• -Principe actif: Rifaximinum.
• +Principe actif: Rifaximinum
• -Xifaxan 550 mg est indiqué pour réduire les rechutes d'épisodes d'encéphalopathie hépatique manifeste chez les patients atteints de cirrhose hépatique âgés de ≥18 ans (voir «Propriétés/Effets»).
• -Dans l'étude pivot, 91% des patients prenaient du lactulose de façon concomitante. Les différences d'efficacité de Xifaxan chez des patients ne prenant pas de lactulose n'ont pas pu être évaluées (voir «Propriétés/Effets»).
• -Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens et notamment des recommandations d'utilisation destinées à prévenir l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.
• +Xifaxan 550 mg est indiqué pour réduire les rechutes d’épisodes d’encéphalopathie hépatique manifeste chez les patients atteints de cirrhose hépatique âgés de ≥ 18 ans (voir «Propriétés/Effets»).
• +Dans l’étude pivot, 91 % des patients prenaient du lactulose de façon concomitante. Les différences d’efficacité de Xifaxan chez des patients ne prenant pas de lactulose n’ont pas pu être évaluées (voir «Propriétés/Effets»).
• +Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens et notamment des recommandations d’utilisation destinées à prévenir l’augmentation de la résistance aux antibiotiques.
• -Le bénéfice clinique a été établi à partir d'une étude contrôlée dans laquelle les patients ont été traités pendant 6 mois. La poursuite du traitement au-delà de 6 mois doit être envisagée au cas par cas en tenant compte de la balance entre les bénéfices et les risques, y compris ceux associés à la progression de la dysfonction hépatique (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Le bénéfice clinique a été établi à partir d’une étude contrôlée dans laquelle les patients ont été traités pendant 6 mois. La poursuite du traitement au-delà de 6 mois doit être envisagée au cas par cas en tenant compte de la balance entre les bénéfices et les risques, y compris ceux associés à la progression de la dysfonction hépatique (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• -La sécurité et l'efficacité de Xifaxan 550 mg chez les enfants (âgés de moins de 18 ans) n'ont pas été établies.
• +La sécurité et l’efficacité de Xifaxan 550 mg chez les enfants (âgés de moins de 18 ans) n’ont pas été établies.
• -Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire, car les données de sécurité et d'efficacité de Xifaxan 550 mg n'ont pas montré de différences entre les patients âgés et jeunes.
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire, car les données de sécurité et d’efficacité de Xifaxan 550 mg n’ont pas montré de différences entre les patients âgés et jeunes.
• -Bien qu'une modification de la posologie ne soit pas prévue, la prudence s'impose chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ainsi que chez les patients présentant un score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) >25 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Bien qu’une modification de la posologie ne soit pas prévue, la prudence s’impose chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ainsi que chez les patients présentant un score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) > 25 (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Bien qu'une modification de la posologie ne soit pas prévue, la prudence s'impose chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Mode d'administration
• -Les comprimés pelliculés doivent être pris avec un verre d'eau.
• +Bien qu’une modification de la posologie ne soit pas prévue, la prudence s’impose chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Mode d’administration
• +Les comprimés pelliculés doivent être pris avec un verre d’eau.
• -·Hypersensibilité à la rifaximine, aux dérivés de la rifamycine ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +·Hypersensibilité à la rifaximine, aux dérivés de la rifamycine ou à l’un des excipients conformément à la composition.
• -Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportés lors de l'utilisation de la rifaximine, comme lors de celle de presque tous les antibactériens. En cas de survenue de cette infection, il convient d'arrêter la rifaximine et d'instaurer immédiatement un traitement approprié. Les préparations inhibant le péristaltisme sont contre-indiquées. Du fait de l'absence de données et du risque de perturbation sévère de la flore intestinale ayant des conséquences inconnues, l'administration concomitante de rifaximine avec d'autres rifamycines n'est pas recommandée.
• -Les patients doivent être informés du fait que, malgré l'absorption négligeable du médicament (moins de 1%), la rifaximine, comme tous les dérivés de la rifamycine, peut entraîner une coloration rougeâtre des urines.
