• -Les patients présentant une charge tumorale importante et/ou un nombre de lymphocytes circulants élevé (>25× 109/l) et/ou une insuffisance rénale (ClCr <70 ml/min) sont considérés comme à risque de développer un syndrome de lyse tumorale. Ces patients doivent bénéficier d'une prophylaxie. Conformément à la pratique institutionnelle, la prophylaxie doit être mise en œuvre avant le début de la perfusion de Gazyvaro et elle consiste en une hydratation suffisante et en l'administration d'un uricostatique (p.ex. l'allopurinol) ou d'une alternative appropriée, comme par exemple une urate oxydase (p.ex. la rasburicase) (voir «Mises en garde et précautions»). Les patients doivent aussi recevoir la prophylaxie avant chaque nouvelle perfusion si cela paraît approprié.
• +Les patients présentant une charge tumorale importante et/ou un nombre de lymphocytes circulants élevé (>25 × 109/l) et/ou une insuffisance rénale (ClCr <70 ml/min) sont considérés comme à risque de développer un syndrome de lyse tumorale. Ces patients doivent bénéficier d'une prophylaxie. Conformément à la pratique institutionnelle, la prophylaxie doit être mise en œuvre avant le début de la perfusion de Gazyvaro et elle consiste en une hydratation suffisante et en l'administration d'un uricostatique (p.ex. l'allopurinol) ou d'une alternative appropriée, comme par exemple une urate oxydase (p.ex. la rasburicase) (voir «Mises en garde et précautions»). Les patients doivent aussi recevoir la prophylaxie avant chaque nouvelle perfusion si cela paraît approprié.
• -Première perfusion: la première perfusion est administrée à une vitesse de perfusion de 25 mg/h sur 4 heures (poche de perfusion 1 à 100 mg d'obinutuzumab). Si aucune réaction liée à la perfusion (RLP) ne survient, la deuxième poche de perfusion peut être administrée à la suite (poche de perfusion 2 de 900 mg d'obinutuzumab), dans le mesure où suffisamment de temps, les conditions correspondantes et une surveillance médicale sont à disposition pendant la perfusion, en commençant par une vitesse de perfusion de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h. En cas d'apparition d'une réaction liée à la perfusion pendant les premiers 100 mg (voir procédé Tableau 1), la deuxième poche de perfusion ne sera administrée que le jour suivant. Si le patient a développé une RLP au cours de la perfusion précédente, l'administration commencera à une vitesse de 25 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h. Les patients qui développent des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant 24 heures.
• +Première perfusion: la première perfusion est administrée à une vitesse de perfusion de 25 mg/h sur 4 heures (poche de perfusion 1 à 100 mg d'obinutuzumab). Si aucune réaction liée à la perfusion (RLP) ne survient, la deuxième poche de perfusion peut être administrée à la suite (poche de perfusion 2 de 900 mg d'obinutuzumab), dans la mesure où suffisamment de temps, les conditions correspondantes et une surveillance médicale sont à disposition pendant la perfusion, en commençant par une vitesse de perfusion de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h. En cas d'apparition d'une réaction liée à la perfusion pendant les premiers 100 mg (voir procédé Tableau 1), la deuxième poche de perfusion ne sera administrée que le jour suivant. Si le patient a développé une RLP au cours de la perfusion précédente, l'administration commencera à une vitesse de 25 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h. Les patients qui développent des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant 24 heures.
• -Patients âgés
• -Pour les patients de ce groupe d'âge, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose.
• -Enfants et adolescents
• +Utilisation chez les patients âgés
• +Pour les patients âgés de 65 ans et plus, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose.
• +Utilisation chez les enfants et les adolescents
• -Hypersensibilité connue (médiée par les IgE) au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.
• -Des réactions d’hypersensibilité immédiate (p.ex. anaphylaxie) ou retardée (p.ex. maladie sérique) ont été rapportées chez des patients traités par Gazyvaro. En cas de suspicion de réaction d'hypersensibilité pendant ou après une perfusion (p.ex. symptômes apparaissant typiquement après une exposition antérieure ou très rarement lors de la première perfusion), la perfusion doit être interrompue et arrêtée durablement. Les patients qui présentent une hypersensibilité connue au Gazyvaro ne doivent pas être traités par Gazyvaro (voir «Contre-indications»). Il peut être difficile de distinguer sur le plan clinique les réactions d’hypersensibilité des réactions liées à la perfusion.
• +Des réactions d'hypersensibilité immédiate (p.ex. anaphylaxie) ou retardée (p.ex. maladie sérique) ont été rapportées chez des patients traités par Gazyvaro. En cas de suspicion de réaction d'hypersensibilité pendant ou après une perfusion (p.ex. symptômes apparaissant typiquement après une exposition antérieure ou très rarement lors de la première perfusion), la perfusion doit être interrompue et arrêtée durablement. Les patients qui présentent une hypersensibilité connue au Gazyvaro ne doivent pas être traités par Gazyvaro (voir «Contre-indications»). Il peut être difficile de distinguer sur le plan clinique les réactions d'hypersensibilité des réactions liées à la perfusion.
• -Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés sous traitement par Gazyvaro. Les patients pour lesquels un risque de SLT est admis [p.ex. patients présentant une charge tumorale élevée et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants (>25× 109/l) et/ou une insuffisance rénale (ClCr <70 ml/min)] devraient recevoir une prophylaxie. Cette prophylaxie devrait consister, comme elle a été décrite dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», en une hydratation suffisante et en l'administration d'un uricostatique (p.ex. allopurinol) ou d'une alternative appropriée, comme par exemple une urate oxydase (p.ex. rasburicase), avant la perfusion de Gazyvaro. Tous les patients pour lesquels un risque est admis devraient être étroitement surveillés pendant les premiers jours de traitement, une attention particulière devant être portée à la fonction rénale ainsi qu'au taux de potassium et d'acide urique. Toutes les autres directives de la pratique institutionnelle doivent également être respectées. Une correction de l'équilibre électrolytique, une surveillance de la fonction rénale et de la balance hydrique ainsi que, si nécessaire, des mesures de soutien dont la dialyse, doivent être utilisés pour traiter un SLT.
