• -Il est recommandé d'administrer Voriconazol-Mepha à une vitesse maximale de 3 mg/kg de poids corporel/heure sur une durée de 1 à 3 h.
• -Voriconazol-Mepha i.v. ne doit pas être administré en même temps que des produits sanguins ou des perfusions de courte durée de solutions concentrées d'électrolytes, même si les perfusions sont administrées par des voies séparées (voir «Remarques particulières/Incompatibilités»).
• +Il est recommandé d'administrer Voriconazol-Mepha à une vitesse maximale de 3 mg/kg de poids corporel/heure sur une durée de 1 à 3 heures.
• +Voriconazol-Mepha i.v. ne doit pas être administré en même temps que des produits sanguins ou des perfusions de courte durée de solutions concentrées d'électrolytes, même si les perfusions sont administrées par des voies séparées (voir «Remarques particulières/Incompatibilité»).
• - Patients pesant plus de 40 kg PC Patients pesant moins de 40 kg PC
• -Dose initiale (pendant les premières 24 h) 6 mg/kg PC toutes les 12 h non recommandé non recommandé
• -Dose d'entretien (après les premières 24 h) 4 mg/kg PC, toutes les 12 h 200 mg toutes les 12 h 100 mg toutes les 12 h
• + Patients pesant plus de 40 kg PC Patients pesant moins de 40 kg PC
• +Dose initiale (pendant les premières 24 heures) 6 mg/kg PC toutes les 12 heures non recommandé non recommandé
• +Dose d'entretien (après les premières 24 heures) 4 mg/kg PC, toutes les 12 heures 200 mg toutes les 12 heures 100 mg toutes les 12 heures
• -En cas d'intolérance au traitement par la dose de 4 mg/kg PC toutes les 12 h, la dose d'entretien par voie intraveineuse doit être réduite à la dose minimale de 3 mg/kg PC toutes les 12 h.
• -Si la réponse du patient est insuffisante, la dose d'entretien orale peut être augmentée de 200 mg toutes les 12 h à 300 mg toutes les 12 h. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose d'entretien orale peut être augmentée à 150 mg toutes les 12 h.
• -En cas d'intolérance au traitement aux doses plus élevées, les doses orales doivent être réduites par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d'entretien minimale de 200 mg toutes les 12 h (ou 100 mg toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg).
• +En cas d'intolérance au traitement par la dose de 4 mg/kg PC toutes les 12 heures, la dose d'entretien par voie intraveineuse doit être réduite à la dose minimale de 3 mg/kg PC toutes les 12 heures.
• +Si la réponse du patient est insuffisante, la dose d'entretien orale peut être augmentée de 200 mg toutes les 12 heures à 300 mg toutes les 12 heures. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose d'entretien orale peut être augmentée à 150 mg toutes les 12 heures.
• +En cas d'intolérance au traitement aux doses plus élevées, les doses orales doivent être réduites par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d'entretien minimale de 200 mg toutes les 12 heures (ou 100 mg toutes les 12 heures chez les patients de moins de 40 kg).
• -Dose de charge (pendant les premières 24 h) 9 mg/kg toutes les 12 h Non recommandé
• -Dose d'entretien (après les premières 24 h) 8 mg/kg toutes les 12 h 9 mg/kg toutes les 12 h (dose maximale 350 mg toutes les 12 h)
• +Dose de charge (pendant les premières 24 heures) 9 mg/kg toutes les 12 heures Non recommandé
• +Dose d'entretien (après les premières 24 heures) 8 mg/kg toutes les 12 heures 9 mg/kg toutes les 12 heures (dose maximale 350 mg toutes les 12 heures)
• -La dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée en cas d'administration simultanée de phénytoïne (voir «Interactions»). La dose d'entretien de voriconazole s'élève dans ce cas à 5 mg/kg PC toutes les 12 h par voie intraveineuse, la dose d'entretien par voie orale à 400 mg toutes les 12 h (ou à 200 mg toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg).
