• +Gazyvaro, en association avec une chimiothérapie suivie d'un traitement ultérieur d'entretien (d'une durée maximale de 2 ans), est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un lymphome folliculaire (LF) non précédemment traité qui nécessitent un traitement systémique. Pour l'indication thérapeutique, voir «Efficacité clinique» et pour la durée du traitement d'induction et du traitement d'entretien, voir «Posologie/Mode d'emploi».
• -Les patients présentant une charge tumorale importante et/ou un nombre de lymphocytes circulants élevé (>25× 109/l) et/ou une insuffisance rénale (CrCl <70 ml/min) sont considérés comme à risque de développer un syndrome de lyse tumorale. Ces patients doivent bénéficier d'une prophylaxie. Conformément à la pratique institutionnelle, la prophylaxie doit être mise en œuvre avant le début de la perfusion de Gazyvaro et elle consiste en une hydratation suffisante et en l'administration d'un uricostatique (p.ex. l'allopurinol) ou d'une alternative appropriée, comme par exemple une urate oxydase (p.ex. la rasburicase) (voir «Mises en garde et précautions»). Les patients doivent aussi recevoir la prophylaxie avant chaque nouvelle perfusion si cela paraît approprié.
• +Les patients présentant une charge tumorale importante et/ou un nombre de lymphocytes circulants élevé (>25× 109/l) et/ou une insuffisance rénale (ClCr <70 ml/min) sont considérés comme à risque de développer un syndrome de lyse tumorale. Ces patients doivent bénéficier d'une prophylaxie. Conformément à la pratique institutionnelle, la prophylaxie doit être mise en œuvre avant le début de la perfusion de Gazyvaro et elle consiste en une hydratation suffisante et en l'administration d'un uricostatique (p.ex. l'allopurinol) ou d'une alternative appropriée, comme par exemple une urate oxydase (p.ex. la rasburicase) (voir «Mises en garde et précautions»). Les patients doivent aussi recevoir la prophylaxie avant chaque nouvelle perfusion si cela paraît approprié.
• -Chez les patients présentant un LF, une prémédication par un corticostéroïde est recommandée avant la première perfusion. Chez les patients présentant une LLC, une telle prémédication est absolument indispensable. Chez tous les patients , si une réaction liée à la perfusion de degré 3 est survenue lors de la précédente perfusion ou si le nombre de lymphocytes est >25× 109/l avant le traitement suivant, il convient d'administrer des glucocorticoïdes intraveineux (100 mg de prednisone/prednisolone ou 20 mg de dexaméthasone ou 80 mg de méthylprednisolone; l'hydrocortisone n'est pas recommandée, car elle n'a pas pu réduire la fréquence des RLP) avant la première perfusion, au moins une heure avant le début de la perfusion de Gazyvaro, au cours du premier cycle (LLC: jour 1 et 2, LF: jour 1) ainsi que pendant les cycles ultérieurs. Pendant la perfusion intraveineuse de Gazyvaro, des hypotensions peuvent apparaitre dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion. Pour cette raison, il faut envisager l'interruption du traitement antihypertenseur 12 heures avant, pendant et au cours de la première heure qui suit chaque perfusion de Gazyvaro.
• +Chez les patients présentant un LF, une prémédication par un corticostéroïde est recommandée avant la première perfusion. Chez les patients présentant une LLC, une telle prémédication est absolument indispensable.
• +Chez tous les patients, si une réaction liée à la perfusion de degré 3 est survenue lors de la précédente perfusion ou si le nombre de lymphocytes est >25× 109/l avant le traitement suivant, il faut administrer des glucocorticoïdes intraveineux (100 mg de prednisone/prednisolone ou 20 mg de dexaméthasone ou 80 mg de méthylprednisolone; l'hydrocortisone n'est pas recommandée en cas de LLC, car elle n'a pas pu réduire la fréquence des RLP) avant la première perfusion, au moins une heure avant le début de la perfusion de Gazyvaro, au cours du premier cycle (LLC: jour 1 et 2, LF: jour 1) ainsi que pendant les cycles ultérieurs. Lorsque Gazyvaro est administré le même jour qu'une chimiothérapie contenant des corticostéroïdes, le corticostéroïde peut être administré oralement, si la prise a lieu au moins 60 minutes avant l'administration de Gazyvaro. En cas d'administration orale du corticostéroïde, une prémédication supplémentaire par corticostéroïde intraveineux n'est pas nécessaire.
• +Pendant la perfusion intraveineuse de Gazyvaro, des hypotensions peuvent apparaitre dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion. Pour cette raison, il faut envisager l'interruption du traitement antihypertenseur 12 heures avant, pendant et au cours de la première heure qui suit chaque perfusion de Gazyvaro.
• -Première perfusion: la première perfusion est administrée à une vitesse de perfusion de 25 mg/h sur 4 heures (poche de perfusion 1 à 100 mg d'obinutuzumab). Si elle est bien supportée, la deuxième poche de perfusion (poche de perfusion 2 à 900 mg d'obinutuzumab), peut être administrée, dans la mesure où suffisamment de temps, les conditions correspondantes et une surveillance médicale sont à disposition pendant la perfusion, à une vitesse de perfusion de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h. En cas d'apparition d'une réaction liée à la perfusion pendant les premiers 100 mg (voir procédé Tableau 1), la deuxième poche de perfusion ne sera administrée que le jour suivant. Les patients qui développent des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant 24 heures.
• -Perfusions ultérieures (cycle 1: jour 8 et 15, cycles 2 à 6): les perfusions ultérieures de Gazyvaro peuvent être débutées à une vitesse de 100 mg/h, puis peuvent être augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h.
