• -Jour 15 ≥500 mais <1000 OU ≥50'000 mais <75'000 Traiter par le palier de dose actuel, puis administrer des facteurs de croissance leucocytaire OU Réduire les doses du jour 8 d'un palier
• +≥500 mais <1000 OU ≥50'000 mais <75'000 Traiter par le palier de dose actuel, puis administrer des facteurs de croissance leucocytaire OU Réduire les doses du jour 8 d'un palier
• -Abraxane ne doit être administré le jour 1 d'un cycle que si le taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) est ≥1500/mm3 et le taux de plaquettes ≥100'000/mm3. Pour chaque administration hebdomadaire ultérieure d'Abraxane, les patients doivent avoir un taux de PNN ≥500/mm3 et un taux de plaquettes >50'000/mm3, sinon le traitement doit être suspendu jusqu'à la récupération. Après récupération des taux, reprendre le traitement la semaine suivante conformément aux critères présentés dans le tableau «Réductions de dose en cas de toxicités hématologiques chez les patients présentant un cancer pulmonaire non à petites cellules». La dose suivante ne doit être réduite que si les critères présentés dans le tableau «Réductions de dose en cas de toxicités hématologiques chez les patients présentant un cancer pulmonaire non à petites cellules» sont remplis.
• +Abraxane ne doit être administré le jour 1 d'un cycle que si le taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) est ≥1'500/mm3 et le taux de plaquettes ≥100'000/mm3. Pour chaque administration hebdomadaire ultérieure d'Abraxane, les patients doivent avoir un taux de PNN ≥500/mm3 et un taux de plaquettes >50'000/mm3, sinon le traitement doit être suspendu jusqu'à la récupération. Après récupération des taux, reprendre le traitement la semaine suivante conformément aux critères présentés dans le tableau «Réductions de dose en cas de toxicités hématologiques chez les patients présentant un cancer pulmonaire non à petites cellules». La dose suivante ne doit être réduite que si les critères présentés dans le tableau «Réductions de dose en cas de toxicités hématologiques chez les patients présentant un cancer pulmonaire non à petites cellules» sont remplis.
• -Nadir des PNN <500/mm3 avec fièvre neutropénique >38 °C OU Report du prochain cycle en raison d'une neutropénie persistante1 (Nadir des PNN <1500/mm3) OU Nadir des PNN <500/mm3 pendant >1 semaine Première 75 4,5
• +Nadir des PNN <500/mm3 avec fièvre neutropénique >38 °C OU Report du prochain cycle en raison d'une neutropénie persistante1 (Nadir des PNN <1'500/mm3) OU Nadir des PNN <500/mm3 pendant >1 semaine Première 75 4,5
• +Femmes en âge de procréer/contraception chez la femme et l'homme
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Abraxane ainsi que pendant les 6 mois suivant l'arrêt du traitement. Les hommes doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables et ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement par Abraxane ainsi que pendant les 3 mois suivant l'arrêt du traitement.
• +
• -Il n'existe que des données très limitées sur l'utilisation du paclitaxel chez la femme enceinte. Il existe un soupçon selon lequel une utilisation de paclitaxel est susceptible de provoquer des malformations graves pour l'enfant à naître lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Abraxane est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse avant de débuter le traitement avec Abraxane. La patiente doit être avertie d'éviter une grossesse pendant le traitement par Abraxane et, le cas échéant en cas de survenue d'une grossesse, la femme devra consulter immédiatement le médecin traitant. Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à au moins 1 mois après la dernière dose d'Abraxane.
• -Comme d'autres cytostatiques génotoxiques, le paclitaxel peut avoir des effets génotoxiques. Les patients de sexe masculin devant être traités par Abraxane doivent se voir conseiller d'utiliser une méthode de contraception efficace de ne pas engendrer d'enfants pendant le traitement et six mois après celui-ci.