• +La dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée en cas d'administration simultanée de phénytoïne (voir «Interactions»). La dose d'entretien de voriconazole s'élève dans ce cas à 5 mg/kg PC toutes les 12 heures par voie intraveineuse, la dose d'entretien par voie orale à 400 mg toutes les 12 heures (ou à 200 mg toutes les 12 heures chez les patients de moins de 40 kg).
• -La dose d'entretien de voriconazole par voie orale doit être augmentée (voir «Interactions») en cas d'administration simultanée de voriconazole par voie orale et d'éfavirenz (à des doses ajustées, voir «Mises en garde et précautions»). Elle s'élève dans ce cas à 400 mg toutes les 12 h.
• +La dose d'entretien de voriconazole par voie orale doit être augmentée (voir «Interactions») en cas d'administration simultanée de voriconazole par voie orale et d'éfavirenz (à des doses ajustées, voir «Mises en garde et précautions»). Elle s'élève dans ce cas à 400 mg toutes les 12 heures.
• -Quelques dérivés azolés, y compris le voriconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT (voir «Propriétés/Effets/Etudes pharmacodynamiques de sécurité»). Chez les patients qui présentaient simultanément d'autres facteurs de risque associés, de rares cas de torsades de pointes ont été observés sous voriconazole. Le voriconazole doit être administré avec prudence aux patients ayant les facteurs de risque correspondants. Il s'agit notamment d'allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis, de cardiomyopathies (surtout en cas d'insuffisance cardiaque avérée), d'arythmies symptomatiques préexistantes, de bradycardie sinusale, ainsi que d'administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT.
• +Quelques dérivés azolés, y compris le voriconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT (voir «Propriétés/Effets/Etudes pharmacodynamiques de sécurité»).
• +Chez les patients qui présentaient simultanément d'autres facteurs de risque associés, de rares cas de torsades de pointes ont été observés sous voriconazole. Le voriconazole doit être administré avec prudence aux patients ayant les facteurs de risque correspondants. Il s'agit notamment d'allongement de l'intervalle QT congénital ou acquis, de cardiomyopathies (surtout en cas d'insuffisance cardiaque avérée), d'arythmies symptomatiques préexistantes, de bradycardie sinusale, ainsi que d'administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT.
• -En cas d'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, la dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 h et la dose d'éfavirenz réduite à 300 mg une fois par jour (voir «Interactions»). Après l'arrêt du traitement par voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz sera rétablie.
• +En cas d'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, la dose d'entretien de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz réduite à 300 mg une fois par jour (voir «Interactions»). Après l'arrêt du traitement par voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz sera rétablie.
• -Sauf spécification contraire, toutes les études d'interaction ont été menées chez des volontaires sains de sexe masculin après administrations orales multiples de 200 mg de voriconazole toutes les 12 h jusqu'à l'atteinte de l'état d'équilibre (steady state).
• +Sauf spécification contraire, toutes les études d'interaction ont été menées chez des volontaires sains de sexe masculin après administrations orales multiples de 200 mg de voriconazole toutes les 12 heures jusqu'à l'atteinte de l'état d'équilibre (steady state).