• +Première perfusion: la première perfusion est administrée à une vitesse de perfusion de 25 mg/h sur 4 heures (poche de perfusion 1 à 100 mg d'obinutuzumab). Si aucune réaction liée à la perfusion (RLP) ne survient, la deuxième poche de perfusion peut être administrée à la suite (poche de perfusion 2 de 900 mg d'obinutuzumab), dans le mesure où suffisamment de temps, les conditions correspondantes et une surveillance médicale sont à disposition pendant la perfusion, en commençant par une vitesse de perfusion de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h. En cas d'apparition d'une réaction liée à la perfusion pendant les premiers 100 mg (voir procédé Tableau 1), la deuxième poche de perfusion ne sera administrée que le jour suivant. Si le patient a développé une RLP au cours de la perfusion précédente, l'administration commencera à une vitesse de 25 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h. Les patients qui développent des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant 24 heures.
• +Perfusions ultérieures (cycle 1: jour 8 et 15, cycles 2 à 6): si aucune RLP n'est apparue au cours de la perfusion précédente à une vitesse de perfusion finale ≥100 mg/h, les perfusions ultérieures peuvent être débutées à une vitesse de 100 mg/h et peuvent être augmentées après les 30 premières minutes par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h. Si le patient a développé une RLP au cours de la perfusion précédente, il faut débuter à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h.
• +Lymphome folliculaire non précédemment traité
• +Traitement d'induction:
• +La posologie d'obinutuzumab recommandée en association avec une chimiothérapie est de 1000 mg (administrés 3 fois au cours du premier cycle, jour 1, jour 8 et jour 15):
• +·et une fois au jour 1 de chacun des cycles 2 à 6 (cycles de 28 jours) en association à la bendamustine
• +·ou 1 fois au jour 1 de chacun des cycles 2 à 6 (cycles de 21 jours) en association au CHOP, suivis par 2 cycles supplémentaires uniquement avec Gazyvaro
• +·ou 1 fois au jour 1 de chacun des cycles 2 à 8 (cycles de 21 jours) en association avec CVP.
• +Traitement d'entretien
• +Les patients non précédemment traités présentant une réponse complète ou partielle au traitement d'induction (Gazyvaro plus chimiothérapie) doivent être traités jusqu'à la progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans par un traitement d'entretien par Gazyvaro (1000 mg d'obinutuzumab une fois tous les 2 mois).
• +Lymphome folliculaire récidivant/réfractaire
• +Chez les patients atteints de lymphome folliculaire ayant développé une récidive après un traitement par le rituximab ou par un protocole contenant du rituximab ou chez les patients qui n'ont pas répondu à ce traitement, Gazyvaro doit être administré en six cycles de 28 jours en association à la bendamustine. Les patients en récidive/réfractaires qui ont présenté une réponse complète, une réponse partielle ou une stabilisation de leur maladie devront recevoir ensuite un traitement d'entretien de 1000 mg de Gazyvaro une fois tous les 2 mois, jusqu'à la progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu'à 2 ans.
• -Première perfusion (jour 1 du cycle 1): la première perfusion (1000 mg d'obinutuzumab) est administrée initialement à une vitesse de perfusion de 50 mg/h. Si elle est bien tolérée après les 30 premières minutes, la vitesse de perfusion peut être augmentée de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h. Les patients qui développent des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant 24 heures.
• -Perfusions ultérieures (respectivement 1000 mg d'obinutuzumab, cycle 1 aux jours 8 et 15 et cycles 2 à 6, suivis d'un traitement d'entretien par 1000 mg d'obinutuzumab tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu'à deux ans):
• -Si aucune réaction liée à la perfusion n'est survenue au cours des perfusions précédentes, les perfusions ultérieures de Gazyvaro peuvent être débutées à une vitesse de 100 mg/h, puis peuvent être augmentées par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h.
• +Tous les patients atteints de lymphome folliculaire
• +Première perfusion (cycle 1, jour 1): la première perfusion (1000 mg d'obinutuzumab) doit être débutée à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h. Les patients qui développent des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant 24 heures.
• +Perfusions ultérieures (respectivement 1000 mg d'obinutuzumab, cycle 1 aux jours 8 et 15 et cycles 2 à 6/8, suivis d'un traitement d'entretien par 1000 mg d'obinutuzumab tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu'à deux ans):
• +Si aucune RLP n'est survenue ou si une RLP de degré 1 est apparue au cours de la perfusion précédente à une vitesse finale ≥100 mg/h, les perfusions ultérieures peuvent être débutées à une vitesse de 100 mg/h et la vitesse peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h. Si une RLP de degré 2 ou supérieur est apparue au cours de la perfusion précédente, il faut commencer à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h.
• -Degré 4 (pronostic vital engagé) Interrompre la perfusion et mettre un terme au traitement pour une durée prolongée.
• -Degré 3 (grave) Interrompre la perfusion temporairement et traiter les symptômes.Après disparition des symptômes, la perfusion peut être poursuivie à une vitesse maximale correspondant à la moitié de la vitesse de la perfusion antérieure (lors de l'apparition de la réaction liée à la perfusion). Si aucun symptôme de réaction liée à la perfusion n'apparaît plus, il est possible d'augmenter à nouveau la vitesse de perfusion. Chez les patients atteints de LLC ayant reçu la première dose du cycle 1 sur deux jours, la vitesse de perfusion peut à nouveau être augmentée jusqu'à 25 mg/h le jour 1 après 1 heure, mais ne doit pas être augmentée davantage. En cas de survenue d'une deuxième réaction liée à la perfusion de grade 3, le traitement par Gazyvaro doit être arrêté.