• +Abraxane est contre-indiqué pendant la grossesse. Il n'existe que des données très limitées sur l'utilisation du paclitaxel chez la femme enceinte. Il existe un soupçon selon lequel une utilisation de paclitaxel est susceptible de provoquer des malformations graves pour l'enfant à naître lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction ainsi qu'une génotoxicité (voir «Données précliniques»). Les femmes en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse avant de débuter le traitement avec Abraxane. La patiente doit être avertie d'éviter une grossesse pendant le traitement par Abraxane et, le cas échéant en cas de survenue d'une grossesse, la femme devra consulter immédiatement le médecin traitant.
• -Le paclitaxel et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rates allaitantes. On ne sait pas si le paclitaxel est excrété dans le lait maternel humain. Compte tenu des effets indésirables potentiels graves pour le nouveau-né allaité, Abraxane est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications», «Données précliniques»).
• +Compte tenu des effets indésirables potentiellement graves chez les nourrissons allaités, Abraxane est contre-indiqué pendant l'allaitement. On ne sait pas si le paclitaxel est excrété dans le lait maternel humain. Chez l'animal, le paclitaxel et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir «Données précliniques»).
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données concernant les effets du paclitaxel sur la fertilité masculine ou féminine. Les études réalisées chez l'animal ont montré des signes d'influence du paclitaxel sur la fertilité masculine ou féminine (voir «Données précliniques»).
• -Les effets indésirables les plus fréquents qui sont survenus chez 229 patientes présentant un cancer du sein métastatique, traitées dans l'étude clinique pivot de phase III, une fois toutes les trois semaines par 260 mg/m2 d'Abraxane, étaient les suivants: neutropénie (79%, grade 4; chez 9% des patientes, fébrile chez quatre), anémie (46%), lymphopénie (45%), neurotoxicité (grade 1 ou 2, 68%, grade 3, 10%), nausées (29%), diarrhée (25%), alopécie (>80%, importante>50%), arthralgie (32%, sévère 6%), myalgie (24%, sévère 7%), asthénie ou fatigue (40%).
• +Les effets indésirables les plus fréquents qui sont survenus chez 229 patientes présentant un cancer du sein métastatique, traitées dans l'étude clinique pivot de phase III, une fois toutes les trois semaines par 260 mg/m2 d'Abraxane, étaient les suivants: neutropénie (79%, grade 4; chez 9% des patientes, fébrile chez quatre), anémie (46%), lymphopénie (45%), neurotoxicité (grade 1 ou 2, 68%, grade 3, 10%), nausées (29%), diarrhée (25%), alopécie (>80%, importante >50%), arthralgie (32%, sévère 6%), myalgie (24%, sévère 7%), asthénie ou fatigue (40%).
• -La pharmacocinétique du paclitaxel à des doses allant de 120 mg/m² à 270 mg/m² après 30 minutes d'administration intraveineuse a été déterminée dans la phase I d'une étude de phase I/II réalisée chez 64 patients âgés entre ≥2 et 18 ans atteints de tumeurs solides pédiatriques récurrentes ou réfractaires. Après une augmentation de la dose de 120 à 270 mg/m² la valeur moyenne de l'AUC∞ pour le paclitaxel était comprise entre 8867 et 14'361 ng/ml et la Cmax entre 3488 et 8078 ng/ml.
• -Les valeurs normalisées à la dose pour la plus forte exposition au médicament étaient comparables dans la gamme de doses étudiée. Cependant, les valeurs normalisées à la dose pour l'exposition totale au médicament n'étaient comparables que dans la gamme de doses comprise entre 120 mg/m² et 240 mg/m², tandis que, pour un niveau de dose de 270 mg/m², l'AUC∞ normalisée à la dose était inférieure. À la DMT de 240 mg/m², la CL moyenne était de 19,1 l/h et la demi-vie terminale moyenne de 13,5 heures.
• +La pharmacocinétique du paclitaxel à des doses allant de 120 mg/m2 à 270 mg/m2 après 30 minutes d'administration intraveineuse a été déterminée dans la phase I d'une étude de phase I/II réalisée chez 64 patients âgés entre ≥2 et 18 ans atteints de tumeurs solides pédiatriques récurrentes ou réfractaires. Après une augmentation de la dose de 120 à 270 mg/m2 la valeur moyenne de l'AUC∞ pour le paclitaxel était comprise entre 8867 et 14'361 ng/ml et la Cmax entre 3488 et 8078 ng/ml.