• +Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés sous traitement par Gazyvaro. Les patients pour lesquels un risque de SLT est admis [p. ex. patients présentant une charge tumorale élevée et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants (>25× 109/l) et/ou une insuffisance rénale (ClCr <70 ml/min)] devraient recevoir une prophylaxie. Cette prophylaxie devrait consister, comme elle a été décrite dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», en une hydratation suffisante et en l'administration d'un uricostatique (p.ex. allopurinol) ou d'une alternative appropriée, comme par exemple une urate oxydase (p.ex. rasburicase), avant la perfusion de Gazyvaro. Tous les patients pour lesquels un risque est admis devraient être étroitement surveillés pendant les premiers jours de traitement, une attention particulière devant être portée à la fonction rénale ainsi qu'au taux de potassium et d'acide urique. Toutes les autres directives de la pratique institutionnelle doivent également être respectées.
• +Une correction de l'équilibre électrolytique, une surveillance de la fonction rénale et de la balance hydrique ainsi que, si nécessaire, des mesures de soutien dont la dialyse, doivent être utilisés pour traiter un SLT.
• -Aucune étude n'a été menée chez les femmes enceintes. Une étude de reproduction chez le singe Cynomolgus n'a fourni aucun indice en faveur d'une toxicité embryo-fœtale ou d'effets tératogènes, mais elle a toutefois mis en évidence une déplétion totale en lymphocytes B chez les nouveau-nés. Le nombre de lymphocytes B des nouveau-nés s'est normalisé et la fonction immunologique a été restaurée dans les 6 mois suivant la naissance (voir «Données précliniques, Tératogénicité»). Par ailleurs, les concentrations sériques de Gazyvaro chez les nouveau-nés étaient comparables, au jour 28 après la naissance, à celles constatées chez les mères, alors qu'au contraire, les concentrations dans le lait maternel étaient très basses le même jour, ce qui suggère que Gazyvaro peut traverser la barrière placentaire.
• +Aucune étude n'a été menée chez les femmes enceintes. Une étude de reproduction chez le singe Cynomolgus n'a fourni aucun indice en faveur d'une toxicité embryo-fœtale ou d'effets tératogènes, mais elle a toutefois mis en évidence une déplétion totale en lymphocytes B chez les nouveau-nés. Le nombre de lymphocytes B des nouveau-nés s'est normalisé et la fonction immunologique a été restaurée dans les 6 mois suivant la naissance (voir «Données précliniques, Toxicité de reproduction»). Par ailleurs, les concentrations sériques de Gazyvaro chez les nouveau-nés étaient comparables, au jour 28 après la naissance, à celles constatées chez les mères, alors qu'au contraire, les concentrations dans le lait maternel étaient très basses le même jour, ce qui suggère que Gazyvaro peut traverser la barrière placentaire.
• -L'IgG humaine étant sécrétée dans le lait maternel, le potentiel d'absorption et de dommage chez le nouveau-né est inconnu. Les femmes doivent être donc informées d'arrêter l'allaitement pendant le traitement par Gazyvaro et jusqu'à 18 mois après la dernière dose de Gazyvaro. Les études expérimentales menées chez les animaux ont montré une excrétion de Gazyvaro dans le lait maternel (voir «Données précliniques, Tératogénicité»).
• +L'IgG humaine étant sécrétée dans le lait maternel, le potentiel d'absorption et de dommage chez le nouveau-né est inconnu. Les femmes doivent être donc informées d'arrêter l'allaitement pendant le traitement par Gazyvaro et jusqu'à 18 mois après la dernière dose de Gazyvaro. Les études expérimentales menées chez les animaux ont montré une excrétion de Gazyvaro dans le lait maternel (voir «Données précliniques, Toxicité de reproduction»).
• -Les effets indésirables décrits dans ce paragraphe ont été recensés pendant le traitement et la période de suivi dans le cadre de trois études cliniques d'homologation: l'étude BO21004/CLL11, au cours de laquelle 336 patients présentant une LLC non traitée précédemment ont reçu un traitement par Gazyvaro et chlorambucil; l'étude GAO4753g/GADOLIN, au cours de laquelle 194 patients présentant un lymphome non hodgkinien récidivant indolent (LNHi, dont 81% avec un LF) ont été traités par Gazyvaro associé à de la bendamustine, puis ont reçu un traitement d'entretien et l'étude BO21223/GALLIUM, au cours de laquelle 698 patients présentant un LNHi non traité (dont 86% présentaient un LF) ont été traités par Gazyvaro plus chimiothérapie (bendamustine, CHOP ou CVP), puis ont reçu un traitement d'entretien.
• -L'incidence indiquée (tous degrés et degré 3 à 5) et l'incidence indiquée dans l'ensemble du paragraphe consacré aux effets indésirables (EI) correspondent à l'incidence la plus élevée pour chacun des EI rapportée dans le cadre des études d'homologation. L'incidence des EI de degré 3 à 5 pourrait provenir d'une autre étude d'homologation que l'incidence des EI tous degrés confondus.
• -Les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000).
• +Au cours d'études cliniques menées avec Gazyvaro, des patients atteints de différentes hémopathies (p.ex. LLC et LNHi) ont été traités en majorité en association avec une chimiothérapie (CHOP, CVP, chlorambucil ou bendamustine). Le profil de sécurité de la population des études cliniques composée d'environ 4900 patients est présenté dans cette rubrique (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).
• +Les effets indésirables les plus graves étaient les suivants:
• +·Réactions liées à la perfusion, en majorité chez les patients atteints de LLC (voir «Mises en garde et précautions»)
• +·Syndrome de lyse tumorale, en majorité chez les patients présentant une charge tumorale élevée et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants et/ou une insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions»)
• +·Thrombocytopénie pouvant avoir une issue fatale pendant le premier cycle (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients ayant reçu Gazyvaro au cours des études cliniques étaient: RLP, neutropénie, diarrhée, constipation et toux.
• +Les effets indésirables associés à l'utilisation de Gazyvaro en combinaison avec différentes chimiothérapies dans plusieurs indications sont énumérés ci-dessous. Les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10000 et <1/1000).
• +Les effets indésirables ont été classés dans la catégorie correspondant à l'incidence la plus élevée avec laquelle ils ont été observés dans l'une des études cliniques de grande envergure.
