%).
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés à partir des déclarations spontanées après la mise sur le marché. Ces réactions ayant été rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence.
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés à partir des déclarations spontanées rapportées après la mise sur le marché. Ces réactions ayant été rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence.
• -* Des cauchemars ont été rapportés avec la catégorie de fréquence «fréquents» dans des études contrôlées contre placebo menées avec la solution orale.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés à ce jour avec les capsules de la rivastigmine et la solution orale (également susceptibles de se présenter avec Rivastigmine Patch Sandoz):
• +*Des cauchemars ont été rapportés avec la catégorie de fréquence «fréquents» dans des études contrôlées contre placebo menées avec la solution orale.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés à ce jour avec les gélules de la rivastigmine et la solution orale (également susceptibles de se présenter avec Rivastigmine Patch Sandoz):
• -Des cas d'irritations cutanées ont été évalués séparément sur une échelle d'irritations cutanées évaluée par l'enquêteur. Lorsque des irritations cutanées étaient observées, elles étaient étiquetées essentiellement de légères à modérées. Les irritations cutanées ont été évaluées comme graves chez ≤2.2% des patients traités avec Rivastigmine Patch Sandoz dans une étude contrôlée, en double aveugle et chez ≤3.7% des patients traités avec Rivastigmine Patch Sandoz dans une étude contrôlée, en double aveugle sur des patients japonais (voir «Mise en garde et précautions»).
• +Des cas d'irritations cutanées ont été évalués séparément sur une échelle d'irritations cutanées évaluée par l'enquêteur. Lorsque des irritations cutanées étaient observées, elles étaient essentiellement d'intensité légère à modérée. Les irritations cutanées ont été évaluées comme graves chez ≤2.2% des patients traités avec Rivastigmine Patch Sandoz dans une étude contrôlée, en double aveugle et chez ≤3.7% des patients traités avec Rivastigmine Patch Sandoz dans une étude contrôlée, en double aveugle réalisée chez des patients japonais (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement avec la rivastigmine. Lorsque des symptômes étaient présents, il s'agissait principalement de nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, bradycardie, état confusionnel, hyperhidrose, hypertension, hallucinations et malaise. Un surdosage d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une crise cholinergique, qui est caractérisée par de fortes nausées, des vomissements, la salivation, la transpiration, la bradycardie, l'hypotonie, la dépression respiratoire et les convulsions. Une faiblesse musculaire peut se présenter, laquelle peut être mortelle lorsque la musculature respiratoire est concernée. En raison des effets vagotoniques connus des inhibiteurs de la cholinestérase sur les fonctions cardiaques, une bradycardie et/ou une syncope peuvent aussi survenir.
• -Des déclarations spontanées de surdosages dus à une utilisation abusive/erronée de patches de la rivastigmine (application simultanée de plusieurs patches) ont été rapportées, dans de rares cas également dans des études cliniques. Des évolutions mortelles se sont présentées rarement dans les cas de surdosage de rivastigmine et le lien avec la rivastigmine n'a pas été éclairci. Les symptômes d'un surdosage et de ses conséquences varient d'un patient à l'autre et le taux de gravité des conséquences ne peut pas être mis en corrélation, de manière prévisible, avec l'importance du surdosage.
• +La plupart des cas de surdosage accidentel de rivastigmine orale n'ont entraîné aucun signe clinique ni symptôme et presque tous les patients ont poursuivi le traitement avec la rivastigmine. Lorsque des symptômes étaient présents, il s'agissait principalement de nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, bradycardie, état confusionnel, hyperhidrose, hypertension, hallucinations et malaise.
• +Un surdosage d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une crise cholinergique, qui est caractérisée par de fortes nausées, des vomissements, la salivation, la transpiration, la bradycardie, l'hypotonie, la dépression respiratoire allant jusqu'à l'arrêt respiratoire et les convulsions. Des fasciculations et une faiblesse musculaire peuvent se présenter, lesquelles peuvent être mortelles lorsque la musculature respiratoire est concernée. En raison des effets vagotoniques connus des inhibiteurs de la cholinestérase sur les fonctions cardiaques, une bradycardie et/ou une syncope peuvent aussi survenir.
• +Des déclarations spontanées de surdosages dus à une utilisation abusive/erronée deRivastigmine Patch Sandoz (application simultanée de plusieurs patchs) ont été rapportées après la mise sur le marché, dans de rares cas également dans des études cliniques. Des évolutions mortelles se sont présentées rarement dans les cas de surdosage de rivastigmine et le lien avec la rivastigmine n'a pas été éclairci. Les symptômes d'un surdosage et de ses conséquences varient d'un patient à l'autre et le taux de gravité des conséquences ne peut pas être mis en corrélation de manière prévisible avec l'importance du surdosage.
• -La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3.4 h env. et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'env. 9 h; il est donc recommandé, en cas de surdosage asymptomatique, de retirer tous les patches de Rivastigmine Sandoz et de ne pas appliquer de nouveau patch pendant les 24 h suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées et de vomissements importants, des antiémétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables éventuellement observés feront l'objet d'un traitement symptomatique.
• -En cas de surdosage massif, l'atropine peut être utilisée. Il est recommandé d'administrer initialement 0.03 mg/kg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L'administration de scopolamine à titre d'antidote n'est pas recommandée.
• +La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3.4 h env. et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'env. 9 h; il est donc recommandé, en cas de surdosage asymptomatique, de retirer tous les patchs de la rivastigmine et de ne pas appliquer de nouveau patch pendant les 24 h suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées importantes et de vomissements, l'administration d'antiémétiques doit être envisagée. Les autres effets indésirables éventuellement observés feront l'objet d'un traitement symptomatique, si nécessaire.