• -contraceptifs hormonaux combinés oméprazole phénytoïne rifabutineAgents antirétroviraux éfavirenz indinavir et autres inhibiteurs des protéases du VIH NNRTI ritonavir Inducteurs du CYP450 (Réduction du taux de voriconazole): carbamazépine millepertuis phénobarbital (et autres barbituriques de longue durée d'action) rifampicine Substrats du CYP3A4: benzodiazépines ciclosporine alcaloïdes de l'ergot de seigle évérolimus méthadone opiacés à courte durée d'action (par ex. fentanyl) opiacées de longue durée d'action (par ex. oxycodone) Principes actifs allongeant l'intervalle QTc sirolimus statines tacrolimus alcaloïdes de la pervenche
• +contraceptifs hormonaux combinés oméprazole phénytoïne rifabutine Agents antirétroviraux éfavirenz indinavir et autres inhibiteurs des protéases du VIH NNRTI ritonavir Inducteurs du CYP450 (Réduction du taux de voriconazole): carbamazépine millepertuis phénobarbital (et autres barbituriques de longue durée d'action) rifampicine Substrats du CYP3A4: benzodiazépines ciclosporine alcaloïdes de l'ergot de seigle évérolimus méthadone opiacés à courte durée d'action (par ex. fentanyl) opiacées de longue durée d'action (par ex. oxycodone) Principes actifs allongeant l'intervalle QTc sirolimus statines tacrolimus alcaloïdes de la pervenche
• -A Interactions réciproques entre le voriconazole et d'autres médicaments
• -Agents antirétroviraux:
• +A Interactions réciproques entre le voriconazole et d'autres médicaments Agents antirétroviraux:
• -200 mg, toutes les 12 h 400 mg, toutes les 12 h –61% –77% +38% +44%
• -300 mg, toutes les 12 h 300 mg, toutes les 12 h –36% –55% –14% inchangé
• -400 mg, toutes les 12 h 300 mg, 1× par jour +23% –7% inchangé +17%
• - Par rapport à monothérapie de voriconazole, 200 mg, toutes les 12 h Par rapport à monothérapie d'éfavirenz, 600 mg, 1× par jour
• +200 mg, toutes les 12 heures 400 mg, 1× par jour –61% –77% +38% +44%
• +300 mg, toutes les 12 heures 300 mg, 1× par jour –36% –55% –14% inchangé
• +400 mg, toutes les 12 heures 300 mg, 1× par jour +23% –7% inchangé +17%
• + Par rapport à monothérapie de voriconazole, 200 mg, toutes les 12 heures Par rapport à monothérapie d'éfavirenz, 600 mg, 1× par jour
• -Ritonavir (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4): Des doses élevées de ritonavir (400 mg toutes les 12 h) ont provoqué une baisse moyenne de 66% de la Cmax du voriconazole à l'état d'équilibre après administration orale et une baisse moyenne de 82% de son AUC. Le voriconazole n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du ritonavir. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir fortement dosé est contre-indiquée.
• -De faibles doses de ritonavir (100 mg toutes les 12 h) ont provoqué une baisse moyenne de 24% de la Cmax du voriconazole et une baisse moyenne de 39% de son AUC. Le voriconazole a ainsi entraîné une légère baisse moyenne de 25% de la Cmax du ritonavir à l'état d'équilibre et une baisse moyenne de 13% de son AUC (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ritonavir (inducteur du CYP450; inhibiteur et substrat du CYP3A4): Des doses élevées de ritonavir (400 mg toutes les 12 heures) ont provoqué une baisse moyenne de 66% de la Cmax du voriconazole à l'état d'équilibre après administration orale et une baisse moyenne de 82% de son AUC. Le voriconazole n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du ritonavir. L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir fortement dosé est contre-indiquée.
• +De faibles doses de ritonavir (100 mg toutes les 12 heures) ont provoqué une baisse moyenne de 24% de la Cmax du voriconazole et une baisse moyenne de 39% de son AUC. Le voriconazole a ainsi entraîné une légère baisse moyenne de 25% de la Cmax du ritonavir à l'état d'équilibre et une baisse moyenne de 13% de son AUC (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Rifabutine (inducteur du CYP450): L'administration concomitante de voriconazole à l'état d'équilibre à la dose standard (200 mg toutes les 12 h par voie orale) et de rifabutine à l'état d'équilibre a entraîné, par rapport à la monothérapie, une diminution de 69% de la Cmax du voriconazole et de 78% de son AUCτ.
• -Par rapport à la monothérapie par voriconazole 200 mg toutes les 12 h, l'administration concomitante de voriconazole 400 mg toutes les 12 h et de rifabutine a entraîné une augmentation de 104% de la Cmax et de 87% de l'AUCτ du voriconazole. Inversement, l'administration concomitante de voriconazole à ce dosage a également entraîné une augmentation de 195% de la Cmax et de 331% de l'AUCτ de la rifabutine.