• -Insuffisance hépatique: Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, une exposition systémique accrue à la rifaximine a été observée dans les études cliniques. Les patients présentant un score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) >25 ont été exclus de l'étude pivot (RFHE3001). Utiliser avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) et chez les patients ayant un score MELD (Model for End Stage Liver Disease) >25 (voir «Pharmacocinétique»).
• -L'efficacité des contraceptifs oraux à base d'œstrogènes peut diminuer après l'administration de rifaximine en raison des effets sur la flore intestinale. Cependant, de telles interactions n'ont pas été fréquemment rapportées. L'utilisation de méthodes contraceptives supplémentaires est recommandée, en particulier si la teneur en œstrogènes du contraceptif oral est inférieure à 50 µg (voir également «Interactions»).
• +Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportés lors de l’utilisation de la rifaximine, comme lors de celle de presque tous les antibactériens. En cas de survenue de cette infection, il convient d’arrêter la rifaximine et d’instaurer immédiatement un traitement approprié. Les préparations inhibant le péristaltisme sont contre-indiquées. Du fait de l’absence de données et du risque de perturbation sévère de la flore intestinale ayant des conséquences inconnues, l’administration concomitante de rifaximine avec d’autres rifamycines n’est pas recommandée.
• +Les patients doivent être informés du fait que, malgré l’absorption négligeable du médicament (moins de 1 %), la rifaximine, comme tous les dérivés de la rifamycine, peut entraîner une coloration rougeâtre des urines.
• +Insuffisance hépatique: Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, une exposition systémique accrue à la rifaximine a été observée dans les études cliniques. Les patients présentant un score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) > 25 ont été exclus de l’étude pivot (RFHE3001). Utiliser avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) et chez les patients ayant un score MELD (Model for End Stage Liver Disease) > 25 (voir «Pharmacocinétique»).
• +L’efficacité des contraceptifs oraux à base d’œstrogènes peut diminuer après l’administration de rifaximine en raison des effets sur la flore intestinale. Cependant, de telles interactions n’ont pas été fréquemment rapportées. L’utilisation de méthodes contraceptives supplémentaires est recommandée, en particulier si la teneur en œstrogènes du contraceptif oral est inférieure à 50 µg (voir également «Interactions»).
• -Il n'existe pas d'expérience concernant l'administration de rifaximine chez des patients recevant un autre antibiotique de la classe des rifamycines pour le traitement d'une infection bactérienne systémique.
• -Les données in vitro montrent que la rifaximine n'inhibe pas les principales enzymes du cytochrome P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) impliquées dans le métabolisme des médicaments. Dans les études d'induction in vitro, la rifaximine n'a pas induit l'activité du CYP1A2 et du CYP2B6, mais a été un inducteur faible du CYP3A4.
• -Chez les volontaires sains, les études d'interactions cliniques ont montré que la rifaximine ne modifie pas significativement la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4. Toutefois, chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, il ne peut pas être exclu que la rifaximine puisse diminuer l'exposition aux substrats du CYP3A4 administrés de façon concomitante (p.ex. warfarine, antiépileptiques, antiarythmiques), en raison de l'exposition systémique plus élevée que chez les sujets sains.
• -Les résultats d'une étude in vitro indiquent que la rifaximine est un substrat modéré de la glycoprotéine P (P gp) et qu'elle est métabolisée par le CYP3A4. On ne sait pas si les médicaments qui inhibent la P-gp et/ou le CYP3A peuvent augmenter l'exposition systémique à la rifaximine en cas d'administration concomitante.
• -Le potentiel d'interactions médicamenteuses au niveau des systèmes de transport a été évalué in vitro et ces études semblent indiquer qu'une interaction clinique entre la rifaximine et les autres composés transportés par la pompe d'efflux P-gp et d'autres protéines de transport (MDR1, MRP2, MRP4, BCRP et BSEP) est peu probable.
• +Il n’existe pas d’expérience concernant l’administration de rifaximine chez des patients recevant un autre antibiotique de la classe des rifamycines pour le traitement d’une infection bactérienne systémique.
• +Les données in vitro montrent que la rifaximine n’inhibe pas les principales enzymes du cytochrome P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) impliquées dans le métabolisme des médicaments. Dans les études d’induction in vitro, la rifaximine n’a pas induit l’activité du CYP1A2 et du CYP2B6, mais a été un inducteur faible du CYP3A4.