• +En cas de surdosage massif, l'atropine peut être administrée. Il est recommandé d'administrer initialement 0.03 mg/kg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L'administration de scopolamine à titre d'antidote n'est pas recommandée.
• -Les anomalies pathologiques qui caractérisent la maladie d'Alzheimer font intervenir les voies cholinergiques qui se projettent des structures cérébrales antérieures basales vers le cortex cérébral et l'hippocampe. Ces voies jouent un rôle dans les processus de la mémoire, de l'attention, de l'apprentissage et d'autres fonctions cognitives. La rivastigmine est un inhibiteur central de l'acétylcholinestérase et la butyrylcholinestérase de type carbamate; on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques fonctionnellement encore intacts. Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la rivastigmine augmente la concentration d'acétylcholine disponible au niveau du cortex et de l'hippocampe. La rivastigmine est donc susceptible d'influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer avec démence. Certaines données suggèrent par ailleurs que l'inhibition de la cholinestérase ralentit la liaison de fragments protéiques précurseurs de bêta-amyloïde amyloïdogènes (fragments APP). Il s'en suit un ralentissement de la formation des plaques d'amyloïde, l'un des principaux processus pathologiques sous-jacents de la maladie d'Alzheimer.
• +Les anomalies pathologiques qui caractérisent la maladie d'Alzheimer font intervenir les voies cholinergiques qui se projettent des structures cérébrales antérieures basales vers le cortex cérébral et l'hippocampe. Ces voies jouent un rôle dans les processus de la mémoire, de l'attention, de l'apprentissage et d'autres fonctions cognitives. La rivastigmine est un inhibiteur central de l'acétylcholinestérase et la butyrylcholinestérase de type carbamate; on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques fonctionnellement encore intacts. Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la rivastigmine augmente de manière sélective la concentration d'acétylcholine disponible au niveau du cortex et de l'hippocampe. La rivastigmine est donc susceptible d'influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer avec démence. Certaines données suggèrent par ailleurs que l'inhibition de la cholinestérase ralentit la formation de fragments protéiques précurseurs de bêta-amyloïde amyloïdogènes (fragments APP). Il s'en suit un ralentissement de la formation des plaques d'amyloïde, l'un des principaux processus pathologiques sous-jacents de la maladie d'Alzheimer.
• -La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude chez des volontaires masculins jeunes et sains, l'administration d'une dose orale de 3.0 mg a entraîné une diminution d'env. 40% de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans la première 1.5 h. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 h environ après le pic d'activité inhibitrice. Dans une étude menée chez des volontaires masculins jeunes et sains, l'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement, mais cette inhibition ne s'est maintenue que 3.6 h. Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (AD), l'inhibition de l'AChE dans le LCR par la rivastigmine était dose-dépendante jusqu'à la dose maximale étudiée de 6 mg 2×/j. L'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients avec Alzheimer était comparable à celle de l'AChE. Après l'administration de 6 mg 2×/j de rivastigmine, l'inhibition de l'activité de la BuChE a diminué de plus de 60% par rapport aux valeurs initiales. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois, la plus longue durée d'administration étudiée. Des corrélations statistiquement significatives ont été constatées entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées dans différents tests partiels destinés à évaluer les performances cognitives des patients avec Alzheimer. Une corrélation consistante et significative n'a cependant été établie qu'entre l'activité de la BuChE dans le LCR et une amélioration des résultats d'un test partiel portant sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
• +La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude menée chez des jeunes hommes volontaires en bonne santé, l'administration d'une dose orale de 3.0 mg a entraîné une diminution d'env. 40% de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans la première 1.5 h. L'activité enzymatique est revenue à son niveau initial environ 9 h après l'obtention de l'effet inhibiteur maximal. L'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement chez des jeunes volontaires masculins en bonne santé, mais cette inhibition ne s'est maintenue que 3.6 h. Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (AD), l'inhibition de l'AChE dans le LCR par la rivastigmine était dose-dépendante jusqu'à la dose maximale étudiée de 2 fois 6 mg par jour. L'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients atteints de la maladie d'Alzheimer était comparable à celle de l'AChE. Après l'administration de 2 fois 6 mg de rivastigmine par jour, l'activité de la BuChE a diminué de plus de 60% par rapport aux valeurs initiales. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois, la plus longue durée d'administration étudiée. Des corrélations statistiquement significatives ont été constatées entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées dans différents tests partiels destinés à évaluer les performances cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Une corrélation consistante et significative n'a cependant été établie qu'entre l'inhibition de la BuChE dans le LCR et une amélioration des résultats d'un test partiel portant sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
• -L'efficacité de Rivastigmine Patch Sandoz dans le traitement de la maladie d'Alzheimer a été démontrée dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 24 semaines et au cours de la phase «open-label extension» qui a suivi, ainsi que dans une étude en double aveugle sur 48 semaines, contrôlée contre substance active.
• +L'efficacité de Rivastigmine Patch Sandoz dans le traitement de la maladie d'Alzheimer a été démontrée dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 24 semaines et au cours de la phase «openlabel extension» qui a suivi, ainsi que dans une étude en double aveugle sur 48 semaines, contrôlée contre substance active.
• -Les patients testés au cours de cet essai contrôlé contre placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10–20. L'efficacité thérapeutique a été établie à l'aide de paramètres indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 24 semaines. Il s'agissait notamment de l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives, de l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change), une appréciation globale du patient par le médecin tenant compte des informations fournies par les soignants et de l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living), une évaluation des activités quotidiennes par l'une des personnes soignantes, y compris l'hygiène personnelle, la prise des repas, la capacité de s'habiller, les travaux du ménage, notamment faire les achats, la conservation de la capacité à s'orienter dans l'environnement et la capacité à assumer des tâches dans le domaine des finances. Les résultats recueillis à la semaine 24 pour les 2 critères primaires et les critères secondaires sont résumés dans le tableau 3.