• +
• -Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (tous degrés: 21,5%, degré 3-4: 2,1%), sinusite* (tous degrés: 11,9%, degré 3-4: 1,0%), infections des voies urinaires (tous degrés:10,5%, degré 3-4: 3,1%), herpès zoster* (tous degrés: 10,6%, degré 3-4: 1,3%), pneumonie* (tous degrés: 10,2%, degré 3-5: 5,4%).
• +Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (tous degrés: 22,1%, degré 3-5: 2,1%), sinusite (tous degrés: 11,9%, degré 3-5: 1,0%), herpès zoster (tous degrés: 11,0%, degré 3-5: 1,6%), pneumonie (tous degrés: 10,9%, degré 3-5: 5,4%), infections des voies urinaires (tous degrés:10,9%, degré 3-5: 3,1%).
• -* constatés également au cours du traitement d'entretien à une incidence au moins 2% supérieure dans le bras sous Gazyvaro (BO21223)
• -Très fréquents: neutropénie* (tous degrés: 50,3%, degré 3-4: 46,4%), thrombocytopénie (tous degrés: 15,4%, degré 3-4: 11,2%), anémie (tous degrés: 12,4%, degré 3-4: 7,2%, leucopénie (tous degrés: 12,5%, degré 3-4: 8,7%).
• -Fréquents: douleurs au niveau des ganglions lymphatiques.
• -* constatée également au cours du traitement d'entretien à une incidence au moins 2% supérieure dans le bras sous Gazyvaro (BO21223)
• +Très fréquents: neutropénie (tous degrés: 50,7%, degré 3-5: 46,8%), thrombocytopénie (tous degrés: 15,4%, degré 3-5: 11,2%), anémie (tous degrés: 12,4%, degré 3-5: 7,2%, leucopénie (tous degrés: 12,5%, degré 3-5: 8,7%).
• +Fréquents: douleurs au niveau des ganglions lymphatiques, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre de leucocytes.
• -Très fréquents: insomnie (tous degrés: 14,3%, degré 3-4: 0,1%).
• +Très fréquents: insomnie (tous degrés: 14,3%, degré 3-5: <1%).
• -Très fréquents: toux* (tous degrés: 30,2%, degré 3-4: 0,1%).
• +Très fréquents: toux (tous degrés: 30,8%, degré 3-5: <1%).
• -* constatée également au cours du traitement d'entretien à une incidence au moins 2% supérieure dans le bras sous Gazyvaro (BO21223)
• -Très fréquents: diarrhées (tous degrés: 27,8%, degré 3-4: 2,5%), constipation* (tous degrés: 32,2%, degré 3-4: 0,3%).
• -Fréquents: dyspepsie, colite, hémorroïdes, nausées, perforation gastro-intestinale.
• +Très fréquents: constipation (tous degrés: 32,4%, degré 3-5: <1%), diarrhées (tous degrés: 28,4%, degré 3-5: 2,5%).
• +Fréquents: dyspepsie, colite, hémorroïdes.
• -* constatée également au cours du traitement d'entretien à une incidence au moins 2% supérieure dans le bras sous Gazyvaro (BO21223)
• -Très fréquents: alopécie (tous degrés: 12,6%, degré 3-4: 0%), prurit (tous degrés: 10,6%, degré 3-4: 0,1%).
• +Très fréquents: alopécie (tous degrés: 12,6%, degré 3-5: 0%), prurit (tous degrés: 10,6%, degré 3-5: <1%).
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Très fréquents: arthralgie* (tous degrés: 15,6%, degré 3-4: 0,9%).
• -Fréquents: dorsalgie, douleurs thoraciques, douleurs des membres, douleurs osseuses.
• -* constatée également au cours du traitement d'entretien à une incidence au moins 2% supérieure dans le bras sous Gazyvaro (BO21223)
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• +Très fréquents: arthralgie* (tous degrés: 15,9%, degré 3-5: <1%), dorsalgies (tous degrés: 13,5%, degré 3-5: <1%).
• +Fréquents: douleurs thoraciques musculosquelettiques, douleurs des membres, douleurs osseuses.
• -Très fréquents: céphalées (tous degrés: 16,8%, degré 3-5: 0,5%).
• +Très fréquents: céphalées (tous degrés: 16,8%, degré 3-5: <1%).
• -Très fréquents: pyrexie (tous degrés: 20,2%, degré 3-4: 2,4%), réactions liées à la perfusion (RLP)* (en cas de LLC, tous degrés: 68,9%, degré 3-4: 21,2%; en cas de LNHi*, tous degrés: 69,6%, degré 3-4: 12,6%), asthénie (tous degrés: 11,3%, degré 3-4: 1,0%).
• -Fréquents: prise de poids, douleurs thoraciques, épuisement.
• -* définies comme un quelconque événement indésirable lié au traitement et survenu pendant ou dans les 24 heures après la perfusion
• -Dans le cadre de l'étude GADOLIN portant sur le LNHi menée essentiellement chez des patients atteints de LF, l'incidence des effets indésirables a été plus faible pendant la phase d'entretien que pendant la phase d'induction:
• -Toux (14,7%), neutropénie (10,5%), réactions liées à la perfusion (8,4%), pyrexie (5,6%).
• +Très fréquents: pyrexie (tous degrés: 20,3%, degré 3-5: 2,4%), réactions liées à la perfusion (tous degrés: 71,6%, degré 3-5: 21,2%), asthénie (tous degrés: 11,3%, degré 3-5: 1,0%).
• +Fréquents: douleurs thoraciques.
• +Investigations
• +Fréquents: prise de poids.
• +Traitement d'entretien chez les patients atteints de LNHi:
• +Dans le cadre de l'étude GAO4753g, les patients du bras sous bendamustine ont reçu exclusivement un traitement d'induction pendant 6 mois, alors que les patients du bras sous Gazyvaro plus bendamustine ont reçu un traitement d'entretien par Gazyvaro après la phase d'induction. Pendant la période d'entretien avec Gazyvaro, les effets indésirables les plus fréquents étaient: toux (14,7%), infections des voies respiratoires supérieures (11,9%), neutropénie (10,5%), sinusite (9,8%), diarrhée (8,4%), réactions liées à la perfusion (8,4%), nausées (7,7%), épuisement (7,7%), bronchite (7,0%), arthralgie (7,0%), rhinopharyngite (6,3%), infections des voies urinaires (6,3%) et pyrexie (5,6%).
