• -Les effets indésirables décrits dans ce paragraphe ont été recensés pendant le traitement et la période de suivi dans le cadre de trois études cliniques d'homologation: l'étude BO21004/CLL11, au cours de laquelle 336 patients présentant une LLC non traitée précédemment ont reçu un traitement par Gazyvaro et chlorambucil; l'étude GAO4753g/GADOLIN, au cours de laquelle 194 patients présentant un lymphome non hodgkinien récidivant indolent (LNHi, dont 81% avec un LF) ont été traités par Gazyvaro associé à de la bendamustine, puis ont reçu un traitement d'entretien et l'étude BO21223/GALLIUM, au cours de laquelle 698 patients présentant un LNHi non traité (dont 86% présentaient un LF) ont été traités par Gazyvaro + chimiothérapie (bendamustine, CHOP ou CVP), puis ont reçu un traitement d'entretien.
• +Les effets indésirables décrits dans ce paragraphe ont été recensés pendant le traitement et la période de suivi dans le cadre de trois études cliniques d'homologation: l'étude BO21004/CLL11, au cours de laquelle 336 patients présentant une LLC non traitée précédemment ont reçu un traitement par Gazyvaro et chlorambucil; l'étude GAO4753g/GADOLIN, au cours de laquelle 194 patients présentant un lymphome non hodgkinien récidivant indolent (LNHi, dont 81% avec un LF) ont été traités par Gazyvaro associé à de la bendamustine, puis ont reçu un traitement d'entretien et l'étude BO21223/GALLIUM, au cours de laquelle 698 patients présentant un LNHi non traité (dont 86% présentaient un LF) ont été traités par Gazyvaro plus chimiothérapie (bendamustine, CHOP ou CVP), puis ont reçu un traitement d'entretien.
• -Informations complémentaires concernant certains effets indésirables (RLP):
• +Informations complémentaires concernant certains effets indésirables
• -L'incidence des infections a été de 38% dans le bras Gazyvaro + chlorambucil, des événements de degré 3-5 ayant été rapportés chez 12% des patients et des événements d'évolution fatale chez <1% des patients. Par ailleurs, des neutropénies prolongées ont été rapportées chez 2% des patients et des neutropénies tardives chez 16% des patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L’incidence des infections a été de 38% dans le bras Gazyvaro plus chlorambucil, des événements de degré 3-5 ayant été rapportés chez 12% des patients et des événements d’évolution fatale chez <1% des patients. Par ailleurs, des neutropénies prolongées ont été rapportées chez 2% des patients et des neutropénies tardives chez 16% des patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans le bras sous Gazyvaro + chimiothérapie, l'incidence des neutropénies était supérieure à celle observée dans le bras de comparaison, avec un risque accru pendant la phase d'induction. L'incidence des neutropénies prolongées et des neutropénies retardées était respectivement de 3% et 7% dans le bras sous Gazyvaro + chimiothérapie. L'incidence des infections était de 81% dans le bras sous Gazyvaro + chimiothérapie (22% de degré 3-5 et 3% d'événements d'évolution fatale). Les patients ayant reçu une prophylaxie de G-CSF présentaient un taux d'infections de degré 3-5 plus faible.
• +Dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie, l’incidence des neutropénies était supérieure à celle observée dans le bras de comparaison, avec un risque accru pendant la phase d’induction. L’incidence des neutropénies prolongées et des neutropénies retardées était respectivement de 3% et 7% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie. L’incidence des infections était de 81% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie (22% d’événements de degré 3-5 et 3% d’événements d’évolution fatale). Les patients ayant reçu une prophylaxie de G-CSF présentaient un taux d’infections de degré 3-5 plus faible.
• -Quatre pour cent des patients traités par Gazyvaro + chlorambucil ont souffert d'une thrombocytopénie aiguë (survenue dans les 24 heures après la perfusion de Gazyvaro) (voir «Mises en garde et précautions»). Il n'a pas été établi de relation claire entre les thrombocytopénies et les événements hémorragiques.
• +Quatre pour cent des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil ont souffert d’une thrombocytopénie aiguë (survenue dans les 24 heures après la perfusion de Gazyvaro) (voir «Mises en garde et précautions»). Il n’a pas été établi de relation claire entre les thrombocytopénies et les événements hémorragiques.