• +Les patients testés au cours de cette étude contrôlée contre placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 20. L'efficacité thérapeutique a été établie à l'aide de paramètres indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 24 semaines. Il s'agissait notamment de l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives, de l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change), une appréciation globale du patient par le médecin tenant compte des informations fournies par les soignants et de l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living), une évaluation des activités quotidiennes par l'une des personnes soignantes, y compris l'hygiène personnelle, la prise des repas, la capacité de s'habiller, les travaux du ménage, notamment faire les achats, la conservation de la capacité à s'orienter dans son environnement et la capacité à assumer des tâches dans le domaine des finances. Les résultats recueillis à la semaine 24 pour les 2 critères primaires et les critères secondaires sont résumés dans le tableau 3.
• - Rivastigmine Patch Sandoz 10 Rivastigmine Capsule 12 mg/j Placebo
• + Rivastigmine Patch Sandoz 10 Rivastigmine gélule 12 mg/j Placebo
• -Ligne de base moyenne ± déviation standard (SD) 27.0 ±10.3 27.9 ± 9.4 28.6 ± 9.9
• -Changement moyen à la semaine 24 ± SD -0.6 ± 6.4 -0.6 ± 6.2 1.0 ± 6.8
• +Valeur initiale moyenne ± écart-type (ET) 27.0 ± 10.3 27.9 ± 9.4 28.6 ± 9.9
• +Variation moyenne à la semaine 24 ± ET -0.6 ± 6.4 -0.6 ± 6.2 1.0 ± 6.8
• -Valeur moyenne ± SD 3.9 ± 1.20 3.9 ± 1.25 4.2 ± 1.26
• +Valeur moyenne ± ET 3.9 ± 1.20 3.9 ± 1.25 4.2 ± 1.26
• -Ligne de base moyenne ± SD 50.1 ± 16.3 49.3 ± 15.8 49.2 ± 16.0
• -Changement moyen à la semaine 24 ± SD -0.1 ± 9.1 -0.5 ± 9.5 -2.3 ± 9.4
• +Valeur initiale moyenne ± ET 50.1 ± 16.3 49.3 ± 15.8 49.2 ± 16.0
• +Variation moyenne à la semaine 24 ± ET -0.1 ± 9.1 -0.5 ± 9.5 -2.3 ± 9.4
• -Ligne de base moyenne ± SD 13.9 ± 14.1 15.1 ± 14.1 14.9 ± 15.7
• -Changement moyen à la semaine 24 ± SD -1.7 ± 11.5 -2.2 ± 11.9 -1.7 ± 13.8
• +Valeur initiale moyenne ± ET 13.9 ± 14.1 15.1 ± 14.1 14.9 ± 15.7
• +Variation moyenne à la semaine 24 ± ET -1.7 ± 11.5 -2.2 ± 11.9 -1.7 ± 13.8
• -Ligne de base moyenne ± SD 16.7 ± 3.0 16.4 ± 3.0 16.4 ± 3.0
• -Changement moyen à la semaine 24 ± SD 1.1 ± 3.3 0.8 ± 3.2 0.0 ± 3.5
• -Valeur de p versus placebo <0.001*2 0.002*2
• -Ten Point Clock Test (n = 245) (n =2 46) (n = 269)
• -Ligne de base moyenne ± SD 4.5 ± 3.6 4.4 ± 3.6 4.3 ± 3.6
• -Changement moyen à la semaine 24 ± SD 0.1 ± 3.1 0.2 ± 2.9 -0.1 ± 3.2
• +Valeur initiale moyenne ± ET 16.7 ± 3.0 16.4 ± 3.0 16.4 ± 3.0
• +Variation moyenne à la semaine 24 ± ET 1.1 ± 3.3 0.8 ± 3.2 0.0 ± 3.5
• +Valeur de p versus placebo < 0.001*2 0.002*2
• +Ten Point Clock Test (n = 245) (n = 246) (n = 269)
• +Valeur initiale moyenne ± ET 4.5 ± 3.6 4.4 ± 3.6 4.3 ± 3.6
• +Variation moyenne à la semaine 24 ± ET 0.1 ± 3.1 0.2 ± 2.9 -0.1 ± 3.2
• -Ligne de base moyenne ± SD 183.3 ± 85.5 177.2 ± 86.2 178.3 ± 85.6
• -Changement moyen à la semaine 24 ± SD -12.3 ± 55.1 -9.8 ± 66.1 7.7 ± 56.6
• -Valeur de p versus placebo <0.001*1 <0.001*1
• +Valeur initiale moyenne ± ET 183.3 ± 85.5 177.2 ± 86.2 178.3 ± 85.6
• +Variation moyenne à la semaine 24 ± ET -12.3 ± 55.1 -9.8 ± 66.1 7.7 ± 56.6
• +Valeur de p versus placebo < 0.001*1 < 0.001*1
• -Ligne de base moyenne ± SD 7.4 ± 7.1 8.2 ± 7.6 7.8 ± 7.7
• -Changement moyen à la semaine 24 ± SD -1.0 ± 5.5 -1.1 ± 6.6 -1.1 ± 6.3
• +Valeur initiale moyenne ± ET 7.4 ± 7.1 8.2 ± 7.6 7.8 ± 7.7
• +Variation moyenne à la semaine 24 ± ET -1.0 ± 5.5 -1.1 ± 6.6 -1.1 ± 6.3
• -* p ≤0.05 versus placebo
• +*p ≤0.05 versus placebo
• -1 Basé sur l'ANCOVA (analyse de covariance) avec le traitement et le pays comme facteurs et les valeurs de la situation initiale comme covariante.