• +Chez les volontaires sains, les études d’interactions cliniques ont montré que la rifaximine ne modifie pas significativement la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4. Toutefois, chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, il ne peut pas être exclu que la rifaximine puisse diminuer l’exposition aux substrats du CYP3A4 administrés de façon concomitante (p. ex. warfarine, antiépileptiques, antiarythmiques), en raison de l’exposition systémique plus élevée que chez les sujets sains.
• +Les résultats d’une étude in vitro indiquent que la rifaximine est un substrat modéré de la glycoprotéine P (P gp) et qu’elle est métabolisée par le CYP3A4. On ne sait pas si les médicaments qui inhibent la Pgp et/ou le CYP3A peuvent augmenter l’exposition systémique à la rifaximine en cas d’administration concomitante.
• +Le potentiel d’interactions médicamenteuses au niveau des systèmes de transport a été évalué in vitro et ces études semblent indiquer qu’une interaction clinique entre la rifaximine et les autres composés transportés par la pompe d’efflux Pgp et d’autres protéines de transport (MDR1, MRP2, MRP4, BCRP et BSEP) est peu probable.
• -Il n'existe pas de données ou que des données limitées concernant l'emploi de la rifaximine chez la femme enceinte.
• -Les expérimentations animales ont mis en évidence des effets transitoires sur l'ossification et des modifications squelettiques chez le fœtus (voir «Données précliniques»).
• +Il n’existe pas de données ou que des données limitées concernant l’emploi de la rifaximine chez la femme enceinte.
• +Les expérimentations animales ont mis en évidence des effets transitoires sur l’ossification et des modifications squelettiques chez le fœtus (voir «Données précliniques»).
• -Il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par la rifaximine en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Il convient de décider d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre/de s’abstenir du traitement par la rifaximine en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• -La survenue de vertiges a été rapportée lors des études cliniques contrôlées. L'influence de la rifaximine sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a cependant pas été étudiée dans des études correspondantes.
• +La survenue de vertiges a été rapportée lors des études cliniques contrôlées. L’influence de la rifaximine sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a cependant pas été étudiée dans des études correspondantes.
• -La sécurité de la rifaximine chez les patients en rémission d'une encéphalopathie hépatique (EH) a été évaluée dans deux études: une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (RFHE3001) et une étude en ouvert à long terme (RFHE3002).
• -Dans l'étude RFHE3001, 140 patients traités par la rifaximine (550 mg deux fois par jour pendant 6 mois) ont été comparés à 159 patients recevant le placebo, tandis que dans l'étude RFHE3002, 322 patients, dont 152 patients de l'étude RFHE3001, ont été traités par la rifaximine 550 mg deux fois par jour pendant 12 mois (66% des patients) ou 24 mois (39% des patients), pour une durée d'exposition médiane de 512,5 jours.
• -En plus, dans trois études complémentaires, 152 patients atteints d'EH ont été traités avec des doses variables de rifaximine allant de 600 mg à 2400 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 14 jours.
• -Le tableau cidessous présente tous les effets indésirables survenus chez les patients traités par la rifaximine dans l'étude RFHE3001 avec une incidence ≥5% et avec une incidence (≥1%) plus élevée que chez les patients recevant le placebo.
• -Tableau 1: Effets indésirables survenus chez ≥5% des patients recevant la rifaximine et avec une incidence plus élevée que sous placebo dans l'étude RFHE3001
• -Classe de systèmes d'organes MedDRA Evénement Placebo N = 159 Rifaximine N = 140
• -n % n %
• +La sécurité de la rifaximine chez les patients en rémission d’une encéphalopathie hépatique (EH) a été évaluée dans deux études: une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (RFHE3001) et une étude en ouvert à long terme (RFHE3002).
• +Dans l’étude RFHE3001, 140 patients traités par la rifaximine (550 mg deux fois par jour pendant 6 mois) ont été comparés à 159 patients recevant le placebo, tandis que dans l’étude RFHE3002, 322 patients, dont 152 patients de l’étude RFHE3001, ont été traités par la rifaximine 550 mg deux fois par jour pendant 12 mois (66 % des patients) ou 24 mois (39 % des patients), pour une durée d’exposition médiane de 512,5 jours.