• +Rifabutine (inducteur du CYP450): L'administration concomitante de voriconazole à l'état d'équilibre à la dose standard (200 mg toutes les 12 heures par voie orale) et de rifabutine à l'état d'équilibre a entraîné, par rapport à la monothérapie, une diminution de 69% de la Cmax du voriconazole et de 78% de son AUCτ.
• +Par rapport à la monothérapie par voriconazole 200 mg toutes les 12 heures, l'administration concomitante de voriconazole 400 mg toutes les 12 heures et de rifabutine a entraîné une augmentation de 104% de la Cmax et de 87% de l'AUCτ du voriconazole. Inversement, l'administration concomitante de voriconazole à ce dosage a également entraîné une augmentation de 195% de la Cmax et de 331% de l'AUCτ de la rifabutine.
• -La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole i.v. est augmentée à 5 mg/kg toutes les 12 h, ou de 200 à 400 mg toutes les 12 h pour la voie orale (de 100 à 200 mg par voie orale toutes les 12 h chez les patients de moins de 40 kg) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d'entretien du voriconazole i.v. est augmentée à 5 mg/kg toutes les 12 heures, ou de 200 à 400 mg toutes les 12 heures pour la voie orale (de 100 à 200 mg par voie orale toutes les 12 heures chez les patients de moins de 40 kg) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Anticoagulants oraux: l'administration concomitante de voriconazole (300 mg toutes les 12 h) et de warfarine (dose unique de 30 mg) a augmenté le temps de prothrombine maximal de 93%. Pour la phenprocoumone, et l'acénocoumarol, aucune étude n'existe à ce sujet. Cependant, étant donné que le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et qu'il peut ainsi augmenter le temps de prothrombine, le temps de prothrombine des patients traités simultanément par voriconazole ainsi que d'autres paramètres appropriés doivent être mesurés régulièrement. La posologie des anticoagulants doit être ajustée en conséquence.
• +Anticoagulants oraux: l'administration concomitante de voriconazole (300 mg toutes les 12 heures) et de warfarine (dose unique de 30 mg) a augmenté le temps de prothrombine maximal de 93%. Pour la phenprocoumone, et l'acénocoumarol, aucune étude n'existe à ce sujet. Cependant, étant donné que le voriconazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et qu'il peut ainsi augmenter le temps de prothrombine, le temps de prothrombine des patients traités simultanément par voriconazole ainsi que d'autres paramètres appropriés doivent être mesurés régulièrement. La posologie des anticoagulants doit être ajustée en conséquence.
• -Bien qu'aucune étude clinique n'existe à ce sujet, on peut supposer que le métabolisme invivo des substances suivantes est inhibé par une interaction avec le voriconazole, et par conséquent, que leurs concentrations plasmatiques peuvent être augmentées. Une surveillance étroite des effets indésirables et/ou de l'efficacité de ces substances est par conséquent recommandée; un ajustement de la posologie des substances mentionnées peut être nécessaire:
• +Bien qu'aucune étude clinique n'existe à ce sujet, on peut supposer que le métabolisme in-vivo des substances suivantes est inhibé par une interaction avec le voriconazole, et par conséquent, que leurs concentrations plasmatiques peuvent être augmentées. Une surveillance étroite des effets indésirables et/ou de l'efficacité de ces substances est par conséquent recommandée; un ajustement de la posologie des substances mentionnées peut être nécessaire:
• -Fréquent: sinusite
• +Fréquent: sinusite.
• -Fréquent: thrombopénie, anémie (y compris macrocytaire, microcytaire, normocytaire, mégaloblastique, aplasique), leucopénie, pancytopénie
• -Occasionnel: éosinophilie, lymphadénopathie, myélosuppression, agranulocytose, coagulopathie de consommation
• +Fréquent: thrombopénie, anémie (y compris macrocytaire, microcytaire, normocytaire, mégaloblastique, aplasique), leucopénie, pancytopénie.
• +Occasionnel: éosinophilie, lymphadénopathie, myélosuppression, agranulocytose, coagulopathie de consommation.
• -Occasionnel: réactions allergiques, oedème de Quincke, oedème lingual, réaction anaphylactoïde
• +Occasionnel: réactions allergiques, oedème de Quincke, oedème lingual, réaction anaphylactoïde.