• -Degré 1-2 (léger à modéré) Diminuer la vitesse de perfusion et traiter les symptômes.Après disparition des symptômes, poursuivre la perfusion. Si aucun symptôme de réaction liée à la perfusion n'apparaît, il est possible d'augmenter la vitesse de perfusion en maintenant les paliers et les intervalles de la posologie du traitement (voir cidessus: «Perfusions ultérieures»). Chez les patients atteints de LLC ayant reçu la première dose du cycle 1 sur deux jours, la vitesse de perfusion peut à nouveau être augmentée jusqu'à 25 mg/h le jour 1 après 1 heure, mais ne doit pas être augmentée davantage.
• +Degré 4 (pronostic vital engagé) Interrompre la perfusion et mettre un terme au traitement.
• +Degré 3 (grave) Interrompre la perfusion temporairement et traiter les symptômes. Après disparition des symptômes, la perfusion peut être poursuivie à une vitesse maximale correspondant à la moitié de la vitesse de la perfusion antérieure (lors de l'apparition de la réaction liée à la perfusion). Si aucun symptôme de réaction liée à la perfusion n'apparaît plus, il est possible d'augmenter à nouveau la vitesse de perfusion. En cas de survenue d'une deuxième réaction liée à la perfusion de degré 3, il faut arrêter le traitement par Gazyvaro. Chez les patients atteints de LLC ayant reçu la première dose du cycle 1 sur deux jours, la vitesse de perfusion peut à nouveau être augmentée jusqu'à 25 mg/h le jour 1 après 1 heure, mais ne doit pas être augmentée davantage.
• +Degré 1-2 (léger à modéré) Diminuer la vitesse de perfusion et traiter les symptômes. Après disparition des symptômes, poursuivre la perfusion. Si aucun symptôme de réaction liée à la perfusion n'apparaît, il est possible d'augmenter la vitesse de perfusion en maintenant les paliers et les intervalles de la posologie du traitement (voir ci-dessus: «Perfusions ultérieures»). Chez les patients atteints de LLC ayant reçu la première dose du cycle 1 sur deux jours, la vitesse de perfusion peut à nouveau être augmentée jusqu'à 25 mg/h le jour 1 après 1 heure, mais ne doit pas être augmentée davantage.
• -Si une dose prévue de Gazyvaro est omise, elle doit être administrée le plus vite possible. Il ne faudra pas attendre la prochaine dose prévue. L'intervalle de traitement prévu (p.ex. 28 jours pendant la phase d'induction en cas de LF ou de LLC, ou 2 mois pendant la phase d'entretien en cas de LF) entre les doses de Gazyvaro doit être maintenu.
• +Si une dose prévue de Gazyvaro est omise, elle doit être administrée le plus rapidement possible; ne pas omettre la dose et ne pas attendre la dose suivante. Si une toxicité nécessitant de retarder le traitement survient avant le jour 8 du cycle 1 ou avant le jour 15 du cycle 1, ces doses devront être administrées après la disparition de la toxicité. Le cas échéant, toutes les visites ultérieures ainsi que le début du cycle 2 devront être décalés en fonction du retard accumulé au cycle 1. Conserver le schéma posologique original pour le traitement d'entretien.
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire. Gazyvaro n'a pas été étudié chez les patients dont la ClCr est <30 ml/min (voir «Effets indésirables»).
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire. Gazyvaro n'a pas été étudié chez les patients dont la ClCr est <30 ml/min (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• -Chez la majorité des patients, les réactions liées à la perfusion étaient de sévérité légère à modérée quelle que soit l'indication et ont pu être traitées par un ralentissement ou une interruption transitoire de la première perfusion. Toutefois, des réactions sévères liées à la perfusion et menaçant le pronostic vital nécessitant un traitement symptomatique ont été rapportées. Chez les patients atteints de LLC et présentant une charge tumorale élevée (lymphocytes >25× 109/l) et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants, un risque accru de réactions sévères liées à la perfusion existe. Pour toute précision concernant la prophylaxie, voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Lorsqu'un patient présente une réaction liée à la perfusion, la perfusion doit être adaptée au degré de la réaction. En cas de réaction liée à la perfusion de degré 4, la perfusion doit être interrompue et arrêtée durablement. Lors d'une réaction liée à la perfusion de degré 3, la perfusion doit être interrompue transitoirement et le médicament indiqué pour le traitement des symptômes doit être administré. Lors d'une réaction liée à la perfusion de degré 1-2, la perfusion doit être ralentie, et les symptômes traités en conséquences. Après la disparition des symptômes, sauf après une réaction liée à la perfusion de degré 4, une perfusion peut être poursuivie à une vitesse maximale correspondant à la moitié de la vitesse de la perfusion antérieure. Si le même effet indésirable n'apparaît plus chez le patient concerné au même degré de sévérité, une augmentation de la vitesse de perfusion peut avoir lieu en maintenant les paliers et les intervalles de la posologie du traitement. Chez les patients atteints de LLC, si la vitesse de perfusion précédente n'a pas été bien supportée, les indications concernant la vitesse de perfusion au jour 1 et jour 2 du cycle 1 doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez la majorité des patients, les réactions liées à la perfusion étaient de sévérité légère à modérée quelle que soit l'indication et ont pu être traitées par un ralentissement ou une interruption transitoire de la première perfusion. Toutefois, des réactions sévères liées à la perfusion et menaçant le pronostic vital nécessitant un traitement symptomatique ont été rapportées. Chez les patients atteints de LLC et présentant une charge tumorale élevée (lymphocytes >25× 109/l) et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants, un risque accru de réactions sévères liées à la perfusion existe. Pour toute précision concernant la prophylaxie, voir «Posologie/Mode d'emploi») et prendre également connaissance des directives concernant l'adaptation de la vitesse de perfusion en fonction des réactions liées à la perfusion figurant dans le Tableau 1, de même que de la conduite à tenir pour la prise en charge des RLP en fonction du degré de sévérité de ces réactions.