• +En plus, dans trois études complémentaires, 152 patients atteints d’EH ont été traités avec des doses variables de rifaximine allant de 600 mg à 2400 mg par jour pendant des périodes allant jusqu’à 14 jours.
• +Le tableau cidessous présente tous les effets indésirables survenus chez les patients traités par la rifaximine dans l’étude RFHE3001 avec une incidence ≥ 5 % et avec une incidence (≥ 1 %) plus élevée que chez les patients recevant le placebo.
• +Tableau 1: Effets indésirables survenus chez ≥ 5 % des patients recevant la rifaximine et avec une incidence plus élevée que sous placebo dans l’étude RFHE3001
• +Classe de systèmes d’organes MeDRA Evénement Placebo N = 159 Rifaximine N = 140
• +n %
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Œdème périphérique 13 8,2 21 15,0
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Œdème périphérique 13 8,2 21 15,0
• -Les effets indésirables observés dans l'étude RFHE3001 contrôlée versus placebo et dans l'étude RFHE3002 à long terme sont présentés dans le tableau 2 par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence.
• +Les effets indésirables observés dans l’étude RFHE3001 contrôlée versus placebo et dans l’étude RFHE3002 à long terme sont présentés dans le tableau 2 par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence.
• -Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 et <1/10); occasionnels (≥1/1000 et <1/100); rares (≥1/10'000 et <1/1000); très rares (<1/10'000).
• +Très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100 et < 1/10); occasionnels (≥ 1/1000 et < 1/100); rares (≥ 1/10 000 et < 1/1000); très rares (< 1/10 000)
• -Tableau 2: Effets indésirables en fonction des classes de système d'organes MedDRA et de la fréquence
• -Classe de systèmes d'organes MedDRA Fréquents Occasionnels Rares
• +Tableau 2: Effets indésirables en fonction des classes de système d’organes MedDRA et de la fréquence
• +Classe de systèmes d’organes MedDRA Fréquents Occasionnels Rares
• -Affections du système nerveux Sensation vertigineuse, céphalées Troubles de l'équilibre, amnésie, convulsion, troubles de l'attention, hypoesthésie, troubles de la mémoire
• +Affections du système nerveux Sensation vertigineuse, céphalées Troubles de l’équilibre, amnésie, convulsion, troubles de l’attention, hypoesthésie, troubles de la mémoire
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Œdème périphérique Œdème, pyrexie Asthénie
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Œdème périphérique Œdème, pyrexie Asthénie
• -D'autres effets indésirables ont été rapportés pendant l'utilisation de la rifaximine après l'obtention de l'autorisation.
• -Tableau 3: La fréquence de ces réactions est inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
• -Classe de systèmes d'organes MedDRA Fréquence inconnue
• +D’autres effets indésirables ont été rapportés pendant l’utilisation de la rifaximine après l’obtention de l’autorisation.
• +Tableau 3 : La fréquence de ces réactions est inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Classe de systèmes d’organes MedDRA Fréquence inconnue
• -Affections du système immunitaire Réactions anaphylactiquesAngio-œdèmeHypersensibilité
• -Affections vasculaires PrésyncopeSyncope
• +Affections du système immunitaire Réactions anaphylactiques Angio-œdème Hypersensibilité
• +Affections vasculaires Présyncope Syncope
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané DermatiteEczéma
• -Investigations Modification de l'INR
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Dermatite Eczéma
• +Investigations Modification de l’INR
• -Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
• -Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de la diarrhée du voyageur, des doses allant jusqu'à 1800 mg/jour ont été bien tolérées sans signes cliniques sévères. Même chez les patients ou sujets ayant une flore bactérienne normale, l'administration de rifaximine à des doses allant jusqu'à 2400 mg/jour pendant 7 jours n'a entraîné aucun symptôme clinique pertinent associé à la dose élevée.
• +Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.
• +Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de la diarrhée du voyageur, des doses allant jusqu’à 1800 mg/jour ont été bien tolérées sans signes cliniques sévères. Même chez les patients ou sujets ayant une flore bactérienne normale, l’administration de rifaximine à des doses allant jusqu’à 2400 mg/jour pendant 7 jours n’a entraîné aucun symptôme clinique pertinent associé à la dose élevée.