• -Occasionnel: insuffisance cortico-surrénalienne
• -Rare: hyperthyroïdie, hypothyroïdie
• +Occasionnel: insuffisance cortico-surrénalienne.
• +Rare: hyperthyroïdie, hypothyroïdie.
• -Fréquent: hypokaliémie, hypoglycémie
• -Occasionnel: hypercholestérolémie
• -Inconnu: hyponatrémie
• +Fréquent: hypokaliémie, hypoglycémie.
• +Occasionnel: hypercholestérolémie.
• +Inconnu: hyponatrémie.
• -Fréquent: anxiété, agitation, dépressions, confusion mentale, hallucinations
• +Fréquent: anxiété, agitation, dépressions, confusion mentale, hallucinations.
• -Très fréquent: céphalées (12,1%)
• -Fréquent: étourdissements, tremblements, paresthésies
• -Occasionnel: hypoesthésie, dysgueusies, nystagmus, ataxie, syncope, oedème cérébral, hypertonie musculaire
• -Rare: somnolence pendant la perfusion, insomnie, neuropathie périphérique, crise convulsive, syndrome moteur extrapyramidal, encéphalopathie, syndrome de Guillain-Barré, crises oculogyres, coma hépatique
• +Très fréquent: céphalées (12,1%).
• +Fréquent: étourdissements, tremblements, paresthésies.
• +Occasionnel: hypoesthésie, dysgueusies, nystagmus, ataxie, syncope, oedème cérébral, hypertonie musculaire.
• +Rare: somnolence pendant la perfusion, insomnie, neuropathie périphérique, crise convulsive, syndrome moteur extrapyramidal, encéphalopathie, syndrome de Guillain-Barré, crises oculogyres, coma hépatique.
• -Très fréquent: troubles de la vision (21,9%) - y compris perception visuelle altérée ou renforcée, vision trouble, modification de la perception des couleurs ou photophobie
• -Occasionnel: diplopie, blépharite, sclérite, névrite optique, oedème papillaire
• -Rare: opacité cornéenne, hémorragie rétinienne, atrophie du nerf optique
• +Très fréquent: troubles de la vision (21,9%) - y compris perception visuelle altérée ou renforcée, vision trouble, modification de la perception des couleurs ou photophobie.
• +Occasionnel: diplopie, blépharite, sclérite, névrite optique, oedème papillaire.
• +Rare: opacité cornéenne, hémorragie rétinienne, atrophie du nerf optique.
• -Occasionnel: vertiges
• -Rare: hypoacousie, acouphène
• +Occasionnel: vertiges.
• +Rare: hypoacousie, acouphène.
• -Occasionnel: bradycardie, tachycardie, tachycardie supraventriculaire, arythmie auriculaire, allongement de l'intervalle QT, arythmies ventriculaires, fibrillation ventriculaire
• -Rare: troubles de la conduction, bloc AV complet, arythmie nodale, tachycardie ventriculaire, torsade de pointes
• +Occasionnel: bradycardie, tachycardie, tachycardie supraventriculaire, arythmie auriculaire, allongement de l'intervalle QT, arythmies ventriculaires, fibrillation ventriculaire.
• +Rare: troubles de la conduction, bloc AV complet, arythmie nodale, tachycardie ventriculaire, torsade de pointes.
• -Fréquent: hypotension, thrombophlébite, phlébite
• -Rare: lymphangite
• +Fréquent: hypotension, thrombophlébite, phlébite.
• +Rare: lymphangite.
• -Fréquent: syndrome de détresse respiratoire, oedème pulmonaire
• +Fréquent: syndrome de détresse respiratoire, oedème pulmonaire.
• -Fréquent: douleurs abdominales, chéilite, gastro-entérite
• +Fréquent: douleurs abdominales, chéilite, gastro-entérite.
• -Rare: colite pseudomembraneuse
• +Rare: colite pseudomembraneuse.