• -L’incidence des infections a été de 38% dans le bras Gazyvaro plus chlorambucil, des événements de degré 3-5 ayant été rapportés chez 12% des patients et des événements d’évolution fatale chez <1% des patients. Par ailleurs, des neutropénies prolongées ont été rapportées chez 2% des patients et des neutropénies tardives chez 16% des patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'incidence des infections a été de 38% dans le bras Gazyvaro plus chlorambucil, des événements de degré 3-5 ayant été rapportés chez 12% des patients et des événements d'évolution fatale chez <1% des patients. Par ailleurs, des neutropénies prolongées ont été rapportées chez 2% des patients et des neutropénies tardives chez 16% des patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie, l’incidence des neutropénies était supérieure à celle observée dans le bras de comparaison, avec un risque accru pendant la phase d’induction. L’incidence des neutropénies prolongées et des neutropénies retardées était respectivement de 3% et 7% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie. L’incidence des infections était de 81% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie (22% d’événements de degré 3-5 et 3% d’événements d’évolution fatale). Les patients ayant reçu une prophylaxie de G-CSF présentaient un taux d’infections de degré 3-5 plus faible.
• +Dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie, l'incidence des neutropénies était supérieure à celle observée dans le bras de comparaison, avec un risque accru pendant la phase d'induction. L'incidence des neutropénies prolongées et des neutropénies retardées était respectivement de 3% et 7% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie. L'incidence des infections était de 81% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie (22% d'événements de degré 3-5 et 3% d'événements d'évolution fatale). Les patients ayant reçu une prophylaxie de G-CSF présentaient un taux d'infections de degré 3-5 plus faible.
• -Quatre pour cent des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil ont souffert d’une thrombocytopénie aiguë (survenue dans les 24 heures après la perfusion de Gazyvaro) (voir «Mises en garde et précautions»). Il n’a pas été établi de relation claire entre les thrombocytopénies et les événements hémorragiques.
• +Quatre pour cent des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil ont souffert d'une thrombocytopénie aiguë (survenue dans les 24 heures après la perfusion de Gazyvaro) (voir «Mises en garde et précautions»). Il n'a pas été établi de relation claire entre les thrombocytopénies et les événements hémorragiques.
• -Pendant le cycle 1, des thrombocytopénies sont survenues plus fréquemment dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie. Les patients traités par Gazyvaro plus chimiothérapie ont plus fréquemment présenté une thrombocytopénie survenant pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant celle-ci (thrombocytopénie aiguë) que les patients du groupe témoin correspondant. Des événements hémorragiques et des événements hémorragiques de degré 3-5 sont survenus chez 12% et 5% des patients respectivement. Moins de 1% des patients ont développé des événements hémorragiques d’issue fatale, et aucun de ces EI d’évolution fatale n’est apparu au cours du cycle 1.
• +Pendant le cycle 1, des thrombocytopénies sont survenues plus fréquemment dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie. Les patients traités par Gazyvaro plus chimiothérapie ont plus fréquemment présenté une thrombocytopénie survenant pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant celle-ci (thrombocytopénie aiguë) que les patients du groupe témoin correspondant. Des événements hémorragiques et des événements hémorragiques de degré 3-5 sont survenus chez 12% et 5% des patients respectivement. Moins de 1% des patients ont développé des événements hémorragiques d'issue fatale, et aucun de ces EI d'évolution fatale n'est apparu au cours du cycle 1.
• -Réactivation d’une hépatite B:
• -Des cas de réactivations de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients sous traitement par Gazyvaro (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Réactivation d'une hépatite B:
• +Des cas de réactivations de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients sous traitement par Gazyvaro (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aggravation de pathologies cardiaques préexistantes:
• +Des cas d'événements cardiaques d'issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Un plus grand nombre d’événements indésirables sévères et d’événements indésirables d’évolution fatale a été rapporté chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine [ClCr] <50 ml/min) que chez les patients ayant une ClCr ≥50 ml/min.
• +Un plus grand nombre d'événements indésirables sévères et d'événements indésirables d'évolution fatale a été rapporté chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine [ClCr] <50 ml/min) que chez les patients ayant une ClCr ≥50 ml/min.
• -Dans une étude ouverte de phase III à trois bras (BO21004/CLL11) en deux parties incluant 781 patients souffrant d’une leucémie lymphoïde chronique non encore traitée et de pathologies co-existantes (comorbidité), Gazyvaro associé au chlorambucil a été comparé à MabThera plus chlorambucil ou au chlorambucil seul.
• -Les patients devaient remplir un ou deux des critères suivants pour les pathologies co-existantes: score de comorbidité (CIRS) supérieur à 6 ou insuffisance rénale (ClCr <70 ml/min). Les patients présentant une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale sévère ont été exclus de l’étude.
• -Au total, 781 patients ont été répartis au hasard selon un rapport 2:2:1 pour un traitement par Gazyvaro plus chlorambucil, par MabThera plus chlorambucil ou par chlorambucil seul. Au stade 1, Gazyvaro plus chlorambucil était comparé avec le chlorambucil seul chez 356 patients, et au stade 2 Gazyvaro plus chlorambucil était comparé à MabThera plus chlorambucil chez 663 patients. L’âge médian était de 73 ans.
• -Les pathologies co-existantes le plus fréquemment rapportées étaient: troubles vasculaires 73%, troubles cardiaques 46%, troubles gastro-intestinaux 38%, troubles du métabolisme et de la nutrition 40%, troubles rénaux et urinaires 38%, troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os 33%.
• -Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie sans signes de progression de la maladie (PFS) évaluée par les investigateurs. La PFS était de 26,7 mois pour Gazyvaro plus chlorambucil contre 11,1 mois pour chlorambucil, HR 0,18 (IC à 95%: 0,13; 0,24), p<0,0001 et de 15,7 mois pour MabThera plus chlorambucil, HR 0,32 (IC à 95%: 0,24; 0,44) p<0,0001. La différence entre Gazyvaro et MabThera était également significative avec HR 0,39 (IC à 95%: 0,31; 0,49) et p<0,0001. L’analyse faite par un comité de révision indépendant a donné des résultats comparables. Le taux de réponse était de 78,4%, dans le bras Gazyvaro plus chlorambucil, de 65% dans le bras MabThera plus chlorambucil et de 31,4% pour le chlorambucil seul.