• -Code ATC: A07AA11
• -Xifaxan 550 mg contient de la rifaximine (4-désoxy-4'méthylpyrido[1',2'-1,2]imidazo-[5,4-c]rifamycine SV), sous la forme polymorphe α.
• +Xifaxan 550 mg contient de la rifaximine (4-désoxy-4’méthylpyrido[1’,2’-1,2]imidazo-[5,4-c]rifamycine SV), sous la forme polymorphe a.
• -Mécanisme d'action
• -La rifaximine est un antibiotique de la classe des rifamycines qui se lie irréversiblement à la sous-unité bêta de l'enzyme bactérienne ARN polymérase ADN-dépendante et inhibe ainsi la synthèse d'ARN bactérien.
• -Le spectre d'activité antimicrobienne de la rifaximine comprend la plupart des bactéries à Gram positif et négatif, aérobies et anaérobies, y compris les espèces produisant de l'ammoniac. La rifaximine peut inhiber la division des bactéries responsables de la désamination de l'urée, ce qui réduit la production d'ammoniac et des autres substances qui sont considérées comme vraisemblablement importantes pour la pathogenèse de l'encéphalopathie hépatique.
• -Développement d'une résistance
• -Le développement d'une résistance à la rifaximine repose en premier lieu sur une altération chromosomique réversible en une étape du gène rpoB qui code pour l'ARN polymérase bactérienne.
• -Le développement d'une résistance dans la flore bactérienne intestinale normale a été étudié avec l'administration répétée de doses élevées de rifaximine chez des volontaires sains et des patients présentant une maladie chronique inflammatoire de l'intestin. Des souches résistantes à la rifaximine se sont certes développées, mais elles n'étaient plus détectables dans les fèces dans les semaines et mois suivant l'arrêt du traitement.
• -Les données expérimentales et cliniques suggèrent que chez les patients porteurs de Mycobacterium tuberculosis ou de Neisseria meningitidis, le traitement par la rifaximine n'entraîne pas de sélection de souches résistantes à la rifampicine.
• +Code ATC: A07AA11.
• +Mécanisme d’action
• +La rifaximine est un antibiotique de la classe des rifamycines qui se lie irréversiblement à la sousunité bêta de l’enzyme bactérienne ARN polymérase ADNdépendante et inhibe ainsi la synthèse d’ARN bactérien.
• +Le spectre d’activité antimicrobienne de la rifaximine comprend la plupart des bactéries à Gram positif et négatif, aérobies et anaérobies, y compris les espèces produisant de l’ammoniac. La rifaximine peut inhiber la division des bactéries responsables de la désamination de l’urée, ce qui réduit la production d’ammoniac et des autres substances qui sont considérées comme vraisemblablement importantes pour la pathogenèse de l’encéphalopathie hépatique.
• +Développement d’une résistance
• +Le développement d’une résistance à la rifaximine repose en premier lieu sur une altération chromosomique réversible en une étape du gène rpoB qui code pour l’ARN polymérase bactérienne.
• +Le développement d’une résistance dans la flore bactérienne intestinale normale a été étudié avec l’administration répétée de doses élevées de rifaximine chez des volontaires sains et des patients présentant une maladie chronique inflammatoire de l’intestin. Des souches résistantes à la rifaximine se sont certes développées, mais elles n’étaient plus détectables dans les fèces dans les semaines et mois suivant l’arrêt du traitement.
• +Les données expérimentales et cliniques suggèrent que chez les patients porteurs de Mycobacterium tuberculosis ou de Neisseria meningitidis, le traitement par la rifaximine n’entraîne pas de sélection de souches résistantes à la rifampicine.
• -La rifaximine est un antibactérien qui n'est pas absorbé. Les tests in vitro ne permettent pas d'établir de manière fiable la sensibilité ou la résistance de bactéries à la rifaximine. Les données actuelles sont insuffisantes pour déterminer une valeur critique clinique pour les tests de sensibilité.
• -Les effets de la rifaximine ont été évalués in vitro sur plusieurs agents pathogènes, incluant des bactéries productrices d'ammoniac telles qu'Escherichia coli spp., Clostridium spp., Enterobacteriaceae et Bacteroides spp. Du fait de l'absorption très faible au niveau des voies digestives, la rifaximine n'est pas cliniquement efficace contre les agents pathogènes invasifs, même si ces bactéries s'avèrent être sensibles in vitro.