• -Fréquent: élévation des enzymes hépatiques (telles qu'ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, GGT, LDH, bilirubine), ictère, ictère cholestatique
• +Fréquent: élévation des enzymes hépatiques (telles qu'ASAT, ALAT, phosphatase alcaline, GGT, LDH, bilirubine), ictère, ictère cholestatique.
• -Inconnu: nécrose hépatique
• +Inconnu: nécrose hépatique.
• -Très fréquent: éruption cutanée (16,7%)
• -Fréquent: exanthème maculopapuleux, prurit, sensibilité cutanée accrue à la lumière, alopécie, dermatite exfoliative, oedème du visage, purpura
• -Occasionnel: exanthème médicamenteux, eczéma, urticaire, psoriasis, syndrome de Stevens-Johnson
• -Rare: lupus érythémateux discoïde, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, pseudo-porphyrie
• -Inconnu: carcinomes épidermoïdes cutanés
• +Très fréquent: éruption cutanée (16,7%).
• +Fréquent: exanthème maculopapuleux, prurit, sensibilité cutanée accrue à la lumière, alopécie, dermatite exfoliative, oedème du visage, purpura.
• +Occasionnel: exanthème médicamenteux, eczéma, urticaire, psoriasis, syndrome de Stevens-Johnson.
• +Rare: lupus érythémateux discoïde, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, pseudo-porphyrie.
• +Inconnu: carcinomes épidermoïdes cutanés.
• -Fréquent: douleurs dorsales
• -Occasionnel: arthrite
• -Inconnu: périostite
• +Fréquent: douleurs dorsales.
• +Occasionnel: arthrite.
• +Inconnu: périostite.
• -Fréquent: augmentation de la créatininémie, hématurie, défaillance rénale aiguë
• -Occasionnel: augmentation des taux d'urée dans le sang, albuminurie, néphrite
• -Rare: nécrose tubulaire du rein
• +Fréquent: augmentation de la créatininémie, hématurie, défaillance rénale aiguë.
• +Occasionnel: augmentation des taux d'urée dans le sang, albuminurie, néphrite.
• +Rare: nécrose tubulaire du rein.
• -Très fréquent: fièvre (21,4%), oedèmes périphériques (11,2%)
• -Fréquent: frissons, asthénie, douleurs thoraciques, réactions/inflammation au point d'injection, syndrome grippal
• +Très fréquent: fièvre (21,4%), oedèmes périphériques (11,2%).
• +Fréquent: frissons, asthénie, douleurs thoraciques, réactions/inflammation au point d'injection, syndrome grippal.
• +Espèces d'Aspergillus:
• +Valeurs critiques EUCAST des CMI pour le voriconazole [sensible (S); résistant (R)]:
• +·Aspergillus fumigatus: S ≤1 mg/l, R >2 mg/l
• +Pour le moment, il n'existe pas de données suffisantes permettant de déterminer les valeurs critiques cliniques d'autres Aspergillus spp. Cependant, des valeurs critiques épidémiologiques (ECOFF) ont été déterminées pour le voriconazole selon les méthodes EUCAST; elles distinguent la population de type sauvage des isolats ayant une résistance acquise.
• +Valeurs ECOFF EUCAST pour Aspergillus spp:
• +·Aspergillus flavus: 2 mg/l
• +·Aspergillus nidulans: 1 mg/l
• +·Aspergillus niger: 2 mg/l
• +·Aspergillus terreus: 2 mg/l
• -Infections à Aspergillus – efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic défavorable
• -Une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines a étudié l'efficacité du voriconazole en termes de survie pour le traitement de première intention de l'aspergillose invasive aiguë par rapport à l'amphotéricine B conventionnelle. Pendant les premières 24 heures, le voriconazole a été administré sous forme d'une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg toutes les 12 h, suivie d'une dose d'entretien de 4 mg/kg toutes les 12 h pendant au moins 7 jours. Par la suite, le traitement pouvait être passé sous forme orale de 200 mg toutes les 12 h. La durée médiane du traitement par voriconazole intraveineux était de 10 jours (fourchette entre 2 et 85 jours). À la suite du traitement intraveineux de voriconazole, la durée médiane du traitement de voriconazole par voie orale était de 76 jours (fourchette entre 2 et 232 jours).