• +Dans une étude ouverte de phase III à trois bras (BO21004/CLL11) en deux parties incluant 781 patients souffrant d'une leucémie lymphoïde chronique non encore traitée et de pathologies co-existantes (comorbidité), Gazyvaro associé au chlorambucil a été comparé à MabThera plus chlorambucil ou au chlorambucil seul.
• +Les patients devaient remplir un ou deux des critères suivants pour les pathologies co-existantes: score de comorbidité (CIRS) supérieur à 6 ou insuffisance rénale (ClCr <70 ml/min). Les patients présentant une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale sévère ont été exclus de l'étude.
• +Au total, 781 patients ont été répartis au hasard selon un rapport 2:2:1 pour un traitement par Gazyvaro plus chlorambucil, par MabThera plus chlorambucil ou par chlorambucil seul. Au stade 1, Gazyvaro plus chlorambucil était comparé avec le chlorambucil seul chez 356 patients, et au stade 2 Gazyvaro plus chlorambucil était comparé à MabThera plus chlorambucil chez 663 patients. L'âge médian était de 73 ans.
• +Les pathologies co-existantes le plus fréquemment rapportées étaient: troubles vasculaires 73%, troubles cardiaques 46%, troubles gastro-intestinaux 38%, troubles du métabolisme et de la nutrition 40%, troubles rénaux et urinaires 38%, troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os 33%.
• +Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans signes de progression de la maladie (PFS) évaluée par les investigateurs. La PFS était de 26,7 mois pour Gazyvaro plus chlorambucil contre 11,1 mois pour chlorambucil, HR 0,18 (IC à 95%: 0,13; 0,24), p<0,0001 et de 15,7 mois pour MabThera plus chlorambucil, HR 0,32 (IC à 95%: 0,24; 0,44) p<0,0001. La différence entre Gazyvaro et MabThera était également significative avec HR 0,39 (IC à 95%: 0,31; 0,49) et p<0,0001. L'analyse faite par un comité de révision indépendant a donné des résultats comparables. Le taux de réponse était de 78,4%, dans le bras Gazyvaro plus chlorambucil, de 65% dans le bras MabThera plus chlorambucil et de 31,4% pour le chlorambucil seul.
• -44% des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil avaient 75 ans ou plus (l’âge médian était de 73 ans). Ces patients ont présenté un nombre supérieur d’événements indésirables graves et d’événements évoluant vers le décès à celui observé chez les patients de moins de 75 ans. En ce qui concerne l’efficacité, aucune différence significative n’a été observée entre les patients de ≥75 ans et les patients de <75 ans.
• -Une déplétion en cellules B (définie par un nombre de cellules B CD19+ <0,07× 109/l) a été observée à la fin de la phase de traitement chez 91% (40 sur 44) des patients évaluables traités par Gazyvaro et elle a persisté pendant la phase d’observation de 6 mois. Un rétablissement des cellules B au cours des 12 à 18 mois de la phase de suivi a été observé chez 35% des patients (14 sur 40) n’ayant aucune progression de la maladie et chez 13% (5 sur 40) des patients ayant une progression de la maladie.
• -À une date de clôture plus tardive de l’étude (le 10 octobre 2017), les patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil ont présenté une amélioration clinique importante de la survie aussi bien par rapport aux patients traités par chlorambucil seul que par rapport aux patients traités par MabThera plus chlorambucil (OS HR 0,68 IC à 95% 0,49; 0,94 resp. HR 0,76 IC à 95% 0,60; 0,97). La durée d’observation médiane pour la collecte des données de l’OS était de 62,5 mois pour Gazyvaro plus chlorambucil vs chlorambucil (stade 1) et de 59,4 mois pour Gazyvaro plus chlorambucil vs MabThera plus chlorambucil (stade 2).
• +44% des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil avaient 75 ans ou plus (l'âge médian était de 73 ans). Ces patients ont présenté un nombre supérieur d'événements indésirables graves et d'événements évoluant vers le décès à celui observé chez les patients de moins de 75 ans. En ce qui concerne l'efficacité, aucune différence significative n'a été observée entre les patients de ≥75 ans et les patients de <75 ans.
• +Une déplétion en cellules B (définie par un nombre de cellules B CD19+ <0,07× 109/l) a été observée à la fin de la phase de traitement chez 91% (40 sur 44) des patients évaluables traités par Gazyvaro et elle a persisté pendant la phase d'observation de 6 mois. Un rétablissement des cellules B au cours des 12 à 18 mois de la phase de suivi a été observé chez 35% des patients (14 sur 40) n'ayant aucune progression de la maladie et chez 13% (5 sur 40) des patients ayant une progression de la maladie.
• +À une date de clôture plus tardive de l'étude (le 10 octobre 2017), les patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil ont présenté une amélioration clinique importante de la survie aussi bien par rapport aux patients traités par chlorambucil seul que par rapport aux patients traités par MabThera plus chlorambucil (OS HR 0,68 IC à 95% 0,49; 0,94 resp. HR 0,76 IC à 95% 0,60; 0,97). La durée d'observation médiane pour la collecte des données de l'OS était de 62,5 mois pour Gazyvaro plus chlorambucil vs chlorambucil (stade 1) et de 59,4 mois pour Gazyvaro plus chlorambucil vs MabThera plus chlorambucil (stade 2).