• +Les valeurs normalisées à la dose pour la plus forte exposition au médicament étaient comparables dans la gamme de doses étudiée. Cependant, les valeurs normalisées à la dose pour l'exposition totale au médicament n'étaient comparables que dans la gamme de doses comprise entre 120 mg/m2 et 240 mg/m2, tandis que, pour un niveau de dose de 270 mg/m2, l'AUC∞ normalisée à la dose était inférieure. À la DMT de 240 mg/m2, la CL moyenne était de 19,1 l/h et la demi-vie terminale moyenne de 13,5 heures.
• -Le potentiel cancérogène du paclitaxel n’a pas été étudié. Cependant, selon les données publiées dans la littérature, le paclitaxel est un agent potentiellement cancérogène et génotoxique en raison de son mécanisme d’action pharmacodynamique. Le paclitaxel s’est révélé clastogénique in vitro (aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains) et in vivo (test du micronucleus chez les souris). Le paclitaxel s’est révélé génotoxique in vivo (test du micronucleus chez les souris), mais ne s’est pas révélé mutagène dans le test d’Ames ni dans celui de mutation génique directe étudié dans des cellules d’ovaire de hamster chinois/hypoxanthine guanine phosphoribosyl-transférase (CHO/HGPRT).
• +Le potentiel cancérogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, selon les données publiées dans la littérature, le paclitaxel est un agent potentiellement cancérogène et génotoxique en raison de son mécanisme d'action pharmacodynamique. Le paclitaxel s'est révélé clastogénique in vitro (aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains) et in vivo (test du micronucleus chez les souris). Le paclitaxel s'est révélé génotoxique in vivo (test du micronucleus chez les souris), mais ne s'est pas révélé mutagène dans le test d'Ames ni dans celui de mutation génique directe étudié dans des cellules d'ovaire de hamster chinois/hypoxanthine guanine phosphoribosyl-transférase (CHO/HGPRT).
• -Chez le rat, le paclitaxel administré à des doses inférieures à la dose thérapeutique humaine est associé à une baisse de la fertilité ainsi qu'à une fœtotoxicité lorsqu’il est administré avant et pendant la période d’accouplement chez des rats mâles et femelles.
• -L’administration de paclitaxel pendant les jours 7 à 17 de la gestation, à des doses de 6 mg/m2 (0,07 fois l’exposition clinique humaine basée sur l’ASC) a entraîné une toxicité embryonnaire et fœtale. La toxicité maternelle aux doses ≥12 mg/m2 (0,1 fois la dose thérapeutique humaine recommandée pour l'adénocarcinome du pancréas par mg/m2) comprenait une augmentation dépendante de la posologie et de la durée du traitement d'observations cliniques indésirables et de lésions macroscopiques.
• -La dose sans effet sur la fertilité masculine s'élevait à 12 mg/m2 (0,1 fois la dose thérapeutique humaine recommandée pour l'adénocarcinome du pancréas par mg/m2). Des doses plus élevées ont affecté le poids de l'organe reproducteur mâle, l'accouplement, la fertilité et la spermatogenèse. Dans des études de toxicité avec dose unique, une atrophie testiculaire a été observée chez les animaux auxquels le paclitaxel avait été administré dans une formulation de nanoparticules liées à l’albumine à des doses inférieures à la dose humaine recommandée. Les doses étaient de 54 mg/m2 chez les rongeurs (0,4 fois la dose thérapeutique humaine recommandée pour l'adénocarcinome du pancréas par mg/m2) et 175 mg/m2 chez les chiens (1,4 fois la dose thérapeutique humaine recommandée pour l'adénocarcinome du pancréas par mg/m2). Une atrophie testiculaire similaire a été observée chez les singes auxquels une dose hebdomadaire de 108 mg/m2 de paclitaxel avait été administrée dans une formulation de nanoparticules liées à l'albumine pendant trois semaines (0,9 fois la dose thérapeutique humaine recommandée pour l'adénocarcinome du pancréas par mg/m2).