• -Pendant le cycle 1, des thrombocytopénies sont survenues plus fréquemment dans le bras sous Gazyvaro + chimiothérapie. Les patients traités par Gazyvaro + chimiothérapie ont plus fréquemment présenté une thrombocytopénie survenant pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant celle-ci (thrombocytopénie aiguë) que les patients du groupe témoin correspondant. Des événements hémorragiques et des événements hémorragiques de degré 3-5 sont survenus chez 12% et 5% des patients respectivement. Moins de 1% des patients ont développé des événements hémorragiques d'issue fatale, et aucun de ces EI d'évolution fatale n'est apparu au cours du cycle 1.
• +Pendant le cycle 1, des thrombocytopénies sont survenues plus fréquemment dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie. Les patients traités par Gazyvaro plus chimiothérapie ont plus fréquemment présenté une thrombocytopénie survenant pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant celle-ci (thrombocytopénie aiguë) que les patients du groupe témoin correspondant. Des événements hémorragiques et des événements hémorragiques de degré 3-5 sont survenus chez 12% et 5% des patients respectivement. Moins de 1% des patients ont développé des événements hémorragiques d’issue fatale, et aucun de ces EI d’évolution fatale n’est apparu au cours du cycle 1.
• -Réactivation d'une hépatite B:
• -Des cas de réactivations de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients sous traitement par Gazyvaro (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Réactivation d’une hépatite B:
• +Des cas de réactivations de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients sous traitement par Gazyvaro (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Un plus grand nombre d'événements indésirables sévères et d'événements indésirables d'évolution fatale a été rapporté chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine [ClCr] <50 ml/min) que chez les patients ayant une ClCr ≥50 ml/min.
• +Un plus grand nombre d’événements indésirables sévères et d’événements indésirables d’évolution fatale a été rapporté chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine [ClCr] <50 ml/min) que chez les patients ayant une ClCr ≥50 ml/min.
• -Dans une étude ouverte de phase III à trois bras (BO21004/CLL11) en deux parties incluant 781 patients souffrant d'une leucémie lymphoïde chronique non encore traitée et de pathologies co-existantes (comorbidité), Gazyvaro associé au chlorambucil a été comparé au rituximab associé au chlorambucil ou au chlorambucil seul.
• -Les patients devaient remplir un ou deux des critères suivants pour les pathologies co-existantes: score de comorbidité (CIRS) supérieur à 6 ou insuffisance rénale (ClCr <70 ml/min). Les patients présentant une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale sévère ont été exclus de l'étude.
• -Au total, 781 patients ont été répartis au hasard selon un rapport 2:2:1 pour un traitement par Gazyvaro associé au chlorambucil, par rituximab associé au chlorambucil ou par chlorambucil seul. Au stade 1, Gazyvaro associé au chlorambucil était comparé avec le chlorambucil seul chez 356 patients, et au stade 2 Gazyvaro associé au chlorambucil était comparé au rituximab associé au chlorambucil chez 663 patients. L'âge médian était de 73 ans.
• +Dans une étude ouverte de phase III à trois bras (BO21004/CLL11) en deux parties incluant 781 patients souffrant d’une leucémie lymphoïde chronique non encore traitée et de pathologies co-existantes (comorbidité), Gazyvaro associé au chlorambucil a été comparé à MabThera plus chlorambucil ou au chlorambucil seul.
• +Les patients devaient remplir un ou deux des critères suivants pour les pathologies co-existantes: score de comorbidité (CIRS) supérieur à 6 ou insuffisance rénale (ClCr <70 ml/min). Les patients présentant une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale sévère ont été exclus de l’étude.
• +Au total, 781 patients ont été répartis au hasard selon un rapport 2:2:1 pour un traitement par Gazyvaro plus chlorambucil, par MabThera plus chlorambucil ou par chlorambucil seul. Au stade 1, Gazyvaro plus chlorambucil était comparé avec le chlorambucil seul chez 356 patients, et au stade 2 Gazyvaro plus chlorambucil était comparé à MabThera plus chlorambucil chez 663 patients. L’âge médian était de 73 ans.