• -Dans le cadre d’une étude de phase III multicentrique, réalisée en ouvert et randomisée (BO21223/GALLIUM), 1202 patients non traités précédemment présentant un lymphome folliculaire (LF) de stade II (avec masses tumorales importantes – bulky disease)/III/IV, de degré 1-3a ont été évalués. Les patients devaient nécessiter un traitement systémique, conformément aux critères GELF. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 afin de recevoir un traitement soit par Gazyvaro soit par MabThera en association à une chimiothérapie (CHOP, CVP ou bendamustine), auquel s’ajoutait, pour les patients dont la réponse au traitement était complète ou partielle, un traitement d’entretien par Gazyvaro ou par MabThera. Les données et caractéristiques démographiques observées au début de l’étude au sein de la population présentant un LF étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. Gazyvaro (1000 mg) était administré par voie intraveineuse avant la chimiothérapie (voir «Posologie/Mode d’emploi»). La bendamustine était administrée par voie intraveineuse en association à Gazyvaro au cours de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) aux jours 1 et 2, à une posologie de 90 mg/m2/jour. Les schémas CHOP et CVP étaient administrés en association à Gazyvaro et aux posologies standards. Après les cycles 6 à 8, pendant lesquels Gazyvaro était administré en association à la chimiothérapie, les patients concernés ont reçu Gazyvaro sous forme de traitement d’entretien tous les 2 mois pendant 2 ans ou jusqu’à la progression de leur maladie. L’analyse primaire de l’efficacité après une période d’observation médiane de 35 mois a montré une réduction statistiquement significative de 34% du risque de progression de la maladie (PD) ou de décès, sur la base de l’évaluation réalisée par le médecin-investigateur chez les patients présentant un LF, qui avaient reçu Gazyvaro + chimiothérapie suivi d’un traitement d’entretien par Gazyvaro, par rapport aux patients qui avaient reçu MabThera plus chimiothérapie suivi d’un traitement d’entretien par MabThera (Hazard Ratio [HR] 0,66; IC à 95%: 0,51; 0,85, valeur de p (Log-Rank-Test, stratifié) = 0,0012).
• -Autres critères d’évaluation importants#
• -L’analyse complémentaire de la PFS estimée par un comité de révision indépendant (IRC) a mis en évidence une réduction de 29% du risque de progression de la maladie ou de décès (HR 0,71; IC à 95%: 0,54; 0,93).
• +Dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, réalisée en ouvert et randomisée (BO21223/GALLIUM), 1202 patients non traités précédemment présentant un lymphome folliculaire (LF) de stade II (avec masses tumorales importantes – bulky disease)/III/IV, de degré 1-3a ont été évalués. Les patients devaient nécessiter un traitement systémique, conformément aux critères GELF. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 afin de recevoir un traitement soit par Gazyvaro soit par MabThera en association à une chimiothérapie (CHOP, CVP ou bendamustine), auquel s'ajoutait, pour les patients dont la réponse au traitement était complète ou partielle, un traitement d'entretien par Gazyvaro ou par MabThera. Les données et caractéristiques démographiques observées au début de l'étude au sein de la population présentant un LF étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. Gazyvaro (1000 mg) était administré par voie intraveineuse avant la chimiothérapie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La bendamustine était administrée par voie intraveineuse en association à Gazyvaro au cours de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) aux jours 1 et 2, à une posologie de 90 mg/m2/jour. Les schémas CHOP et CVP étaient administrés en association à Gazyvaro et aux posologies standards. Après les cycles 6 à 8, pendant lesquels Gazyvaro était administré en association à la chimiothérapie, les patients concernés ont reçu Gazyvaro sous forme de traitement d'entretien tous les 2 mois pendant 2 ans ou jusqu'à la progression de leur maladie. L'analyse primaire de l'efficacité après une période d'observation médiane de 35 mois a montré une réduction statistiquement significative de 34% du risque de progression de la maladie (PD) ou de décès, sur la base de l'évaluation réalisée par le médecin-investigateur chez les patients présentant un LF, qui avaient reçu Gazyvaro + chimiothérapie suivi d'un traitement d'entretien par Gazyvaro, par rapport aux patients qui avaient reçu MabThera plus chimiothérapie suivi d'un traitement d'entretien par MabThera (Hazard Ratio [HR] 0,66; IC à 95%: 0,51; 0,85, valeur de p (Log-Rank-Test, stratifié) = 0,0012).
• +Autres critères d'évaluation importants#
• +L'analyse complémentaire de la PFS estimée par un comité de révision indépendant (IRC) a mis en évidence une réduction de 29% du risque de progression de la maladie ou de décès (HR 0,71; IC à 95%: 0,54; 0,93).
• -La probabilité estimée d’être en vie à 3 ans et de n’avoir besoin d’aucun nouveau traitement anti-lymphome (NALT) était de 81,2% dans le bras R-chimio (IC à 95%: 77,6; 84,2) et de 87,1% dans le bras G-chimio (IC à 95%: 84,0; 89,6) (HR 0,68 [IC à 95%: 0,51; 0,91]).
• -Sur la base de l’évaluation de médecin-investigateur (grâce aux clichés CT analysés selon les critères IWG de 2007), le taux de réponse globale (rémission complète (CR) ou partielle) à la fin de l’induction dans le bras sous MabThera plus chimiothérapie était de 87% [IC à 95%: 83,9; 89,5] et de 89% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie (p = 0,33, test de Cochran-Mantel-Haenszel). Le taux de CR dans le bras sous MabThera plus chimiothérapie était de 24% (IC à 95%: 20,4; 27,4) et de 20% (IC à 95%: 16,4; 22,9) dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie. Les taux de CR à la fin de l’induction, estimés par les médecins-investigateurs en associant CT/tomographie à émission de positrons (PET) dans un sous-groupe de 595 patients étaient de 57% dans le bras sous MabThera plus chimiothérapie contre 62% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie.
• +La probabilité estimée d'être en vie à 3 ans et de n'avoir besoin d'aucun nouveau traitement anti-lymphome (NALT) était de 81,2% dans le bras R-chimio (IC à 95%: 77,6; 84,2) et de 87,1% dans le bras G-chimio (IC à 95%: 84,0; 89,6) (HR 0,68 [IC à 95%: 0,51; 0,91]).
• +Sur la base de l'évaluation de médecin-investigateur (grâce aux clichés CT analysés selon les critères IWG de 2007), le taux de réponse globale (rémission complète (CR) ou partielle) à la fin de l'induction dans le bras sous MabThera plus chimiothérapie était de 87% [IC à 95%: 83,9; 89,5] et de 89% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie (p = 0,33, test de Cochran-Mantel-Haenszel). Le taux de CR dans le bras sous MabThera plus chimiothérapie était de 24% (IC à 95%: 20,4; 27,4) et de 20% (IC à 95%: 16,4; 22,9) dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie. Les taux de CR à la fin de l'induction, estimés par les médecins-investigateurs en associant CT/tomographie à émission de positrons (PET) dans un sous-groupe de 595 patients étaient de 57% dans le bras sous MabThera plus chimiothérapie contre 62% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie.