• -2 Basé sur le test CMH (test de van Elteren) avec bloc de pays.
• -Un changement négatif indique une amélioration pour l'ADAS-Cog, le NPI, le Trail Making Test. Un changement positif signifie une amélioration pour l'ADCS-ADL, le MMSE, le Ten Point Clock Test, les valeurs d'ADCS-CGIC < 4 indiquent une amélioration.
• -Dans une étude sur 24 semaines, 17.4% des patients traités par Rivastigmine Patch Sandoz 10, 19.0% de ceux sous capsules de la rivastigmine (12 mg/j) et 10.5% de ceux sous placebo présentaient une réponse cliniquement manifeste (voir Tableau 4). Des modifications cliniquement significatives étaient définies à priori par une amélioration d'au moins quatre points dans l'ADAS-cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
• +1Basé sur l'ANCOVA (analyse de covariance) avec le traitement et le pays comme facteurs et les valeurs de la situation initiale comme covariante.
• +2Basé sur le test CMH (test de van Elteren) stratifié par pays.
• +Une variation négative indique une amélioration pour l'ADAS-Cog, le NPI, le Trail Making Test. Une variation positive signifie une amélioration pour l'ADCS-ADL, le MMSE, le Ten Point Clock Test, les valeurs d'ADCS-CGIC < 4 indiquent une amélioration.
• +Dans une étude sur 24 semaines, 17.4% des patients traités par Rivastigmine Patch Sandoz 10, 19.0% de ceux traités par des gélules de la rivastigmine (12 mg/j) et 10.5% de ceux sous placebo présentaient une réponse cliniquement manifeste (voir tableau 4). Des modifications cliniquement significatives étaient définies à priori par une amélioration d'au moins quatre points sur l'ADAS-cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.
• - Rivastigmine Patch Sandoz 10 Capsules de rivastigmine 12 mg/j Placebo
• -Amélioration d'au moins 4 points au ADAS-Cog sans péjoration dans l'ADCS-CGIC et l'ADCS-ADL 17.4* 19.0** 10.5
• + Rivastigmine Patch Sandoz 10 Rivastigmine gélules 12 mg/j Placebo
• +Amélioration d'au moins 4 points sur l'ADAS-Cog sans péjoration des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL 17.4* 19.0** 10.5
• -* p < 0.05, **p < 0.01 versus placebo
• +*p < 0.05, **p < 0.01 versus placebo
• -Les patients examinés dans l'étude contrôlée contre substance active avaient des scores MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10–24. L'objectif de l'étude était de comparer l'efficacité de Rivastigmine Patch Sandoz 15 à l'efficacité de Rivastigmine Patch Sandoz 10 lors d'un traitement en double aveugle sur 48 semaines chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui ont présenté une diminution des aptitudes fonctionnelles et cognitives après la phase initiale «open-label extension» de 24–48 semaines avec la rivastigmine 10. La diminution fonctionnelle a été évaluée par l'investigateur et la diminution cognitive a été définie soit comme une diminution du score MMSE de > 2 points par rapport au dernier examen soit comme une diminution de > 3 points par rapport à la valeur initiale. L'efficacité a été démontrée à l'aide de paramètres indépendants mesurés à intervalles réguliers pendant le traitement de 48 semaines. Y sont compris l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) pour la mesure des performances cognitives et l'ADCS-instrumental ADL (une sous-catégorie de l'échelle de l'ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living) qui permet de répertorier les activités instrumentales. Cette échelle permet la saisie d'activités cognitives complexes et représente ainsi un jugement cliniquement significatif des activités quotidiennes telles que les activités domestiques, notamment les achats, la préparation des repas, la conservation de la capacité à s'orienter dans les environs, ainsi que les tâches liées aux finances. Les résultats concernant les paramètres mesurés dans l'étude sur 48 semaines sont résumés dans le tableau 5.
• +Les patients examinés dans l'étude contrôlée contre substance active avaient des scores MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L'objectif de l'étude était de comparer l'efficacité de Rivastigmine Patch Sandoz 15 à l'efficacité de Rivastigmine Patch Sandoz 10 lors d'un traitement en double aveugle sur 48 semaines chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui ont présenté une diminution des aptitudes fonctionnelles et cognitives après la phase initiale «open-label extension» de 24 à 48 semaines avec Rivastigmine Patch Sandoz 10. La diminution fonctionnelle a été évaluée par l'investigateur et la diminution cognitive a été définie soit comme une diminution du score MMSE de > 2 points par rapport au dernier examen soit comme une diminution de > 3 points par rapport à la valeur initiale. L'efficacité a été démontrée à l'aide de paramètres indépendants mesurés à intervalles réguliers pendant le traitement de 48 semaines. Y sont compris l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) pour la mesure des performances cognitives et l'ADCS-instrumental ADL (une sous-catégorie de l'échelle de l'ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living) qui permet de répertorier les activités instrumentales. Cette échelle permet la saisie d'activités cognitives complexes et représente ainsi une évaluation cliniquement significative des activités quotidiennes telles que les activités domestiques, notamment les achats, la préparation des repas, la conservation de la capacité à s'orienter dans l'environnement, ainsi que les tâches liées aux finances. Les résultats concernant les paramètres mesurés dans l'étude sur 48 semaines sont résumés dans le tableau 5.