• +La rifaximine est un antibactérien qui n’est pas absorbé. Les tests in vitro ne permettent pas d’établir de manière fiable la sensibilité ou la résistance de bactéries à la rifaximine. Les données actuelles sont insuffisantes pour déterminer une valeur critique clinique pour les tests de sensibilité.
• +Les effets de la rifaximine ont été évalués in vitro sur plusieurs agents pathogènes, incluant des bactéries productrices d’ammoniac telles qu’Escherichia coli spp., Clostridium spp., Enterobacteriaceae et Bacteroides spp. Du fait de l’absorption très faible au niveau des voies digestives, la rifaximine n’est pas cliniquement efficace contre les agents pathogènes invasifs, même si ces bactéries s’avèrent être sensibles in vitro.
• -L'efficacité et la sécurité de la rifaximine 550 mg deux fois par jour chez des patients adultes en rémission d'une EH ont été évaluées dans l'étude pivot de phase 3 RFHE3001, de 6 mois, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo.
• -Dans cette étude, 299 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement par la rifaximine 550 mg deux fois par jour (n = 140) ou le placebo (n = 159) pendant 6 mois. Plus de 90% des patients des deux groupes recevaient de façon concomitante du lactulose. Aucun patient ayant un score MELD >25 n'a été inclus dans l'étude.
• -Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'au premier épisode d'EH manifeste et les patients sont sortis de l'étude après l'épisode. Au total, 31 des 140 patients (22%) du groupe rifaximine et 73 des 159 patients (46%) du groupe placebo ont présenté un épisode d'EH manifeste pendant la période de six mois. La rifaximine a réduit de 58% le risque d'épisodes d'EH (p <0,0001) et de 50% le risque d'hospitalisations liées à l'EH (p<0,013) par rapport au placebo.
• -La sécurité à long terme et la tolérance de la rifaximine 550 mg administrée deux fois par jour pendant au moins 24 mois ont été évaluées chez 322 patients en rémission de l'EH dans l'étude RFHE3002. Cent cinquante-deux patients étaient des patients ayant participé à l'étude RFHE3001 (70 dans le groupe rifaximine et 82 dans le groupe placebo) et 170 étaient nouveaux dans l'étude. Au total, 88% des patients recevaient du lactulose de façon concomitante.
• -Le traitement par la rifaximine pendant des périodes allant jusqu'à 24 mois (étude d'extension en ouvert RFHE3002) n'a pas entraîné de perte d'effet en termes de prévention des épisodes d'EH cliniquement manifeste et de réduction des hospitalisations nécessaires. L'analyse du délai jusqu'au premier épisode d'EH manifeste a montré un maintien à long terme de la rémission dans les deux groupes de patients (les patients nouveaux et ceux qui poursuivaient le traitement par la rifaximine).
• +L’efficacité et la sécurité de la rifaximine 550 mg deux fois par jour chez des patients adultes en rémission d’une EH ont été évaluées dans l’étude pivot de phase 3 RFHE3001, de 6 mois, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo.
• +Dans cette étude, 299 patients ont été randomisés pour recevoir le traitement par la rifaximine 550 mg deux fois par jour (n = 140) ou le placebo (n = 159) pendant 6 mois. Plus de 90 % des patients des deux groupes recevaient de façon concomitante du lactulose. Aucun patient ayant un score MELD > 25 n’a été inclus dans l’étude.
• +Le critère d’évaluation principal était le délai jusqu’au premier épisode d’EH manifeste et les patients sont sortis de l’étude après l’épisode. Au total, 31 des 140 patients (22 %) du groupe rifaximine et 73 des 159 patients (46 %) du groupe placebo ont présenté un épisode d’EH manifeste pendant la période de six mois. La rifaximine a réduit de 58 % le risque d’épisodes d’EH (p < 0,0001) et de 50 % le risque d’hospitalisations liées à l’EH (p < 0,013) par rapport au placebo.
• +La sécurité à long terme et la tolérance de la rifaximine 550 mg administrée deux fois par jour pendant au moins 24 mois ont été évaluées chez 322 patients en rémission de l’EH dans l’étude RFHE3002. Cent cinquante-deux patients étaient des patients ayant participé à l’étude RFHE3001 (70 dans le groupe rifaximine et 82 dans le groupe placebo) et 170 étaient nouveaux dans l’étude. Au total, 88 % des patients recevaient du lactulose de façon concomitante.