• -Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés sous traitement par Gazyvaro. Les patients pour lesquels un risque de SLT est admis [p.ex. patients présentant une charge tumorale élevée et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants (>25× 109/l) et/ou une insuffisance rénale (CrCl <70 ml/min)] devraient recevoir une prophylaxie. Cette prophylaxie devrait consister, comme elle a été décrite dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», en une hydratation suffisante et en l'administration d'un uricostatique (p.ex. allopurinol) ou d'une alternative appropriée, comme par exemple une urate oxydase (p.ex. rasburicase), avant la perfusion de Gazyvaro. Tous les patients pour lesquels un risque est admis devraient être étroitement surveillés pendant les premiers jours de traitement, une attention particulière devant être portée à la fonction rénale ainsi qu'au taux de potassium et d'acide urique. Toutes les autres directives de la pratique institutionnelle doivent également être respectées.
• -Une correction de l'équilibre électrolytique, une surveillance de la fonction rénale et de la balance hydrique ainsi que, si nécessaire, des mesures de soutien dont la dialyse, doivent être utilisés pour traiter un SLT.
• +Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés sous traitement par Gazyvaro. Les patients pour lesquels un risque de SLT est admis [p.ex. patients présentant une charge tumorale élevée et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants (>25× 109/l) et/ou une insuffisance rénale (ClCr <70 ml/min)] devraient recevoir une prophylaxie. Cette prophylaxie devrait consister, comme elle a été décrite dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», en une hydratation suffisante et en l'administration d'un uricostatique (p.ex. allopurinol) ou d'une alternative appropriée, comme par exemple une urate oxydase (p.ex. rasburicase), avant la perfusion de Gazyvaro. Tous les patients pour lesquels un risque est admis devraient être étroitement surveillés pendant les premiers jours de traitement, une attention particulière devant être portée à la fonction rénale ainsi qu'au taux de potassium et d'acide urique. Toutes les autres directives de la pratique institutionnelle doivent également être respectées. Une correction de l'équilibre électrolytique, une surveillance de la fonction rénale et de la balance hydrique ainsi que, si nécessaire, des mesures de soutien dont la dialyse, doivent être utilisés pour traiter un SLT.
• -Des neutropénies sévères et menaçant le pronostic vital y compris des neutropénies fébriles ont été rapportées sous traitement par Gazyvaro. Les patients qui présentent une neutropénie doivent être surveillés étroitement au moyen d'examens de laboratoire jusqu'à sa disparition. Un traitement nécessaire, le cas échéant, doit être administré en accord avec les directives locales et l'administration de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) doit être considérée. Les signes potentiels d'une infection concomitante doivent être traités de manière appropriée. Des cas de neutropénie d'apparition tardive (28 jours après la fin du traitement) ou de neutropénie prolongée (au-delà de 28 jours après la fin/l'interruption du traitement en cours) ont été rapportés.
• +Des neutropénies sévères et menaçant le pronostic vital y compris des neutropénies fébriles ont été rapportées sous traitement par Gazyvaro. Les patients qui présentent une neutropénie doivent être surveillés étroitement au moyen d'examens de laboratoire jusqu'à sa disparition. Un traitement nécessaire, le cas échéant, doit être administré en accord avec les directives locales et l'administration de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) doit être considérée. Les signes potentiels d'une infection concomitante doivent être traités de manière appropriée. L'apparition d'une neutropénie peut être tardive (28 jours après la fin du traitement) ou prolongée (au-delà de 28 jours après la fin ou l'interruption du traitement).
• +Dans le cadre des études portant sur le LF, une incidence élevée des infections a été observée lors de toutes les phases de traitement, y compris au cours de la période de suivi, cette incidence étant maximale au cours du traitement d'entretien. Lors de la période de suivi, des infections de degré 3 à 5 ont été plus fréquemment observées chez les patients ayant reçu Gazyvaro plus bendamustine pendant la phase d'induction.
• -Aucune étude d'interactions n'a été réalisée, mais il existe des sous-études limitées sur les interactions entre Gazyvaro et la bendamustine ainsi que le chlorambucil. L'administration concomitante de Gazyvaro n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la bendamustine. Par ailleurs, aucun effet de la bendamustine ou du chlorambucil sur la pharmacocinétique de Gazyvaro n'a été identifié. Un risque d'interactions avec des médicaments co-administrés ne peut pas être exclu.
• +Aucune étude d'interactions n'a été réalisée, mais il existe des sous-études limitées sur les interactions entre Gazyvaro et la bendamustine ainsi que le chlorambucil. L'administration concomitante de Gazyvaro n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la bendamustine. Par ailleurs, aucun effet de la bendamustine ou du chlorambucil sur la pharmacocinétique de Gazyvaro n'a été identifié. Un risque d'interactions avec des médicaments coadministrés ne peut pas être exclu.