• -Population Visite Rivastigmine 15 cm2 N = 265 Rivastigmine 10 cm2 N = 271
• -N Moyenne n Moyenne DLSM 95% IC Valeur p
• +Population Visite Rivastigmine 15 cm2 N = 265 Rivastigmine 10 cm2 N = 271
• +N Moyenne n Moyenne DLSM IC à 95% Valeur de p
• -DB-Semaine 12 Valeur 264 34.2 268 35.5
• - Variation 264 -0.2 268 0.6 -0.9 (-2.0, 0.1) 0.091
• -DB-Semaine 24 Valeur 264 35.4 268 37.1
• - Variation 264 1.0 268 2.2 -1.3 (-2.5, -0.2) 0.027*
• -DB-Semaine 48 Valeur 264 38.5 268 39.7
• - Variation 264 4.1 268 4.9 -0.8 (-2.1, 0.5) 0.227
• +Semaine 12 Valeur 264 34.2 268 35.5
• +double aveugle Variation 264 -0.2 268 0.6 -0.9 (-2.0, 0.1) 0.091
• +Semaine 24 Valeur 264 35.4 268 37.1
• +double aveugle Variation 264 1.0 268 2.2 -1.3 (-2.5, -0.2) 0.027*
• +Semaine 48 Valeur 264 38.5 268 39.7
• +double aveugle Variation 264 4.1 268 4.9 -0.8 (-2.1, 0.5) 0.227
• -CI – confidence interval.
• +IC – intervalle de confiance.
• -Scores ADCS-IADL: une variation positive de la DLSM indique une amélioration du groupe la rivastigmine 15 cm2 par rapport au groupe de la rivastigmine 10 cm2.
• +Scores ADCS-IADL: une variation positive de la DLSM indique une amélioration du groupe de la rivastigmine 15 cm2 par rapport au groupe de la rivastigmine 10 cm2.
• -La DLSM, le 95% CI, et la valeur p se basent sur le modèle de l'ANCOVA (analyse de covariance), ajusté au pays et à la valeur initiale du score ADAS-cog.
• -* p < 0.05
• +La DLSM, l'IC à 95% et la valeur de p se basent sur le modèle de l'ANCOVA (analyse de covariance), ajusté en fonction du pays et de la valeur initiale du score ADAS-cog.
• +*p < 0.05
• -L'absorption de la rivastigmine fournie par le patch transdermique Rivastigmine Patch Sandoz est lente. Après la première dose, elle apparaît dans le plasma dans un délai d'environ 0.5–1 heure. Les concentrations s'élèvent ensuite lentement et atteignent typiquement après 8 heures des valeurs proches du pic maximal, tandis que les taux plasmatiques maximaux effectifs (Cmax) sont souvent observés bien plus tard (10–16 h). Après avoir atteint le pic de concentration maximale, les taux redescendent progressivement durant le reste de l'intervalle posologique de 24 heures. Après plusieurs doses [à l'état d'équilibre (steady state)], les concentrations plasmatiques diminuent d'abord lentement lors du changement de patch, pendant 40 minutes en moyenne, avant que l'absorption à partir du nouveau patch ne dépasse l'élimination. Les taux plasmatiques remontent alors pour atteindre un nouveau pic de concentration maximale 8 heures plus tard. À l'état d'équilibre, la concentration plasmatique minimale équivaut à environ 50% du pic de concentration maximale. Ce point diffère par rapport à l'administration par voie orale, au cours de laquelle les concentrations redescendent pratiquement au niveau zéro entre deux prises. Cette courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est observée pour toutes les doses, de Rivastigmine Patch Sandoz de 5 cm2 (4.6 mg/24 h) jusqu'à Rivastigmine Patch Sandoz 10 cm2 (9.5 mg/24 h). L'exposition de la rivastigmine (Cmax et AUC) augmente de manière plus que proportionnelle avec les doses croissantes des patches, même si c'est dans une moindre mesure qu'avec les formes orales. Par rapport à Rivastigmine Patch Sandoz de 5 cm² (4.6 mg/24 h), l'AUC de la rivastigmine sous Rivastigmine Patch Sandoz 10 cm² (9.5 mg/24 h) était supérieure d'un facteur 2.6. L'indice de fluctuations (FI) mesure la différence relative entre les valeurs peak et trough (Cmax-Cmin)/Cavg et se situait respectivement vers 0.57 et 0.77 avec les patches, ce qui constitue une fluctuation nettement plus faible entre les valeurs plasmatiques minimales et maximales par rapport à celle observée avec les formes orales (FI = 3.96 sous 6 mg/j et 4.15 sous 12 mg/j). Comme on a pu l'observer à l'aide du Compartmental Modeling, l'exposition sous Rivastigmine Patch Sandoz 10 était à peu près équivalente à celle d'une dose orale de 6 mg 2×/j (i.e. 12 mg/j).
• -Dans un essai avec une dose unique, au cours duquel Rivastigmine Patch Sandoz était directement comparé à la forme orale, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (normalisés pour la dose/kg de poids corporel) de la rivastigmine était de 43% pour la Cmax et de 49% pour l'AUC0–24h après l'application du patch transdermique, contre respectivement 74% et 103% après l'administration de capsules par voie orale. Dans un essai de steady state chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer recevant des doses répétées de rivastigmine, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques était plus faible avec le patch transdermique qu'avec les capsules per os. La variabilité d'un patient à l'autre était au maximum de 45% pour la Cmax et de 43% pour l'AUC0–24h sous patch, contre 71% et 73% respectivement sous traitement oral.
• -Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, on a observé une corrélation entre l'exposition au médicament à l'état d'équilibre (rivastigmine et le métabolite NAP226-90) et le poids corporel. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations à l'état d'équilibre seraient environ deux fois plus élevées que chez un patient de 35 kg et elles seraient proches de la moitié de celles mesurées chez un patient ayant un poids de l'ordre de 100 kg. Les effets des concentrations du médicament sur le poids corporel indiquent que les patients ayant un poids corporel très faible doivent être étroitement surveillés lors des augmentations de doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La libération de rivastigmine par le patch transdermique durant la période d'application de 24 heures s'est déroulée sans problèmes et a atteint les 50%.