• -Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans signes de progression de la maladie (PFS) évaluée par les investigateurs. La PFS était de 26,7 mois pour Gazyvaro + chlorambucil contre 11,1 mois pour chlorambucil, HR 0,18 (IC à 95%: 0,13; 0,24), p<0,0001 et de 15,7 mois pour Mabthera + chlorambucil, HR 0,32 (IC à 95%: 0,24; 0,44) p<0,0001. La différence entre Gazyvaro et Mabthera était également significative avec HR 0,39 (IC à 95%: 0,31; 0,49) et p<0,0001. L'analyse faite par un comité de révision indépendant a donné des résultats comparables. Le taux de réponse était de 78,4%, dans le bras Gazyvaro + chlorambucil, de 65% dans le bras Mabthera + chlorambucil et de 31,4% pour le chlorambucil seul. Les résultats concernant la survie globale sont encore insuffisants à ce jour pour permettre une analyse selon Kaplan Meier.
• +Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie sans signes de progression de la maladie (PFS) évaluée par les investigateurs. La PFS était de 26,7 mois pour Gazyvaro plus chlorambucil contre 11,1 mois pour chlorambucil, HR 0,18 (IC à 95%: 0,13; 0,24), p<0,0001 et de 15,7 mois pour MabThera plus chlorambucil, HR 0,32 (IC à 95%: 0,24; 0,44) p<0,0001. La différence entre Gazyvaro et MabThera était également significative avec HR 0,39 (IC à 95%: 0,31; 0,49) et p<0,0001. L’analyse faite par un comité de révision indépendant a donné des résultats comparables. Le taux de réponse était de 78,4%, dans le bras Gazyvaro plus chlorambucil, de 65% dans le bras MabThera plus chlorambucil et de 31,4% pour le chlorambucil seul.
• -44% des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil avaient 75 ans ou plus (l'âge médian était de 73 ans). Ces patients ont présenté un nombre supérieur d'événements indésirables graves et d'événements évoluant vers le décès à celui observé chez les patients de moins de 75 ans. En ce qui concerne l'efficacité, aucune différence significative n'a été observée entre les patients de ≥75 ans et les patients de <75 ans.
• -Une déplétion en cellules B (définie par un nombre de cellules B CD19+ <0,07× 109/l) a été observée à la fin de la phase de traitement chez 91% (40 sur 44) des patients évaluables traités par Gazyvaro et elle a persisté pendant la phase d'observation de 6 mois. Un rétablissement des cellules B au cours des 12 à 18 mois de la phase de suivi a été observé chez 35% des patients (14 sur 40) n'ayant aucune progression de la maladie et chez 13% (5 sur 40) des patients ayant une progression de la maladie.
• +44% des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil avaient 75 ans ou plus (l’âge médian était de 73 ans). Ces patients ont présenté un nombre supérieur d’événements indésirables graves et d’événements évoluant vers le décès à celui observé chez les patients de moins de 75 ans. En ce qui concerne l’efficacité, aucune différence significative n’a été observée entre les patients de ≥75 ans et les patients de <75 ans.
• +Une déplétion en cellules B (définie par un nombre de cellules B CD19+ <0,07× 109/l) a été observée à la fin de la phase de traitement chez 91% (40 sur 44) des patients évaluables traités par Gazyvaro et elle a persisté pendant la phase d’observation de 6 mois. Un rétablissement des cellules B au cours des 12 à 18 mois de la phase de suivi a été observé chez 35% des patients (14 sur 40) n’ayant aucune progression de la maladie et chez 13% (5 sur 40) des patients ayant une progression de la maladie.
• +À une date de clôture plus tardive de l’étude (le 10 octobre 2017), les patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil ont présenté une amélioration clinique importante de la survie aussi bien par rapport aux patients traités par chlorambucil seul que par rapport aux patients traités par MabThera plus chlorambucil (OS HR 0,68 IC à 95% 0,49; 0,94 resp. HR 0,76 IC à 95% 0,60; 0,97). La durée d’observation médiane pour la collecte des données de l’OS était de 62,5 mois pour Gazyvaro plus chlorambucil vs chlorambucil (stade 1) et de 59,4 mois pour Gazyvaro plus chlorambucil vs MabThera plus chlorambucil (stade 2).