• -Aucune étude n'a été menée chez les femmes enceintes. Une étude de reproduction chez le singe Cynomolgus n'a fourni aucun indice en faveur d'une toxicité embryo-fœtale ou d'effets tératogènes, mais elle a toutefois mis en évidence une déplétion totale en lymphocytes B chez les nouveau-nés. Le nombre de lymphocytes B des nouveau-nés s'est normalisé et la fonction immunologique a été restaurée dans les 6 mois suivant la naissance (voir «Données précliniques, Tératogénicité»). Par ailleurs, les concentrations sériques de Gazyvaro chez les nouveaunés étaient comparables, au jour 28 après la naissance, à celles constatées chez les mères, alors qu'au contraire, les concentrations dans le lait maternel étaient très basses le même jour, ce qui suggère que Gazyvaro peut traverser la barrière placentaire.
• +Aucune étude n'a été menée chez les femmes enceintes. Une étude de reproduction chez le singe Cynomolgus n'a fourni aucun indice en faveur d'une toxicité embryo-fœtale ou d'effets tératogènes, mais elle a toutefois mis en évidence une déplétion totale en lymphocytes B chez les nouveau-nés. Le nombre de lymphocytes B des nouveau-nés s'est normalisé et la fonction immunologique a été restaurée dans les 6 mois suivant la naissance (voir «Données précliniques, Tératogénicité»). Par ailleurs, les concentrations sériques de Gazyvaro chez les nouveau-nés étaient comparables, au jour 28 après la naissance, à celles constatées chez les mères, alors qu'au contraire, les concentrations dans le lait maternel étaient très basses le même jour, ce qui suggère que Gazyvaro peut traverser la barrière placentaire.
• -Les effets indésirables décrits dans ce paragraphe ont été recensés pendant le traitement et la période de suivi dans le cadre de l'étude clinique d'homologation BO21004/CLL11 réalisée chez 336 patients atteints de LLC traités par Gazyvaro et le chlorambucil, ainsi que dans le cadre de l'étude GAO4753g/GADOLIN menée auprès d'un total de 194 patients atteints de lymphome non hodgkinien indolent (LNHi) (dont 81% atteints de LF) traités par Gazyvaro et la bendamustine (induction).
• +Les effets indésirables décrits dans ce paragraphe ont été recensés pendant le traitement et la période de suivi dans le cadre de trois études cliniques d'homologation: l'étude BO21004/CLL11, au cours de laquelle 336 patients présentant une LLC non traitée précédemment ont reçu un traitement par Gazyvaro et chlorambucil; l'étude GAO4753g/GADOLIN, au cours de laquelle 194 patients présentant un lymphome non hodgkinien récidivant indolent (LNHi, dont 81% avec un LF) ont été traités par Gazyvaro associé à de la bendamustine, puis ont reçu un traitement d'entretien et l'étude BO21223/GALLIUM, au cours de laquelle 698 patients présentant un LNHi non traité (dont 86% présentaient un LF) ont été traités par Gazyvaro + chimiothérapie (bendamustine, CHOP ou CVP), puis ont reçu un traitement d'entretien.
• +L'incidence indiquée (tous degrés et degré 3 à 5) et l'incidence indiquée dans l'ensemble du paragraphe consacré aux effets indésirables (EI) correspondent à l'incidence la plus élevée pour chacun des EI rapportée dans le cadre des études d'homologation. L'incidence des EI de degré 3 à 5 pourrait provenir d'une autre étude d'homologation que l'incidence des EI tous degrés confondus.
• -Très fréquents: infection des voies respiratoires supérieures (12,9%, degré 3-4: 2,1%), sinusite (11,9%, grade 3-4: 1,0%)
• -Fréquents: infections des voies urinaires, herpès buccal, rhinite, (rhino-)pharyngite, infection pulmonaire, grippe, bronchite.
• -Cas isolés: LEMP, réactivation d'une hépatite B.
• +Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (tous degrés: 21,5%, degré 3-4: 2,1%), sinusite* (tous degrés: 11,9%, degré 3-4: 1,0%), infections des voies urinaires (tous degrés:10,5%, degré 3-4: 3,1%), herpès zoster* (tous degrés: 10,6%, degré 3-4: 1,3%), pneumonie* (tous degrés: 10,2%, degré 3-5: 5,4%).
• +Fréquents: herpès buccal, rhinite, pharyngite, infection pulmonaire, grippe, rhinopharyngite.
• +Cas isolés: leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), réactivation d'une hépatite B.
• +* constatés également au cours du traitement d'entretien à une incidence au moins 2% supérieure dans le bras sous Gazyvaro (BO21223)
• +
• -Très fréquents: neutropénie (40,7%, degré 3-5: 34,9%), thrombocytopénie (15,4%, degré 3-4: 11,2%), anémie (12,4%, degré 3-4: 4,6%).
• -Fréquents: leucopénie, ganglions lymphatiques douloureux.
• +Très fréquents: neutropénie* (tous degrés: 50,3%, degré 3-4: 46,4%), thrombocytopénie (tous degrés: 15,4%, degré 3-4: 11,2%), anémie (tous degrés: 12,4%, degré 3-4: 7,2%, leucopénie (tous degrés: 12,5%, degré 3-4: 8,7%).
• +Fréquents: douleurs au niveau des ganglions lymphatiques.
• +* constatée également au cours du traitement d'entretien à une incidence au moins 2% supérieure dans le bras sous Gazyvaro (BO21223)
• -Fréquents: syndrome de lyse tumorale, hyperuricémie.
• +Fréquents: hypokaliémie, syndrome de lyse tumorale, hyperuricémie.
• -Fréquents: dépression.
• +Très fréquents: insomnie (tous degrés: 14,3%, degré 3-4: 0,1%).
• +Fréquents: dépression, états anxieux.
• -Très fréquents: toux (26,3%, degré 3-4: 0%).