• +Le traitement par la rifaximine pendant des périodes allant jusqu’à 24 mois (étude d’extension en ouvert RFHE3002) n’a pas entraîné de perte d’effet en termes de prévention des épisodes d’EH cliniquement manifeste et de réduction des hospitalisations nécessaires. L’analyse du délai jusqu’au premier épisode d’EH manifeste a montré un maintien à long terme de la rémission dans les deux groupes de patients (les patients nouveaux et ceux qui poursuivaient le traitement par la rifaximine).
• -Les études pharmacocinétiques chez le rat, le chien et l'homme ont montré qu'après administration orale, la rifaximine sous la forme polymorphe α est très peu absorbée (moins de 1%). Après administration répétée de doses thérapeutiques de rifaximine chez des volontaires sains et des patients présentant une atteinte de la muqueuse intestinale (maladie inflammatoire de l'intestin), les concentrations plasmatiques étaient négligeables (moins de 10 ng/ml). Après administration de rifaximine 550 mg deux fois par jour chez des patients atteints d'EH, l'exposition moyenne à la rifaximine a été 12 fois supérieure environ à celle observée chez des volontaires sains recevant la même posologie. Une augmentation non cliniquement pertinente de l'absorption systémique de la rifaximine a été observée en cas d'administration de la rifaximine dans les 30 minutes suivant un petit déjeuner riches en graisses.
• +Les études pharmacocinétiques chez le rat, le chien et l’homme ont montré qu’après administration orale, la rifaximine sous la forme polymorphe a est très peu absorbée (moins de 1 %). Après administration répétée de doses thérapeutiques de rifaximine chez des volontaires sains et des patients présentant une atteinte de la muqueuse intestinale (maladie inflammatoire de l’intestin), les concentrations plasmatiques étaient négligeables (moins de 10 ng/ml). Après administration de rifaximine 550 mg deux fois par jour chez des patients atteints d’EH, l’exposition moyenne à la rifaximine a été 12 fois supérieure environ à celle observée chez des volontaires sains recevant la même posologie. Une augmentation non cliniquement pertinente de l’absorption systémique de la rifaximine a été observée en cas d’administration de la rifaximine dans les 30 minutes suivant un petit déjeuner riches en graisses.
• -La rifaximine est modérément liée aux protéines plasmatiques humaines. In vivo, le rapport moyen de liaison aux protéines était de 67,5% chez les volontaires sains et de 62% chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique après l'administration de 550 mg de rifaximine.
• +La rifaximine est modérément liée aux protéines plasmatiques humaines. In vivo, le rapport moyen de liaison aux protéines était de 67,5 % chez les volontaires sains et de 62 % chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique après l’administration de 550 mg de rifaximine.
• -L'analyse d'échantillons fécaux a montré que la rifaximine est retrouvée sous forme inchangée, ce qui signifie qu'elle n'est ni dégradée ni métabolisée pendant son passage dans l'appareil digestif.
• -Dans une étude menée avec la rifaximine radiomarquée, la récupération urinaire de rifaximine a représenté 0,025% de la dose administrée, tandis que moins de 0,01% de la dose a été récupéré sous forme de 25désacétylrifaximine, le seul métabolite de la rifaximine identifié chez l'homme.
• +L’analyse d’échantillons fécaux a montré que la rifaximine est retrouvée sous forme inchangée, ce qui signifie qu’elle n’est ni dégradée ni métabolisée pendant son passage dans l’appareil digestif.
• +Dans une étude menée avec la rifaximine radiomarquée, la récupération urinaire de rifaximine a représenté 0,025 % de la dose administrée, tandis que moins de 0,01 % de la dose a été récupéré sous forme de 25désacétylrifaximine, le seul métabolite de la rifaximine identifié chez l’homme.
• -Une étude menée avec la rifaximine radiomarquée indique que la 14C-rifaximine est éliminée presque exclusivement dans les fèces (96,9% de la dose administrée). La récupération urinaire de 14C-rifaximine n'excède pas 0,4% de la dose administrée.