• +
• -Dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, réalisée en ouvert et randomisée (BO21223/GALLIUM), 1202 patients non traités précédemment présentant un lymphome folliculaire (LF) de stade II (avec masses tumorales importantes – bulky disease)/III/IV, de degré 1-3a ont été évalués. Les patients devaient nécessiter un traitement systémique, conformément aux critères GELF. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 afin de recevoir un traitement soit par Gazyvaro soit par le rituximab en association à une chimiothérapie (CHOP, CVP ou bendamustine), auquel s'ajoutait, pour les patients dont la réponse au traitement était complète ou partielle, un traitement d'entretien par Gazyvaro ou par le rituximab. Les données et caractéristiques démographiques observées au début de l'étude au sein de la population présentant un LF étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. Gazyvaro (1000 mg) était administré par voie intraveineuse avant la chimiothérapie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La bendamustine était administrée par voie intraveineuse en association à Gazyvaro au cours de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) aux jours 1 et 2, à une posologie de 90 mg/m2/jour. Les schémas CHOP et CVP étaient administrés en association à Gazyvaro et aux posologies standards. Après les cycles 6 à 8, pendant lesquels Gazyvaro était administré en association à la chimiothérapie, les patients concernés ont reçu Gazyvaro sous forme de traitement d'entretien tous les 2 mois pendant 2 ans ou jusqu'à la progression de leur maladie. L'analyse primaire de l'efficacité après une période d'observation médiane de 35 mois a montré une réduction statistiquement significative de 34% du risque de progression de la maladie ou de décès, sur la base de l'évaluation réalisée par le médecin-investigateur chez les patients présentant un LF, qui avaient reçu Gazyvaro + chimiothérapie suivi d'un traitement d'entretien par Gazyvaro, par rapport aux patients qui avaient reçu du rituximab + chimiothérapie suivi d'un traitement d'entretien par le rituximab (Hazard Ratio [HR] 0,66; IC à 95%: 0,51; 0,85, valeur de p (Log-Rank-Test, stratifié) = 0,0012).
• -Autres critères d'évaluation importants#
• -L'analyse complémentaire de la PFS estimée par un comité de révision indépendant (IRC) a mis en évidence une réduction de 29% du risque de progression de la maladie ou de décès (HR 0,71; IC à 95%: 0,54; 0,93).
• -Au total, 81 patients randomisés sont décédés: 46/601 patients (7,7%) dans le bras sous le rituximab + chimiothérapie et 35/601 patients (6,8%) dans le bras sous Gazyvaro + chimiothérapie (HR 0,75 [IC à 95%: 0,49; 1,17]).
• -La probabilité estimée d'être en vie à 3 ans et de n'avoir besoin d'aucun nouveau traitement anti-lymphome (NALT) était de 81,2% dans le bras R-chimio (IC à 95%: 77,6; 84,2) et de 87,1% dans le bras G-chimio (IC à 95%: 84,0; 89,6) (HR 0,68 [IC à 95%: 0,51; 0,91]).
• -Sur la base de l'évaluation de médecin-investigateur (grâce aux clichés CT analysés selon les critères IWG de 2007), le taux de réponse globale (rémission complète (CR) ou partielle) à la fin de l'induction dans le bras sous le rituximab + chimiothérapie était de 87% [IC à 95%: 83,9; 89,5] et de 89% dans le bras sous Gazyvaro + chimiothérapie (p = 0,33, test de Cochran-Mantel-Haenszel). Le taux de CR dans le bras sous le rituximab + chimiothérapie était de 24% (IC à 95%: 20,4; 27,4) et de 20% (IC à 95%: 16,4; 22,9) dans le bras sous Gazyvaro + chimiothérapie. Les taux de CR à la fin de l'induction, estimés par les médecins-investigateurs en associant CT/tomographie à émission de positrons (PET) dans un sous-groupe de 595 patients étaient de 57% dans le bras sous le rituximab + chimiothérapie contre 62% dans le bras sous Gazyvaro + chimiothérapie.