• -Fréquents: congestion nasale, rhinorrhée.
• -
• +Très fréquents: toux* (tous degrés: 30,2%, degré 3-4: 0,1%).
• +Fréquents: congestion nasale, rhinorrhée, douleurs oropharyngées.
• +* constatée également au cours du traitement d'entretien à une incidence au moins 2% supérieure dans le bras sous Gazyvaro (BO21223)
• +
• -Très fréquents: diarrhée (10,4%, degré 3-4: 2,5%), constipation (18,6%, degré 3-4: 0%).
• +Très fréquents: diarrhées (tous degrés: 27,8%, degré 3-4: 2,5%), constipation* (tous degrés: 32,2%, degré 3-4: 0,3%).
• +* constatée également au cours du traitement d'entretien à une incidence au moins 2% supérieure dans le bras sous Gazyvaro (BO21223)
• +
• -Fréquents: alopécie, prurit, sudation nocturne, eczéma.
• +Très fréquents: alopécie (tous degrés: 12,6%, degré 3-4: 0%), prurit (tous degrés: 10,6%, degré 3-4: 0,1%).
• +Fréquents: sudation nocturne, eczéma.
• -Très fréquents: arthralgie (11,9%, degré 3-4: 0%).
• +Très fréquents: arthralgie* (tous degrés: 15,6%, degré 3-4: 0,9%).
• +* constatée également au cours du traitement d'entretien à une incidence au moins 2% supérieure dans le bras sous Gazyvaro (BO21223)
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (tous degrés: 16,8%, degré 3-5: 0,5%).
• -Très fréquents: pyrexie (18,0%, degré 3-4: 1%), réactions liées à la perfusion (en cas de LLC 68,9%, degré 3-4: 21,2%, en cas de LNHi* 68,6%, degré 3-4: 10,8%), asthénie (11,3%, degré 3-4: 0%).
• +Très fréquents: pyrexie (tous degrés: 20,2%, degré 3-4: 2,4%), réactions liées à la perfusion (RLP)* (en cas de LLC, tous degrés: 68,9%, degré 3-4: 21,2%; en cas de LNHi*, tous degrés: 69,6%, degré 3-4: 12,6%), asthénie (tous degrés: 11,3%, degré 3-4: 1,0%).
• -* défini comme un quelconque événement indésirable lié au traitement et survenu pendant ou dans les 24 heures après la perfusion
• +* définies comme un quelconque événement indésirable lié au traitement et survenu pendant ou dans les 24 heures après la perfusion
• -Réactions liées à la perfusion:
• -Les symptômes les plus fréquemment rapportés (≥5%) dans le cadre d'une RLP ont été: nausées, épuisement, frissons, hypotension, pyrexie, vomissements, détresse respiratoire, rougeur cutanée, hypertension, céphalées, tachycardie et diarrhée. De plus, des symptômes respiratoires et cardiaques, tels que bronchospasme, irritation de la gorge et du larynx, sibilance, œdème laryngé et fibrillation auriculaire, ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Réactions liées à la perfusion (RLP):
• +Les symptômes les plus fréquemment rapportés (≥5%) dans le cadre d'une RLP ont été: nausées, vomissements, diarrhées, céphalées, vertiges, épuisement, frissons, pyrexie, hypotension, rougeur du visage (flush), hypertension, tachycardie, dyspnée et gêne dans la poitrine. De plus, des symptômes respiratoires tels que bronchospasme, irritation de la gorge et du larynx, sibilance, œdème laryngé et des symptômes cardiaques tels que fibrillation auriculaire, ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'incidence des réactions liées à la perfusion lors de la perfusion des premiers 1000 mg de Gazyvaro est de 65% (20% des patients souffraient d'une réaction liée à la perfusion de degré 3-4, aucun événement fatal n'a été rapporté). Aucune réaction liée à la perfusion de degré 3-4 n'a été rapportée à partir de la perfusion de la deuxième dose de 1000 mg. Au total, 7% des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion qui a motivé un arrêt du traitement par Gazyvaro. L'incidence des réactions liées à la perfusion a été de 3% lors de la perfusion de la deuxième dose de 1000 mg et de 1% lors de la troisième perfusion et des perfusions ultérieures. Après la perfusion des premiers 1000 mg du cycle 1, aucune réaction liée à la perfusion de degré 3-5 n'a été rapportée. Chez les patients chez lesquels les mesures associées destinées à la prévention des réactions liées à la perfusion ont été appliquées (prise adaptée d'un corticostéroïde, d'un analgésique/antihistaminique oral, interruption du médicament antihypertenseur le matin de la première perfusion ainsi que fractionnement de la dose perfusée le jour 1 du cycle 1 sur deux jours), une tendance à la diminution de l'incidence des réactions liées à la perfusion de tous les degrés a été observée. Ces mesures ne semblaient toutefois pas diminuer l'incidence des réactions liées à la perfusion de degré 3-4.
• +L'incidence des réactions liées à la perfusion (RLP) lors de la perfusion des premiers 1000 mg de Gazyvaro est de 65% (20% des patients souffraient d'une réaction liée à la perfusion de degré 3-4, aucun événement fatal n'a été rapporté). Aucune réaction liée à la perfusion de degré 3-4 n'a été rapportée à partir de la perfusion de la deuxième dose de 1000 mg. Au total, 7% des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion qui a motivé un arrêt du traitement par Gazyvaro. L'incidence des réactions liées à la perfusion a été de 3% lors de la perfusion de la deuxième dose de 1000 mg et de 1% lors de la troisième perfusion et des perfusions ultérieures. Après la perfusion des premiers 1000 mg du cycle 1, aucune réaction liée à la perfusion de degré 3-5 n'a été rapportée. Chez les patients pour lesquels les mesures recommandées de prophylaxie des RLP ont été appliquées telles que décrites dans «Posologie/Mode d'emploi», une tendance à la diminution de l'incidence des RLP de tous degrés a été observée. Ces mesures ne semblaient toutefois pas diminuer l'incidence des réactions liées à la perfusion de degré 3-4.