• +L'absorption de la rivastigmine fournie par Rivastigmine Patch Sandoz est lente. Après la première dose, elle apparaît dans le plasma dans un délai d'environ 0.5 à 1 heure. Les concentrations augmentent ensuite lentement et atteignent typiquement après 8 heures des valeurs proches du pic maximal, tandis que les taux plasmatiques maximaux effectifs (Cmax) sont souvent observés bien plus tard (10 à 16 h). Après avoir atteint le pic de concentration maximale, les taux redescendent progressivement durant le reste de la période d'administration de 24 heures. Après plusieurs doses (à l'état d'équilibre), les concentrations plasmatiques diminuent d'abord lentement lors du changement de patch, pendant 40 minutes en moyenne, avant que l'absorption à partir du nouveau patch ne dépasse l'élimination. Les taux plasmatiques remontent alors pour atteindre un nouveau pic de concentration maximale 8 heures plus tard. À l'état d'équilibre, la concentration plasmatique minimale équivaut à environ 50% du pic de concentration maximale. Ce point diffère par rapport à l'administration par voie orale, au cours de laquelle les concentrations redescendent pratiquement au niveau zéro entre deux prises. Cette courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est observée pour toutes les doses, de Rivastigmine Patch Sandoz de 5 cm2 (4.6 mg/24 h) jusqu'au Rivastigmine Patch Sandoz 10 cm2 (9.5 mg/24 h). L'exposition à la rivastigmine (Cmax et AUC) augmente de manière disproportionnée avec les doses croissantes des patchs, même si c'est dans une moindre mesure qu'avec les formes orales. Par rapport à Rivastigmine Patch Sandoz de 5 cm² (4.6 mg/24 h), l'AUC de la rivastigmine sous Rivastigmine Patch Sandoz 10 cm2 (9.5 mg/24 h) était supérieure d'un facteur 2.6. L'indice de fluctuations (IF) mesure la différence relative entre les concentrations maximales et résiduelles (Cmax-Cmin)/Cavg et se situait respectivement vers 0.57 et 0.77 avec les patchs, ce qui constitue une fluctuation nettement plus faible entre les valeurs plasmatiques minimales et maximales par rapport à celle observée avec les formes orales (IF = 3.96 sous 6 mg/j et 4.15 sous 12 mg/j). Comme on a pu l'observer à l'aide du Compartmental Modeling, l'exposition sous Rivastigmine Patch Sandoz 10 était à peu près équivalente à celle d'une dose orale de 6 mg 2 fois par jour (c.-à-d. 12 mg/j).
• +Dans un essai avec une dose unique au cours duquel Rivastigmine Patch Sandoz était directement comparé à la forme orale, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (normalisés pour la dose/kg de poids corporel) de la rivastigmine était de 43% pour la Cmax et de 49% pour l'AUC0–24h après l'application de Rivastigmine Patch Sandoz, contre respectivement 74% et 103% après l'administration de gélules par voie orale. Dans un essai de steady state réalisé chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer recevant des doses répétées de rivastigmine, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques était plus faible avec Rivastigmine Patch Sandoz qu'avec les gélules per os. La variabilité d'un patient à l'autre était au maximum de 45% pour la Cmax et de 43% pour l'AUC0–24h sous Rivastigmine Patch Sandoz, contre 71% et 73%, respectivement, sous traitement oral.
• +Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, on a observé une corrélation entre l'exposition au médicament à l'état d'équilibre (rivastigmine et le métabolite NAP226-90) et le poids corporel. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations à l'état d'équilibre seraient environ deux fois plus élevées chez un patient de 35 kg et elles seraient proches de la moitié chez un patient ayant un poids de l'ordre de 100 kg. Les effets des concentrations du médicament sur le poids corporel indiquent que les patients ayant un poids corporel très faible doivent être étroitement surveillés lors des augmentations de doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La libération de rivastigmine par Rivastigmine Patch Sandoz durant la période d'application de 24 heures s'est déroulée sans problèmes et a atteint les 50%.
• -L'exposition (AUC∞) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226-90) était la plus grande lorsque Rivastigmine Patch Sandoz était placé au haut du dos, sur la poitrine ou au niveau du bras. Si aucun de ces sites n'est envisageable, une application sur l'abdomen ou la cuisse est possible. Le médecin doit cependant être conscient que les concentrations plasmatiques de rivastigmine seront inférieures d'environ 20–30% lorsque les patches sont appliqués dans ces autres localisations.
• -L'accumulation plasmatique de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 sous Rivastigmine Patch Sandoz était négligeable chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, si l'on excepte des taux plasmatiques supérieurs au deuxième jour par rapport au premier.
• +L'exposition (AUC∞) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226-90) était la plus grande lorsque Rivastigmine Patch Sandoz était placé au haut du dos, sur la poitrine ou au niveau du bras. Si aucun de ces sites n'est envisageable, une application sur l'abdomen ou la cuisse est possible. Le médecin doit cependant être conscient du fait que les concentrations plasmatiques de rivastigmine seront inférieures d'environ 20 à 30% lorsque les patchs sont appliqués à ces autres endroits.
• +L'accumulation plasmatique de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 sous traitement avec Rivastigmine Patch Sandoz était négligeable chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, si l'on excepte des taux plasmatiques supérieurs au deuxième jour par rapport au premier.