• +Chez le rat, le paclitaxel administré à des doses inférieures à la dose thérapeutique humaine est associé à une baisse de la fertilité ainsi qu'à une fœtotoxicité lorsqu'il est administré avant et pendant la période d'accouplement chez des rats mâles et femelles.
• +L'administration de paclitaxel pendant les jours 7 à 17 de la gestation, à des doses de 6 mg/m2 (0,07 fois l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC) a entraîné une toxicité embryonnaire et fœtale. La toxicité maternelle aux doses ≥12 mg/m2 (0,1 fois la dose thérapeutique humaine recommandée pour l'adénocarcinome du pancréas par mg/m2) comprenait une augmentation dépendante de la posologie et de la durée du traitement d'observations cliniques indésirables et de lésions macroscopiques.
• +La dose sans effet sur la fertilité masculine s'élevait à 12 mg/m2 (0,1 fois la dose thérapeutique humaine recommandée pour l'adénocarcinome du pancréas par mg/m2). Des doses plus élevées ont affecté le poids de l'organe reproducteur mâle, l'accouplement, la fertilité et la spermatogenèse. Dans des études de toxicité avec dose unique, une atrophie testiculaire a été observée chez les animaux auxquels le paclitaxel avait été administré dans une formulation de nanoparticules liées à l'albumine à des doses inférieures à la dose humaine recommandée. Les doses étaient de 54 mg/m2 chez les rongeurs (0,4 fois la dose thérapeutique humaine recommandée pour l'adénocarcinome du pancréas par mg/m2) et 175 mg/m2 chez les chiens (1,4 fois la dose thérapeutique humaine recommandée pour l'adénocarcinome du pancréas par mg/m2). Une atrophie testiculaire similaire a été observée chez les singes auxquels une dose hebdomadaire de 108 mg/m2 de paclitaxel avait été administrée dans une formulation de nanoparticules liées à l'albumine pendant trois semaines (0,9 fois la dose thérapeutique humaine recommandée pour l'adénocarcinome du pancréas par mg/m2).
• -La dispersion reconstituée dans la poche de perfusion doit été utilisée immédiatement. La stabilité chimique et physique jusqu’à l’utilisation a été démontrée à 2-8 °C à l’abri de la lumière vive pendant 24 heures.
• -La durée totale de conservation combinée du médicament reconstitué dans le flacon et dans la poche pour perfusion, lorsqu’il est réfrigéré et à l’abri de la lumière vive est de 24 heures. Ensuite, la dispersion peut être conservée dans la poche pour perfusion pendant 4 heures à une température inférieure à 25 °C. Du point de vue microbiologique, il est conseillé d’utiliser la dispersion reconstituée immédiatement après sa préparation.
• +La dispersion reconstituée dans la poche de perfusion doit été utilisée immédiatement. La stabilité chimique et physique jusqu'à l'utilisation a été démontrée à 2-8 °C à l'abri de la lumière vive pendant 24 heures.
• +La durée totale de conservation combinée du médicament reconstitué dans le flacon et dans la poche pour perfusion, lorsqu'il est réfrigéré et à l'abri de la lumière vive est de 24 heures. Ensuite, la dispersion peut être conservée dans la poche pour perfusion pendant 4 heures à une température inférieure à 25 °C. Du point de vue microbiologique, il est conseillé d'utiliser la dispersion reconstituée immédiatement après sa préparation.
• -La dispersion reconstituée doit avoir un aspect laiteux et homogène, sans précipités visibles. En présence de précipités ou d'agrégats, le flacon doit être à nouveau délicatement retourné afin d'assurer la remise en dispersion complète avant utilisation.
• -Un léger tassement de la dispersion reconstituée est possible. Avant l'utilisation, on peut assurer la remise en dispersion complète en agitant doucement le flacon.
• +La dispersion reconstituée doit avoir un aspect laiteux et homogène, sans précipités visibles. En présence de précipités ou d'agrégats, le flacon doit être à nouveau délicatement retourné afin d'assurer la remise en dispersion complète avant utilisation. Un léger tassement de la dispersion reconstituée est possible. Avant l'utilisation, on peut assurer la remise en dispersion complète en agitant doucement le flacon.
• -Mai 2024.
• +Janvier 2025.