• -Une étude de phase III, ouverte, multicentrique et randomisée (GAO4753g/GADOLIN) a inclus 396 patients atteints de LNHi n’ayant pas répondu à un traitement par le rituximab ou par un schéma thérapeutique contenant du rituximab ou ayant présenté une progression de la maladie pendant ou au cours d’une période allant jusqu’à 6 mois après un tel traitement. Les patients ont été assignés par randomisation selon un rapport 1:1 au traitement par la bendamustine (B) seule (n = 202) ou au traitement par Gazyvaro en association avec la bendamustine (G+B) (n = 194) pendant 6 cycles de 28 jours chacun. Les patients du bras G+B n’ayant pas présenté de progression de la maladie à la fin du traitement d’induction [c.-à-d. les patients ayant présenté une rémission complète (CR), une rémission partielle (PR) ou une affection stable (SD)] ont continué à recevoir Gazyvaro en traitement d’entretien jusqu’à la progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu’à deux ans (selon ce qui est survenu en premier). Les données démographiques et les caractéristiques à l’inclusion étaient bien équilibrées [âge médian de 63 ans; la majorité des patients étaient caucasiens (88%) et de sexe masculin (58%)]. La durée médiane à partir du diagnostic initial était de 3 ans et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 10); 44% des patients avaient reçu un traitement antérieur et 34% des patients deux traitements antérieurs.
• -L’obinutuzumab a été administré par voie intraveineuse à la dose de 1000 mg aux jours 1, 8 et 15 du cycle 1 et au jour 1 des cycles 2 à 6, et chez les patients qui n’ont pas présenté de progression de la maladie, tous les 2 mois pendant une période allant jusqu’à 2 ans ou jusqu’à la survenue d’une progression de la maladie. La bendamustine a été administrée par voie intraveineuse aux jours 1 et 2 de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) à la posologie de 90 mg/m2/jour en cas d’association avec Gazyvaro ou à la posologie de 120 mg/m2/jour en cas de monothérapie.
• -L’analyse primaire a montré une réduction statistiquement et cliniquement significative (de 45%) du risque de progression de la maladie (PD) ou de décès, reposant sur l’évaluation par un comité d’examen indépendant (IRC), chez les patients atteints de LNHi traités par G+B, suivis d’un traitement d’entretien par G, par rapport au traitement par la B seule (test du Log-Rank stratifié, valeur de p = 0,0001). Le taux de réponse évalué par l’IRC à la fin du traitement d’induction ainsi que la meilleure réponse globale évaluée par l’IRC dans les 12 mois suivant l’instauration du traitement étaient comparables dans les deux bras. Au moment de l’analyse primaire, la durée médiane jusqu’à la survenue d’un événement était de 14,9 mois dans le bras B (IC à 95%: 12,8, 16,6) et la valeur médiane n’était pas encore atteinte dans le bras G+B (IC à 95%: 22,5, non atteint).
• +Une étude de phase III, ouverte, multicentrique et randomisée (GAO4753g/GADOLIN) a inclus 396 patients atteints de LNHi n'ayant pas répondu à un traitement par le rituximab ou par un schéma thérapeutique contenant du rituximab ou ayant présenté une progression de la maladie pendant ou au cours d'une période allant jusqu'à 6 mois après un tel traitement. Les patients ont été assignés par randomisation selon un rapport 1:1 au traitement par la bendamustine (B) seule (n = 202) ou au traitement par Gazyvaro en association avec la bendamustine (G+B) (n = 194) pendant 6 cycles de 28 jours chacun. Les patients du bras G+B n'ayant pas présenté de progression de la maladie à la fin du traitement d'induction [c.-à-d. les patients ayant présenté une rémission complète (CR), une rémission partielle (PR) ou une affection stable (SD)] ont continué à recevoir Gazyvaro en traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu'à deux ans (selon ce qui est survenu en premier). Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées [âge médian de 63 ans; la majorité des patients étaient caucasiens (88%) et de sexe masculin (58%)]. La durée médiane à partir du diagnostic initial était de 3 ans et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 10); 44% des patients avaient reçu un traitement antérieur et 34% des patients deux traitements antérieurs.
• +L'obinutuzumab a été administré par voie intraveineuse à la dose de 1000 mg aux jours 1, 8 et 15 du cycle 1 et au jour 1 des cycles 2 à 6, et chez les patients qui n'ont pas présenté de progression de la maladie, tous les 2 mois pendant une période allant jusqu'à 2 ans ou jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie. La bendamustine a été administrée par voie intraveineuse aux jours 1 et 2 de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) à la posologie de 90 mg/m2/jour en cas d'association avec Gazyvaro ou à la posologie de 120 mg/m2/jour en cas de monothérapie.
• +L'analyse primaire a montré une réduction statistiquement et cliniquement significative (de 45%) du risque de progression de la maladie (PD) ou de décès, reposant sur l'évaluation par un comité d'examen indépendant (IRC), chez les patients atteints de LNHi traités par G+B, suivis d'un traitement d'entretien par G, par rapport au traitement par la B seule (test du Log-Rank stratifié, valeur de p = 0,0001). Le taux de réponse évalué par l'IRC à la fin du traitement d'induction ainsi que la meilleure réponse globale évaluée par l'IRC dans les 12 mois suivant l'instauration du traitement étaient comparables dans les deux bras. Au moment de l'analyse primaire, la durée médiane jusqu'à la survenue d'un événement était de 14,9 mois dans le bras B (IC à 95%: 12,8, 16,6) et la valeur médiane n'était pas encore atteinte dans le bras G+B (IC à 95%: 22,5, non atteint).
• -La plupart des patients présentaient un lymphome folliculaire (LF) (81,1%). Dans ce groupe, la réduction du risque de progression de la maladie (PD) ou de décès, reposant sur l’évaluation par l’IRC, était de 52% (HR 0,48, IC à 95% 0,34, 0,68) et la durée médiane jusqu’à la survenue d’un événement était de 13,8 mois dans le bras B, alors que la valeur médiane n’était pas encore atteinte dans le bras G+B.