• -La rivastigmine est métabolisée rapidement et pratiquement complètement avec une demi-vie plasmatique d'environ 3.4 h après le retrait du patch transdermique. L'élimination est limitée par le taux d'absorption (cinétique flip-flop), ce qui explique la t½ plus longue après le patch transdermique (3.4 h) par rapport à celle qui suit l'administration orale ou intraveineuse (1.4–1.7 h). La rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (< 10%). À partir d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse avec des substances qui sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6 ne peut être attendue. Des études effectuées chez l'animal indiquent que les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 ne participent au métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure. Suite à l'administration de 0.2 mg i.v., la clearance plasmatique totale de la rivastigmine est d'env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à une administration de 2.7 mg i.v. Ceci est en accord avec la pharmacocinétique disproportionnée, non linéaire et reposant sur la saturation de l'élimination de la rivastigmine.
• -Le rapport du métabolite et de la substance de base (AUC∞) était d'environ 0.7 après le patch transdermique versus 3.5 après l'administration orale. Cela montre que le principe actif subit un métabolisme beaucoup moins important après l'application par voie cutanée. Après l'application d'un patch transdermique, la formation de NAP226-90 est moins importante. Ceci tient probablement à l'absence de métabolisme présystémique (effet de premier passage à travers le foie).
• +La rivastigmine est métabolisée rapidement et pratiquement complètement avec une demi-vie plasmatique d'environ 3.4 h après le retrait du patch transdermique. L'élimination est limitée par le taux d'absorption (cinétique flip-flop), ce qui explique la t½ plus longue après le retrait du patch transdermique (3.4 h) par rapport à celle qui suit l'administration orale ou intraveineuse (1.4 à 1.7 h). La rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (< 10%). Sur la base d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse avec des substances qui sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6 ne peut être attendue. Des études effectuées chez l'animal indiquent que les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 ne sont impliqués dans le métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure. Suite à l'administration par voie IV de 0.2 mg, la clearance plasmatique totale de la rivastigmine est d'env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à l'administration par voie IV de 2.7 mg. Ceci est en accord avec la pharmacocinétique disproportionnée, non linéaire et reposant sur la saturation de l'élimination de la rivastigmine.
• +Le rapport entre le métabolite et la substance de base (AUC∞) était d'environ 0.7 après le patch transdermique versus 3.5 après l'administration orale. Cela montre que le principe actif subit un métabolisme beaucoup moins important après l'application par voie cutanée. Après l'application d'un patch transdermique, la formation de NAP226-90 est moins importante. Ceci tient probablement à l'absence de métabolisme présystémique (effet de premier passage à travers le foie).
• -La rivastigmine sous forme inchangée n'est retrouvée dans les urines qu'à l'état de traces; les métabolites sont principalement éliminés par voie rénale. Après l'administration de 14C-rivastigmine, l'élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90%) au bout de 24 h. Moins de 1% de la dose administrée est éliminé dans les fèces.
• +La rivastigmine sous forme inchangée n'est retrouvée dans les urines qu'à l'état de traces; les métabolites sont principalement éliminés par voie rénale. Après l'administration de 14Crivastigmine, l'élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90%) au bout de 24 h. Moins de 1% de la dose administrée est éliminé dans les fèces.
• -Aucune étude n'a été faite avec Rivastigmine Patch Sandoz chez les patients avec insuffisance hépatique. Après l'administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60% supérieure et l'AUC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains. Après une dose orale unique de 3 mg ou après plusieurs doses orales de 6 mg deux fois par jour, la clairance orale moyenne de la rivastigmine est environ 60–65% plus faible chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n = 7, score de Child Pugh 5–6) ou insuffisance hépatique modérée (n = 3, score de Child Pugh 7–9) (au total, n = 10 patients avec insuffisance hépatique, confirmée par biopsie) que chez les sujets sains (n = 10). Ces modifications pharmacocinétiques n'ont aucune influence sur l'incidence ou la gravité des effets indésirables (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Mise en garde et précautions»).
• +Aucune étude n'a été réalisée avec Rivastigmine Patch Sandoz chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Après l'administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60% supérieure et l'AUC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains. Après administration d'une dose orale unique de 3 mg ou après administration de plusieurs doses orales de 6 mg deux fois par jour, la clairance orale moyenne de la rivastigmine est environ 60 à 65% plus faible chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (n = 7, score de Child-Pugh de 5 à 6) ou une insuffisance hépatique modérée (n = 3, score de Child-Pugh de 7 à 9) (au total, n = 10 patients présentant une insuffisance hépatique, confirmée par biopsie) que chez les sujets sains (n = 10). Ces modifications pharmacocinétiques n'ont aucune influence sur l'incidence ou la gravité des effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Aucune étude n'a été faite avec Rivastigmine Patch Sandoz chez les patients avec insuffisance rénale. Partant de l'analyse de population, la clairance de la créatinine n'a eu aucune influence nette sur les concentrations en rivastigmine ou ses métabolites à l'état d'équilibre (steady state). Chez les patients avec insuffisance rénale, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «Posologie/mode d'emploi»).
• +Aucune étude n'a été réalisée avec Rivastigmine Patch Sandoz chez les patients présentant une insuffisance rénale. Sur la base de l'analyse de population, la clairance de la créatinine n'a eu aucune influence nette sur les concentrations en rivastigmine ou ses métabolites à l'état d'équilibre (steady state). Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'âge n'a aucune influence sur l'exposition à la rivastigmine chez les patients atteints d'Alzheimer et traités par Rivastigmine Patch Sandoz.
• +L'âge n'a aucune influence sur l'exposition à la rivastigmine chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et traités par Rivastigmine Patch Sandoz.
• -Génotoxicité
• -Suite à une série de tests standard in vivo (mutation génique, lésions primaires du DNA, aberrations chromosomiques), la rivastigmine ne s'est pas révélée mutagène. Dans des tests à la recherche d'aberrations chromosomiques in vitro, on a observé à des doses très élevées une très légère augmentation du nombre de cellules comportant des aberrations chromosomiques. Comme les tests d'aberrations chromosomiques in vivo, beaucoup plus significatifs, n'ont cependant indiqué aucune activité clastogène, on doit admettre que les résultats positifs obtenus lors des essais in vitro ne constituent en fait que des faux positifs. En outre, le métabolite principal NAP226-90 n'a induit aucune aberration chromosomique structurelle dans un test in vitro, ce qui indique que le composé n'a aucun potentiel génotoxique.