• +Dans le cadre d’une étude de phase III multicentrique, réalisée en ouvert et randomisée (BO21223/GALLIUM), 1202 patients non traités précédemment présentant un lymphome folliculaire (LF) de stade II (avec masses tumorales importantes – bulky disease)/III/IV, de degré 1-3a ont été évalués. Les patients devaient nécessiter un traitement systémique, conformément aux critères GELF. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 afin de recevoir un traitement soit par Gazyvaro soit par MabThera en association à une chimiothérapie (CHOP, CVP ou bendamustine), auquel s’ajoutait, pour les patients dont la réponse au traitement était complète ou partielle, un traitement d’entretien par Gazyvaro ou par MabThera. Les données et caractéristiques démographiques observées au début de l’étude au sein de la population présentant un LF étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. Gazyvaro (1000 mg) était administré par voie intraveineuse avant la chimiothérapie (voir «Posologie/Mode d’emploi»). La bendamustine était administrée par voie intraveineuse en association à Gazyvaro au cours de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) aux jours 1 et 2, à une posologie de 90 mg/m2/jour. Les schémas CHOP et CVP étaient administrés en association à Gazyvaro et aux posologies standards. Après les cycles 6 à 8, pendant lesquels Gazyvaro était administré en association à la chimiothérapie, les patients concernés ont reçu Gazyvaro sous forme de traitement d’entretien tous les 2 mois pendant 2 ans ou jusqu’à la progression de leur maladie. L’analyse primaire de l’efficacité après une période d’observation médiane de 35 mois a montré une réduction statistiquement significative de 34% du risque de progression de la maladie (PD) ou de décès, sur la base de l’évaluation réalisée par le médecin-investigateur chez les patients présentant un LF, qui avaient reçu Gazyvaro + chimiothérapie suivi d’un traitement d’entretien par Gazyvaro, par rapport aux patients qui avaient reçu MabThera plus chimiothérapie suivi d’un traitement d’entretien par MabThera (Hazard Ratio [HR] 0,66; IC à 95%: 0,51; 0,85, valeur de p (Log-Rank-Test, stratifié) = 0,0012).
• +Autres critères d’évaluation importants#
• +L’analyse complémentaire de la PFS estimée par un comité de révision indépendant (IRC) a mis en évidence une réduction de 29% du risque de progression de la maladie ou de décès (HR 0,71; IC à 95%: 0,54; 0,93).
• +Au total, 81 patients randomisés sont décédés: 46/601 patients (7,7%) dans le bras sous MabThera plus chimiothérapie et 35/601 patients (5,8%) dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie (HR 0,75 [IC à 95%: 0,49; 1,17]).
• +La probabilité estimée d’être en vie à 3 ans et de n’avoir besoin d’aucun nouveau traitement anti-lymphome (NALT) était de 81,2% dans le bras R-chimio (IC à 95%: 77,6; 84,2) et de 87,1% dans le bras G-chimio (IC à 95%: 84,0; 89,6) (HR 0,68 [IC à 95%: 0,51; 0,91]).
• +Sur la base de l’évaluation de médecin-investigateur (grâce aux clichés CT analysés selon les critères IWG de 2007), le taux de réponse globale (rémission complète (CR) ou partielle) à la fin de l’induction dans le bras sous MabThera plus chimiothérapie était de 87% [IC à 95%: 83,9; 89,5] et de 89% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie (p = 0,33, test de Cochran-Mantel-Haenszel). Le taux de CR dans le bras sous MabThera plus chimiothérapie était de 24% (IC à 95%: 20,4; 27,4) et de 20% (IC à 95%: 16,4; 22,9) dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie. Les taux de CR à la fin de l’induction, estimés par les médecins-investigateurs en associant CT/tomographie à émission de positrons (PET) dans un sous-groupe de 595 patients étaient de 57% dans le bras sous MabThera plus chimiothérapie contre 62% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie.
• -Une étude de phase III, ouverte, multicentrique et randomisée (GAO4753g/GADOLIN) a inclus 396 patients atteints de LNHi n'ayant pas répondu à un traitement par le rituximab ou par un schéma thérapeutique contenant du rituximab ou ayant présenté une progression de la maladie pendant ou au cours d'une période allant jusqu'à 6 mois après un tel traitement. Les patients ont été assignés par randomisation selon un rapport 1:1 au traitement par la bendamustine (B) seule (n = 202) ou au traitement par Gazyvaro en association avec la bendamustine (G+B) (n = 194) pendant 6 cycles de 28 jours chacun. Les patients du bras G+B n'ayant pas présenté de progression de la maladie à la fin du traitement d'induction [c.-à-d. les patients ayant présenté une rémission complète (CR), une rémission partielle (PR) ou une affection stable (SD)] ont continué à recevoir Gazyvaro en traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu'à deux ans (selon ce qui est survenu en premier). Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées [âge médian de 63 ans; la majorité des patients étaient caucasiens (88%) et de sexe masculin (58%)]. La durée médiane à partir du diagnostic initial était de 3 ans et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 10); 44% des patients avaient reçu un traitement antérieur et 34% des patients deux traitements antérieurs.