• -Pendant le cycle 1, l'incidence globale des RLP a été de 55% chez les patients traités par Gazyvaro (G) + bendamustine (B) (des RLP de degré 3-5 ont été rapportées chez 9% et 2% des patients et aucun événement d'évolution fatale n'a été observé). Chez les patients traités par Gazyvaro + bendamustine, l'incidence des RLP a été maximale au jour 1 (38%) et a diminué progressivement aux jours 2, 8 et 15 (25%, 7% et 4%). Pendant le cycle 2, l'incidence des RLP a été de 24% chez les patients traités par G + B et a diminué avec chaque cycle. Des RLP ont par ailleurs été observées chez 8% des patients pendant la phase de traitement d'entretien par Gazyvaro. Au total, 3% des patients ont souffert d'une réaction liée à la perfusion ayant entraîné un arrêt du traitement par Gazyvaro.
• +Au cours du cycle 1, l'incidence globale des RLP chez les patients traités par Gazyvaro plus chimiothérapie était supérieure à celle observée chez les patients du bras de comparaison. Chez les patients traités par Gazyvaro plus chimiothérapie, l'incidence des RLP était maximale au jour 1 et diminuait progressivement au cours des perfusions ultérieures. Cette tendance décroissante s'est poursuivie pendant le traitement d'entretien. Au total, 3% des patients ont souffert d'une RLP ayant entraîné un arrêt du traitement par Gazyvaro.
• -L'incidence des neutropénies a été plus élevée dans le bras Gazyvaro + bendamustine que dans le bras traité par la bendamustine seule. L'incidence des infections a été de 66% dans le bras Gazyvaro + bendamustine, des événements de degré 3-5 ayant été rapportés chez 18% des patients et des événements d'évolution fatale chez 3% des patients. Par ailleurs, des cas de neutropénies prolongées chez 3% des patients et de neutropénies tardives chez 7% des patients ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Thrombocytopénie:
• +Dans le bras sous Gazyvaro + chimiothérapie, l'incidence des neutropénies était supérieure à celle observée dans le bras de comparaison, avec un risque accru pendant la phase d'induction. L'incidence des neutropénies prolongées et des neutropénies retardées était respectivement de 3% et 7% dans le bras sous Gazyvaro + chimiothérapie. L'incidence des infections était de 81% dans le bras sous Gazyvaro + chimiothérapie (22% de degré 3-5 et 3% d'événements d'évolution fatale). Les patients ayant reçu une prophylaxie de G-CSF présentaient un taux d'infections de degré 3-5 plus faible.
• +Thrombocytopénie et événements hémorragiques:
• -L'incidence des thrombocytopénies a été de 15% dans le bras Gazyvaro + bendamustine. L'incidence des événements hémorragiques a été de 11% dans le bras Gazyvaro + bendamustine, 5% des événements hémorragiques ayant été de degré 3–5.
• +Pendant le cycle 1, des thrombocytopénies sont survenues plus fréquemment dans le bras sous Gazyvaro + chimiothérapie. Les patients traités par Gazyvaro + chimiothérapie ont plus fréquemment présenté une thrombocytopénie survenant pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant celle-ci (thrombocytopénie aiguë) que les patients du groupe témoin correspondant. Des événements hémorragiques et des événements hémorragiques de degré 3-5 sont survenus chez 12% et 5% des patients respectivement. Moins de 1% des patients ont développé des événements hémorragiques d'issue fatale, et aucun de ces EI d'évolution fatale n'est apparu au cours du cycle 1.
• -Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans signes de progression de la maladie (PFS) évaluée par les investigateurs. La PFS était de 26,7 mois pour Gazyvaro + chlorambucil contre 11,1 mois pour chlorambucil, HR 0,18 (IC à 95%: 0,13; 0,24), p<0,0001 et de 15,7 mois pour Mabthera + chlorambucil, HR 0,32 (IC à 95%: 0,24, 0,44) p<0,0001. La différence entre Gazyvaro et Mabthera était également significative avec HR 0,39 (IC à 95%: 0,31, 0,49) et p<0,0001. L'analyse faite par un comité de révision indépendant a donné des résultats comparables. Le taux de réponse était de 78,4%, dans le bras Gazyvaro + chlorambucil, de 65% dans le bras Mabthera + chlorambucil et de 31,4% pour le chlorambucil seul. Les résultats concernant la survie globale sont encore insuffisants à ce jour pour permettre une analyse selon Kaplan Meier.
• +Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans signes de progression de la maladie (PFS) évaluée par les investigateurs. La PFS était de 26,7 mois pour Gazyvaro + chlorambucil contre 11,1 mois pour chlorambucil, HR 0,18 (IC à 95%: 0,13; 0,24), p<0,0001 et de 15,7 mois pour Mabthera + chlorambucil, HR 0,32 (IC à 95%: 0,24; 0,44) p<0,0001. La différence entre Gazyvaro et Mabthera était également significative avec HR 0,39 (IC à 95%: 0,31; 0,49) et p<0,0001. L'analyse faite par un comité de révision indépendant a donné des résultats comparables. Le taux de réponse était de 78,4%, dans le bras Gazyvaro + chlorambucil, de 65% dans le bras Mabthera + chlorambucil et de 31,4% pour le chlorambucil seul. Les résultats concernant la survie globale sont encore insuffisants à ce jour pour permettre une analyse selon Kaplan Meier.