• +Mutagénicité
• +Suite à une série de tests standard in vivo (mutation génique, lésions primaires de l'ADN, aberrations chromosomiques), la rivastigmine ne s'est pas révélée mutagène. Dans des tests de recherche d'aberrations chromosomiques in vitro, on a observé à des doses très élevées une légère augmentation du nombre de cellules comportant des aberrations chromosomiques. Comme les tests d'aberrations chromosomiques in vivo, beaucoup plus significatifs, n'ont cependant indiqué aucune activité clastogène, on suppose que les résultats positifs obtenus lors des essais in vitro ne constituent en fait que des faux positifs. En outre, le métabolite principal NAP226-90 n'a induit aucune aberration chromosomique structurelle dans un test in vitro, ce qui indique que le composé n'a aucun potentiel génotoxique.
• -Aucun indice de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris par voie topique et orale et le rat par voie orale aux doses maximales tolérées. L'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites a été approximativement équivalente à la dose quotidienne maximale recommandée pour les capsules ou les patches transdermiques chez l'homme.
• +Aucun indice de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris par voie topique et orale et chez le rat par voie orale aux doses maximales tolérées. L'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites a été approximativement équivalente à celle observée chez l'homme sous traitement avec la dose maximale de rivastigmine sous forme de gélules ou de patchs transdermiques.
• -Des essais par voie orale chez des rattes et des lapines gestantes avec des doses allant jusqu'à 2.3 mg base/kg/j n'ont montré aucun indice en faveur d'un potentiel tératogène de la rivastigmine. De même, aucun effet délétère sur la fertilité et la capacité de procréer, ni de retards de croissance ou de troubles du développement in utero ou postpartum n'ont été observés chez les rattes jusqu'à 1.1 mg base/kg/j. Aucune étude spécifique à l'application transdermique n'a été réalisée chez des animaux en gestation.
• +Des études avec administration par voie orale menées chez des rattes et des lapines gestantes avec des doses allant jusqu'à 2.3 mg base/kg/j n'ont montré aucun indice en faveur d'un potentiel tératogène de la rivastigmine. De même, aucun effet délétère sur la fertilité et la capacité de procréer, ni de retards de croissance, aussi bien in utero que postpartum, ou de troubles du développement n'ont été observés chez les rattes jusqu'à 1.1 mg base/kg/j. Aucune étude spécifique à l'application transdermique n'a été réalisée chez des animaux en gestation.
• -Aucune phototoxicité n'a été observée avec les patches transdermiques de rivastigmine et ceux-ci ont été classés comme non sensibilisants. Dans d'autres essais de toxicité cutanée chez des animaux de laboratoire, une légère irritation de la peau a été constatée chez les animaux testés, y compris chez les animaux témoins. Dans une étude sur le lapin, un faible potentiel d'irritation oculaire/muqueuse a été observé (voir «Posologie/mode d'emploi»).
• +Aucune phototoxicité n'a été observée avec Rivastigmine Patch Sandoz et celui-ci a été classé comme non sensibilisant. Dans d'autres études de toxicité cutanée réalisées chez des animaux de laboratoire, une légère irritation de la peau a été constatée chez les animaux testés, y compris chez les animaux témoins. Dans une étude réalisée sur le lapin, un faible potentiel d'irritation des yeux/de la muqueuse a été observé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Pour assurer une bonne adhérence du patch, il convient de ne pas appliquer de crèmes, de lotions ou de poudres au niveau du site d'application.
• +Pour assurer une bonne adhérence de Rivastigmine Patch Sandoz, il convient de ne pas appliquer de crèmes, de lotions ou de poudres au niveau du site d'application.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Conserver à température ambiante (15–25 °C).
• -Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver à température ambiante (15–25°C).
• +Tenir hors de portée des enfants.
• -Ne retirer le patch transdermique du sachet qu'au moment de l'application.
• +Ne retirer Rivastigmine Patch Sandoz du sachet qu'au moment de l'application.
• -Rivastigmine Patch Sandoz 5: patches de 5 cm2 à 9 mg (4.6 mg/24 h): 30
• -Rivastigmine Patch Sandoz 10: patches de 10 cm2 à 18 mg (9.5 mg/24 h): 30
• -Rivastigmine Patch Sandoz 10: patches de 10 cm2 à 18 mg (9.5 mg/24 h): 60 (2 × 30)
• -Rivastigmine Patch Sandoz 15: patches 15 cm2 à 27 mg (13.3 mg/24 h): 30
• -Rivastigmine Patch Sandoz 15: patches 15 cm2 à 27 mg (13.3 mg/24 h): 60 (2 × 30) [B]
• +Rivastigmine Patch Sandoz 5: patchs de 5 cm2 à 9 mg (4.6 mg/24 h): 30
• +Rivastigmine Patch Sandoz 10: patchs de 10 cm2 à 18 mg (9.5 mg/24 h): 30
• +Rivastigmine Patch Sandoz 10: patchs de 10 cm2 à 18 mg (9.5 mg/24 h): 60 (2 × 30)
• +Rivastigmine Patch Sandoz 15: patchs 15 cm2 à 27 mg (13.3 mg/24 h): 30
• +Rivastigmine Patch Sandoz 15: patchs 15 cm2 à 27 mg (13.3 mg/24 h): 60 (2 × 30) [B]
• -Octobre 2020
• +Mai 2023