• +Infections à Aspergillus – efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic défavorable.
• +Une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines a étudié l'efficacité du voriconazole en termes de survie pour le traitement de première intention de l'aspergillose invasive aiguë par rapport à l'amphotéricine B conventionnelle. Pendant les premières 24 heures, le voriconazole a été administré sous forme d'une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg toutes les 12 heures, suivie d'une dose d'entretien de 4 mg/kg toutes les 12 heures pendant au moins 7 jours. Par la suite, le traitement pouvait être passé sous forme orale de 200 mg toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazole intraveineux était de 10 jours (fourchette entre 2 et 85 jours). À la suite du traitement intraveineux de voriconazole, la durée médiane du traitement de voriconazole par voie orale était de 76 jours (fourchette entre 2 et 232 jours).
• -Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme. L'exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. On estime qu'une augmentation de la dose orale de voriconazole de 200 mg toutes les 12 h à 300 mg toutes les 12 h multiplie l'AUCτ en moyenne par 2,5 environ.
• +Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme. L'exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. On estime qu'une augmentation de la dose orale de voriconazole de 200 mg toutes les 12 heures à 300 mg toutes les 12 heures multiplie l'AUCτ en moyenne par 2,5 environ.
• -Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1 à 2 h après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est variable et s'élève en moyenne à 85-90% (fourchette comprise environ entre 60-100%).
• +Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est variable et s'élève en moyenne à 85 - 90% (fourchette comprise environ entre 60 - 100%).
• -Après administration des doses de charge recommandées, des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sont atteintes au cours des premières 24 h. Sans dose de charge, les taux plasmatiques du voriconazole administré à la dose d'entretien toutes les 12 h ont atteint l'état d'équilibre au 6e jour chez la plupart des patients.
• +Après administration des doses de charge recommandées, des concentrations plasmatiques proches de l'état d'équilibre sont atteintes au cours des premières 24 heures. Sans dose de charge, les taux plasmatiques du voriconazole administré à la dose d'entretien toutes les 12 heures ont atteint l'état d'équilibre au 6e jour chez la plupart des patients.
• -La demi-vie d'élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée; elle est d'environ 6 h après une dose orale de 200 mg. Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d'élimination ne permet pas de prévoir l'accumulation ou l'élimination du voriconazole.
• +La demi-vie d'élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée; elle est d'environ 6 heures après une dose orale de 200 mg. Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d'élimination ne permet pas de prévoir l'accumulation ou l'élimination du voriconazole.
• -La dose orale recommandée chez les enfants et les adolescents repose sur une analyse de pharmacocinétique de population de données groupées provenant de 112 sujets immunodéprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 26 patients immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Au cours de 3 études de pharmacocinétique pédiatriques des doses intraveineuses multiples de 3, 4, 6, 7, et 8 mg/kg deux fois par jour et des doses orales multiples (avec la poudre pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg et 200 mg toutes les 12 heures ont été étudiées. Dans une étude de pharmacocinétique chez les adolescents, des doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg deux fois par jour le premier jour, suivies d'une dose intraveineuse de 4 mg/kg toutes les 12 h et d'une dose orale de 300 mg sous forme de comprimés toutes les 12 h ont été étudiées. Une variabilité interindividuelle supérieure à celle des adultes a été observée chez les patients pédiatriques.
• -Une comparaison des données de pharmacocinétique de population entre adultes et patients pédiatriques a révélé que l'exposition globale attendue (AUCτ) chez l'enfant après une dose de charge intraveineuse de 9 mg/kg était comparable à une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg chez l'adulte. L'exposition globale attendue chez l'enfant avec des doses d'entretien intraveineuses de 4 et 8 mg/kg toutes les 12 h était comparable à celle attendue avec une dose d'entretien intraveineuse de 3 et 4 mg/kg toutes les 12 h chez l'adulte. L'exposition globale attendue chez l'enfant sous doses d'entretien orales de 9 mg/kg (350 mg au maximum) toutes les 12 h était comparable à celle attendue avec une dose d'entretien orale de 200 mg toutes les 12 h chez l'adulte. L'exposition au voriconazole est environ doublée à une dose intraveineuse de 8 mg/kg par rapport à une dose orale de 9 mg/kg.