• -L'obinutuzumab a été administré par voie intraveineuse à la dose de 1000 mg aux jours 1, 8 et 15 du cycle 1 et au jour 1 des cycles 2 à 6, et chez les patients qui n'ont pas présenté de progression de la maladie, tous les 2 mois pendant une période allant jusqu'à 2 ans ou jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie. La bendamustine a été administrée par voie intraveineuse aux jours 1 et 2 de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) à la posologie de 90 mg/m2/jour en cas d'association avec Gazyvaro ou à la posologie de 120 mg/m2/jour en cas de monothérapie.
• -L'analyse primaire a montré une réduction statistiquement et cliniquement significative (de 45%) du risque de progression de la maladie (PD) ou de décès, reposant sur l'évaluation par un comité d'examen indépendant (IRC), chez les patients atteints de LNHi traités par G+B, suivis d'un traitement d'entretien par G, par rapport au traitement par la B seule (test du Log-Rank stratifié, valeur de p = 0,0001). Le taux de réponse évalué par l'IRC à la fin du traitement d'induction ainsi que la meilleure réponse globale évaluée par l'IRC dans les 12 mois suivant l'instauration du traitement étaient comparables dans les deux bras. Au moment de l'analyse primaire, la durée médiane jusqu'à la survenue d'un événement était de 14,9 mois dans le bras B (IC à 95%: 12,8, 16,6) et la valeur médiane n'était pas encore atteinte dans le bras G+B (IC à 95%: 22,5, non atteint).
• +Une étude de phase III, ouverte, multicentrique et randomisée (GAO4753g/GADOLIN) a inclus 396 patients atteints de LNHi n’ayant pas répondu à un traitement par le rituximab ou par un schéma thérapeutique contenant du rituximab ou ayant présenté une progression de la maladie pendant ou au cours d’une période allant jusqu’à 6 mois après un tel traitement. Les patients ont été assignés par randomisation selon un rapport 1:1 au traitement par la bendamustine (B) seule (n = 202) ou au traitement par Gazyvaro en association avec la bendamustine (G+B) (n = 194) pendant 6 cycles de 28 jours chacun. Les patients du bras G+B n’ayant pas présenté de progression de la maladie à la fin du traitement d’induction [c.-à-d. les patients ayant présenté une rémission complète (CR), une rémission partielle (PR) ou une affection stable (SD)] ont continué à recevoir Gazyvaro en traitement d’entretien jusqu’à la progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu’à deux ans (selon ce qui est survenu en premier). Les données démographiques et les caractéristiques à l’inclusion étaient bien équilibrées [âge médian de 63 ans; la majorité des patients étaient caucasiens (88%) et de sexe masculin (58%)]. La durée médiane à partir du diagnostic initial était de 3 ans et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 10); 44% des patients avaient reçu un traitement antérieur et 34% des patients deux traitements antérieurs.
• +L’obinutuzumab a été administré par voie intraveineuse à la dose de 1000 mg aux jours 1, 8 et 15 du cycle 1 et au jour 1 des cycles 2 à 6, et chez les patients qui n’ont pas présenté de progression de la maladie, tous les 2 mois pendant une période allant jusqu’à 2 ans ou jusqu’à la survenue d’une progression de la maladie. La bendamustine a été administrée par voie intraveineuse aux jours 1 et 2 de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) à la posologie de 90 mg/m2/jour en cas d’association avec Gazyvaro ou à la posologie de 120 mg/m2/jour en cas de monothérapie.
• +L’analyse primaire a montré une réduction statistiquement et cliniquement significative (de 45%) du risque de progression de la maladie (PD) ou de décès, reposant sur l’évaluation par un comité d’examen indépendant (IRC), chez les patients atteints de LNHi traités par G+B, suivis d’un traitement d’entretien par G, par rapport au traitement par la B seule (test du Log-Rank stratifié, valeur de p = 0,0001). Le taux de réponse évalué par l’IRC à la fin du traitement d’induction ainsi que la meilleure réponse globale évaluée par l’IRC dans les 12 mois suivant l’instauration du traitement étaient comparables dans les deux bras. Au moment de l’analyse primaire, la durée médiane jusqu’à la survenue d’un événement était de 14,9 mois dans le bras B (IC à 95%: 12,8, 16,6) et la valeur médiane n’était pas encore atteinte dans le bras G+B (IC à 95%: 22,5, non atteint).
• -La plupart des patients présentaient un lymphome folliculaire (LF) (81,1%). Dans ce groupe, la réduction du risque de progression de la maladie (PD) ou de décès, reposant sur l'évaluation par l'IRC, était de 52% (HR 0,48, IC à 95% 0,34, 0,68) et la durée médiane jusqu'à la survenue d'un événement était de 13,8 mois dans le bras B, alors que la valeur médiane n'était pas encore atteinte dans le bras G+B.