• -Une analyse post-hoc a été réalisée 8 mois après la date de l’analyse primaire. Après une durée médiane d’observation de 24,1 mois pour les patients atteints de lymphome folliculaire, 48 patients (28,1%) du bras B et 30 patients (18,3%) du bras G+B étaient décédés.
• -Dans l’analyse actualisée, le HR pour le risque de mortalité était de 0,62 (IC à 95%: 0,39, 0,98) dans la population atteinte de LF.
• -Les résultats de l’analyse post-hoc concernant la survie sans progression (PFS) correspondent à ceux de l’analyse primaire, sans modification de la significativité. Le profil de sécurité correspond également à celui de l’analyse primaire.
• -11,6% des patients atteints de lymphome non folliculaire présentaient un lymphome de la zone marginale (LZM) et 7,1% un lymphome à petits lymphocytes (SLL). Aucune conclusion ne peut être tirée en termes d’efficacité en cas de LZM et de SLL.
• +La plupart des patients présentaient un lymphome folliculaire (LF) (81,1%). Dans ce groupe, la réduction du risque de progression de la maladie (PD) ou de décès, reposant sur l'évaluation par l'IRC, était de 52% (HR 0,48, IC à 95% 0,34, 0,68) et la durée médiane jusqu'à la survenue d'un événement était de 13,8 mois dans le bras B, alors que la valeur médiane n'était pas encore atteinte dans le bras G+B.
• +Une analyse post-hoc a été réalisée 8 mois après la date de l'analyse primaire. Après une durée médiane d'observation de 24,1 mois pour les patients atteints de lymphome folliculaire, 48 patients (28,1%) du bras B et 30 patients (18,3%) du bras G+B étaient décédés.
• +Dans l'analyse actualisée, le HR pour le risque de mortalité était de 0,62 (IC à 95%: 0,39, 0,98) dans la population atteinte de LF.
• +Les résultats de l'analyse post-hoc concernant la survie sans progression (PFS) correspondent à ceux de l'analyse primaire, sans modification de la significativité. Le profil de sécurité correspond également à celui de l'analyse primaire.
• +11,6% des patients atteints de lymphome non folliculaire présentaient un lymphome de la zone marginale (LZM) et 7,1% un lymphome à petits lymphocytes (SLL). Aucune conclusion ne peut être tirée en termes d'efficacité en cas de LZM et de SLL.
• -Dans le cadre des études d’homologation effectuées en présence de LNHi, le nombre d’effets indésirables graves et d’effets indésirables ayant mené à une interruption du traitement ou au décès était plus important chez les patients âgés de 65 ans et plus que chez les patients âgés de moins de 65 ans. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée sur le plan de l’efficacité.
• +Dans le cadre des études d'homologation effectuées en présence de LNHi, le nombre d'effets indésirables graves et d'effets indésirables ayant mené à une interruption du traitement ou au décès était plus important chez les patients âgés de 65 ans et plus que chez les patients âgés de moins de 65 ans. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée sur le plan de l'efficacité.
• -À plusieurs moments, les patients atteints de LLC inclus dans l’étude d’autorisation BO21004/CLL11 ont été examinés à la recherche d’anticorps anti-thérapeutiques (ATA) contre Gazyvaro. Après 12 mois de suivi, la recherche d’ATA s’est révélée positive chez 2 des 6 patients de la phase de run-in et chez 8 des 140 patients des études randomisées de phase III. Aucune réaction anaphylactique ou réaction d’hypersensibilité pouvant être attendue dans un contexte d’ATA n’est apparue chez ces patients et leur réponse clinique n’a pas été altérée.
• -Chez les patients atteints de LNHi et qui ont été réfractaires à un traitement antérieur comprenant du rituximab, aucun anticorps anti-humain (HAHA) n’a été décelé après le début du traitement par Gazyvaro.
• -Chez les patients atteints de LNHi et jusque-là non traités, 1 patient sur 565 a développé des HAHA (0,2% des patients atteints de LNHi et chez lesquels des HAHA ont été recherchés après l’instauration du traitement par Gazyvaro). L’importance clinique des anticorps dirigés contre l’obinutuzumab est inconnue. Une possible corrélation entre les anticorps dirigés contre l’obinutuzumab et l’évolution clinique n’est pas exclue.
• +À plusieurs moments, les patients atteints de LLC inclus dans l'étude d'autorisation BO21004/CLL11 ont été examinés à la recherche d'anticorps anti-thérapeutiques (ATA) contre Gazyvaro. Après 12 mois de suivi, la recherche d'ATA s'est révélée positive chez 2 des 6 patients de la phase de run-in et chez 8 des 140 patients des études randomisées de phase III. Aucune réaction anaphylactique ou réaction d'hypersensibilité pouvant être attendue dans un contexte d'ATA n'est apparue chez ces patients et leur réponse clinique n'a pas été altérée.
• +Chez les patients atteints de LNHi et qui ont été réfractaires à un traitement antérieur comprenant du rituximab, aucun anticorps anti-humain (HAHA) n'a été décelé après le début du traitement par Gazyvaro.
• +Chez les patients atteints de LNHi et jusque-là non traités, 1 patient sur 565 a développé des HAHA (0,2% des patients atteints de LNHi et chez lesquels des HAHA ont été recherchés après l'instauration du traitement par Gazyvaro). L'importance clinique des anticorps dirigés contre l'obinutuzumab est inconnue. Une possible corrélation entre les anticorps dirigés contre l'obinutuzumab et l'évolution clinique n'est pas exclue.
• -Mutagénicité
• -Aucune étude relative à l'évaluation du potentiel mutagène de Gazyvaro n'a été effectuée.
• +Génotoxicité
• +Aucune étude relative à l'évaluation du potentiel génotoxique de Gazyvaro n'a été effectuée.
• -Tératogénicité
• +Toxicité de reproduction
• -Pour une dose administrée de Gazyvaro de Quantité de concentré de Gazyvaro liquide nécessaire Taille de la poche de perfusion en PVC ou en polyoléfine non-PVC
• +Pour une dose administrée de Gazyvaro de Quantité de concentré de Gazyvaro liquide nécessaire Taille de la poche de perfusion en PVC ou en polyoléfine non-PVC
• -Mai 2018.
• +Octobre 2018.