• +La dose orale recommandée chez les enfants et les adolescents repose sur une analyse de pharmacocinétique de population de données groupées provenant de 112 sujets immunodéprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans et 26 patients immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Au cours de 3 études de pharmacocinétique pédiatriques des doses intraveineuses multiples de 3, 4, 6, 7, et 8 mg/kg deux fois par jour et des doses orales multiples (avec la poudre pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg et 200 mg toutes les 12 heures ont été étudiées. Dans une étude de pharmacocinétique chez les adolescents, des doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg deux fois par jour le premier jour, suivies d'une dose intraveineuse de 4 mg/kg toutes les 12 heures et d'une dose orale de 300 mg sous forme de comprimés toutes les 12 heures ont été étudiées. Une variabilité interindividuelle supérieure à celle des adultes a été observée chez les patients pédiatriques.
• +Une comparaison des données de pharmacocinétique de population entre adultes et patients pédiatriques a révélé que l'exposition globale attendue (AUCτ) chez l'enfant après une dose de charge intraveineuse de 9 mg/kg était comparable à une dose de charge intraveineuse de 6 mg/kg chez l'adulte. L'exposition globale attendue chez l'enfant avec des doses d'entretien intraveineuses de 4 et 8 mg/kg toutes les 12 heures était comparable à celle attendue avec une dose d'entretien intraveineuse de 3 et 4 mg/kg toutes les 12 heures chez l'adulte. L'exposition globale attendue chez l'enfant sous doses d'entretien orales de 9 mg/kg (350 mg au maximum) toutes les 12 heures était comparable à celle attendue avec une dose d'entretien orale de 200 mg toutes les 12 heures chez l'adulte. L'exposition au voriconazole est environ doublée à une dose intraveineuse de 8 mg/kg par rapport à une dose orale de 9 mg/kg.
• -Dans une étude avec administration orales répétée, l'AUCτ était similaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant une dose d'entretien de 100 mg toutes les 12 h et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale recevant 200 mg toutes les 12 h. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C).
• +Dans une étude avec administration orales répétée, l'AUCτ était similaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant une dose d'entretien de 100 mg toutes les 12 heures et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale recevant 200 mg toutes les 12 heures. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C).
• -Conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
• -Voriconazol-Mepha i.v. est une substance lyophilisée stérile sans agent conservateur conditionnée en doses uniques. D'un point de vue microbiologique, le produit doit donc être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation appliquées relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 h, à une température comprise entre 2 et 8 °C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• -La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée pour une durée de 24 h à une température comprise entre 2 et 8 °C.
• +Poudre pour solution pour perfusion:
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Voriconazol-Mepha i.v. est une substance lyophilisée stérile sans agent conservateur conditionnée en doses uniques. D'un point de vue microbiologique, le produit doit donc être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation appliquées relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures, à une température comprise entre 2 et 8 °C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée a été démontrée pour une durée de 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.
• +Lactab:
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +
• -Dose de 3 mg/kg (nombre d'ampoules) Dose de 4 mg/kg (nombre d'ampoules) Dose de 6 mg/kg (nombre d'ampoules) Dose de 8 mg/kg (nombre d'ampoules) Dose de 9 mg/kg (nombre d'ampoules)
• +Dose de 3 mg/kg (nombre d'ampoules) Dose de 4 mg/kg (nombre d'ampoules) Dose de 6 mg/kg (nombre d'ampoules) Dose de 8 mg/kg (nombre d'ampoules) Dose de 9 mg/kg (nombre d'ampoules)
• -Voriconazol-Mepha i.v. 200 mg flacon-ampoule 1 (A)
• +Voriconazol-Mepha i.v. 200 mg flacon 1. (A)
• -Avril 2014
• -Numéro de version interne: 2.5
• +Août 2015
• +Numéro de version interne: 3.3