• +Lymphome folliculaire non précédemment traité
• +Dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, réalisée en ouvert et randomisée (BO21223/GALLIUM), 1202 patients non traités précédemment présentant un lymphome folliculaire (LF) de stade II (avec masses tumorales importantes – bulky disease)/III/IV, de degré 1-3a ont été évalués. Les patients devaient nécessiter un traitement systémique, conformément aux critères GELF. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 afin de recevoir un traitement soit par Gazyvaro soit par le rituximab en association à une chimiothérapie (CHOP, CVP ou bendamustine), auquel s'ajoutait, pour les patients dont la réponse au traitement était complète ou partielle, un traitement d'entretien par Gazyvaro ou par le rituximab. Les données et caractéristiques démographiques observées au début de l'étude au sein de la population présentant un LF étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. Gazyvaro (1000 mg) était administré par voie intraveineuse avant la chimiothérapie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La bendamustine était administrée par voie intraveineuse en association à Gazyvaro au cours de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) aux jours 1 et 2, à une posologie de 90 mg/m2/jour. Les schémas CHOP et CVP étaient administrés en association à Gazyvaro et aux posologies standards. Après les cycles 6 à 8, pendant lesquels Gazyvaro était administré en association à la chimiothérapie, les patients concernés ont reçu Gazyvaro sous forme de traitement d'entretien tous les 2 mois pendant 2 ans ou jusqu'à la progression de leur maladie. L'analyse primaire de l'efficacité après une période d'observation médiane de 35 mois a montré une réduction statistiquement significative de 34% du risque de progression de la maladie ou de décès, sur la base de l'évaluation réalisée par le médecin-investigateur chez les patients présentant un LF, qui avaient reçu Gazyvaro + chimiothérapie suivi d'un traitement d'entretien par Gazyvaro, par rapport aux patients qui avaient reçu du rituximab + chimiothérapie suivi d'un traitement d'entretien par le rituximab (Hazard Ratio [HR] 0,66; IC à 95%: 0,51; 0,85, valeur de p (Log-Rank-Test, stratifié) = 0,0012).
• +Autres critères d'évaluation importants#
• +L'analyse complémentaire de la PFS estimée par un comité de révision indépendant (IRC) a mis en évidence une réduction de 29% du risque de progression de la maladie ou de décès (HR 0,71; IC à 95%: 0,54; 0,93).
• +Au total, 81 patients randomisés sont décédés: 46/601 patients (7,7%) dans le bras sous le rituximab + chimiothérapie et 35/601 patients (6,8%) dans le bras sous Gazyvaro + chimiothérapie (HR 0,75 [IC à 95%: 0,49; 1,17]).
• +La probabilité estimée d'être en vie à 3 ans et de n'avoir besoin d'aucun nouveau traitement anti-lymphome (NALT) était de 81,2% dans le bras R-chimio (IC à 95%: 77,6; 84,2) et de 87,1% dans le bras G-chimio (IC à 95%: 84,0; 89,6) (HR 0,68 [IC à 95%: 0,51; 0,91]).
• +Sur la base de l'évaluation de médecin-investigateur (grâce aux clichés CT analysés selon les critères IWG de 2007), le taux de réponse globale (rémission complète (CR) ou partielle) à la fin de l'induction dans le bras sous le rituximab + chimiothérapie était de 87% [IC à 95%: 83,9; 89,5] et de 89% dans le bras sous Gazyvaro + chimiothérapie (p = 0,33, test de Cochran-Mantel-Haenszel). Le taux de CR dans le bras sous le rituximab + chimiothérapie était de 24% (IC à 95%: 20,4; 27,4) et de 20% (IC à 95%: 16,4; 22,9) dans le bras sous Gazyvaro + chimiothérapie. Les taux de CR à la fin de l'induction, estimés par les médecins-investigateurs en associant CT/tomographie à émission de positrons (PET) dans un sous-groupe de 595 patients étaient de 57% dans le bras sous le rituximab + chimiothérapie contre 62% dans le bras sous Gazyvaro + chimiothérapie.
• +# non significatifs selon un procédé de test hiérarchique séquentiel
• +Les résultats des analyses significatives des sous-groupes concernant la PFS correspondaient globalement aux résultats constatés dans le collectif présentant un LF.
• +Lymphome folliculaire récidivant/réfractaire
• +Lymphome non hodgkinien (essentiellement LF)
• +Dans le cadre des études d'homologation effectuées en présence de LNHi, le nombre d'effets indésirables graves et d'effets indésirables ayant mené à une interruption du traitement ou au décès était plus important chez les patients âgés de 65 ans et plus que chez les patients âgés de moins de 65 ans. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée sur le plan de l'efficacité.
• +
• -Dans l'étude d'homologation GAO4753 g portant sur le LNHi, deux patients du bras G+B ont présenté au début de l'étude des anticorps humains anti-humains (HAHA) positifs et ont souffert de réactions liées à la perfusion. Aucun patient n'a développé d'HAHA dirigés contre Gazyvaro pendant ou après le traitement par Gazyvaro.
• +Aucun patient, dans aucune étude d'homologation portant sur des patients atteints de LNHi, n'a développé d'anticorps anti-humains (HAHA) dirigés contre Gazyvaro pendant ou après le traitement par Gazyvaro.
• -Mai 2016.
• +Juillet 2017.