• -Une analyse post-hoc a été réalisée 8 mois après la date de l'analyse primaire. Après une durée médiane d'observation de 24,1 mois pour les patients atteints de lymphome folliculaire, 48 patients (28,1%) du bras B et 30 patients (18,3%) du bras G+B étaient décédés.
• -Dans l'analyse actualisée, le HR pour le risque de mortalité était de 0,62 (IC à 95%: 0,39, 0,98) dans la population atteinte de LF.
• -Les résultats de l'analyse post-hoc concernant la survie sans progression (PFS) correspondent à ceux de l'analyse primaire, sans modification de la significativité. Le profil de sécurité correspond également à celui de l'analyse primaire.
• -11,6% des patients atteints de lymphome non folliculaire présentaient un lymphome de la zone marginale (LZM) et 7,1% un lymphome à petits lymphocytes (SLL). Aucune conclusion ne peut être tirée en termes d'efficacité en cas de LZM et de SLL.
• +La plupart des patients présentaient un lymphome folliculaire (LF) (81,1%). Dans ce groupe, la réduction du risque de progression de la maladie (PD) ou de décès, reposant sur l’évaluation par l’IRC, était de 52% (HR 0,48, IC à 95% 0,34, 0,68) et la durée médiane jusqu’à la survenue d’un événement était de 13,8 mois dans le bras B, alors que la valeur médiane n’était pas encore atteinte dans le bras G+B.
• +Une analyse post-hoc a été réalisée 8 mois après la date de l’analyse primaire. Après une durée médiane d’observation de 24,1 mois pour les patients atteints de lymphome folliculaire, 48 patients (28,1%) du bras B et 30 patients (18,3%) du bras G+B étaient décédés.
• +Dans l’analyse actualisée, le HR pour le risque de mortalité était de 0,62 (IC à 95%: 0,39, 0,98) dans la population atteinte de LF.
• +Les résultats de l’analyse post-hoc concernant la survie sans progression (PFS) correspondent à ceux de l’analyse primaire, sans modification de la significativité. Le profil de sécurité correspond également à celui de l’analyse primaire.
• +11,6% des patients atteints de lymphome non folliculaire présentaient un lymphome de la zone marginale (LZM) et 7,1% un lymphome à petits lymphocytes (SLL). Aucune conclusion ne peut être tirée en termes d’efficacité en cas de LZM et de SLL.
• -Dans le cadre des études d'homologation effectuées en présence de LNHi, le nombre d'effets indésirables graves et d'effets indésirables ayant mené à une interruption du traitement ou au décès était plus important chez les patients âgés de 65 ans et plus que chez les patients âgés de moins de 65 ans. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée sur le plan de l'efficacité.
• +Dans le cadre des études d’homologation effectuées en présence de LNHi, le nombre d’effets indésirables graves et d’effets indésirables ayant mené à une interruption du traitement ou au décès était plus important chez les patients âgés de 65 ans et plus que chez les patients âgés de moins de 65 ans. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée sur le plan de l’efficacité.
• -À plusieurs moments, les patients atteints de LLC inclus dans l'étude d'autorisation BO21004/CLL11 ont été examinés à la recherche d'anticorps anti-thérapeutiques (ATA) contre Gazyvaro. Après 12 mois de suivi, la recherche d'ATA s'est révélée positive chez 2 des 6 patients de la phase de run-in et chez 8 des 140 patients des études randomisées de phase III. Aucune réaction anaphylactique ou réaction d'hypersensibilité pouvant être attendue dans un contexte d'ATA n'est apparue chez ces patients et leur réponse clinique n'a pas été altérée.
• +À plusieurs moments, les patients atteints de LLC inclus dans l’étude d’autorisation BO21004/CLL11 ont été examinés à la recherche d’anticorps anti-thérapeutiques (ATA) contre Gazyvaro. Après 12 mois de suivi, la recherche d’ATA s’est révélée positive chez 2 des 6 patients de la phase de run-in et chez 8 des 140 patients des études randomisées de phase III. Aucune réaction anaphylactique ou réaction d’hypersensibilité pouvant être attendue dans un contexte d’ATA n’est apparue chez ces patients et leur réponse clinique n’a pas été altérée.
• -Novembre 2017.
• +Mai 2018.