• +Une étude menée avec la rifaximine radiomarquée indique que la 14C-rifaximine est éliminée presque exclusivement dans les fèces (96,9 % de la dose administrée). La récupération urinaire de 14C-rifaximine n’excède pas 0,4 % de la dose administrée.
• -Le degré et l'importance de l'exposition systémique à la rifaximine chez l'homme semblent être caractérisés par une cinétique non linéaire (dose-dépendante), compatible avec la possibilité d'une absorption de la rifaximine limitée par le taux de dissolution.
• +Le degré et l’importance de l’exposition systémique à la rifaximine chez l’homme semblent être caractérisés par une cinétique non linéaire (dose-dépendante), compatible avec la possibilité d’une absorption de la rifaximine limitée par le taux de dissolution.
• -Il n'existe pas de données cliniques concernant l'utilisation de la rifaximine chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.
• +Il n’existe pas de données cliniques concernant l’utilisation de la rifaximine chez les patients présentant une altération de la fonction rénale.
• -Les données cliniques disponibles chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique montrent que l'exposition systémique est supérieure à celle observée chez les sujets sains. L'exposition systémique à la rifaximine est environ 10, 13 et 20 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C) que chez les volontaires sains. L'augmentation de l'exposition systémique à la rifaximine chez les patients présentant une insuffisance hépatique doit être interprétée en tenant compte de l'action locale de la rifaximine au niveau gastro-intestinal et de sa faible biodisponibilité systémique, ainsi que des données d'innocuité disponibles chez les patients présentant une cirrhose.
• -Aucune adaptation de la posologie n'est donc recommandée du fait de l'action locale de la rifaximine.
• +Les données cliniques disponibles chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique montrent que l’exposition systémique est supérieure à celle observée chez les sujets sains. L’exposition systémique à la rifaximine est environ 10, 13 et 20 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C) que chez les volontaires sains. L’augmentation de l’exposition systémique à la rifaximine chez les patients présentant une insuffisance hépatique doit être interprétée en tenant compte de l’action locale de la rifaximine au niveau gastro-intestinal et de sa faible biodisponibilité systémique, ainsi que des données d’innocuité disponibles chez les patients présentant une cirrhose.
• +Aucune adaptation de la posologie n’est donc recommandée du fait de l’action locale de la rifaximine.
• -La pharmacocinétique de la rifaximine n'a pas été étudiée chez l'enfant et l'adolescent. La population étudiée concernant les récidives d'encéphalopathie hépatique (EH) et le traitement aigu de l'EH était composée de patients âgés de ≥18 ans.
• +La pharmacocinétique de la rifaximine n’a pas été étudiée chez l’enfant et l’adolescent. La population étudiée concernant les récidives d’encéphalopathie hépatique (EH) et le traitement aigu de l’EH était composée de patients âgés de ≥ 18 ans.
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• -Chez le chien, la rifaximine administrée par voie orale a entraîné une réduction du poids du thymus. Des schwannomes malins ont été dépistés dans le cœur de rats mâles, à des doses deux fois supérieures à la dose clinique recommandée (ajustée sur la base de mg/m² de surface corporelle). Ces altérations néoplasiques n'ont cependant pas été confirmées dans un modèle de carcinogenèse à court terme chez la souris.
• -Dans une étude sur le développement embryofœtal chez le rat, un léger retard transitoire de l'ossification qui n'a pas eu d'effet sur le développement normal des petits a été observé à la dose de 300 mg/kg/jour (sans marge de sécurité par rapport à la dose clinique pour l'encéphalopathie hépatique, ajustée en fonction de la surface corporelle). Après administration orale de rifaximine chez la lapine pendant la gestation, il a été observé une augmentation de l'incidence des modifications squelettiques (à des doses similaires aux doses cliniques proposées pour le traitement de l'encéphalopathie hépatique). La pertinence clinique de ces observations pour l'homme n'est pas connue.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et toxicologie en administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Chez le chien, la rifaximine administrée par voie orale a entraîné une réduction du poids du thymus. Des schwannomes malins ont été dépistés dans le cœur de rats mâles, à des doses deux fois supérieures à la dose clinique recommandée (ajustée sur la base de mg/m² de surface corporelle). Ces altérations néoplasiques n’ont cependant pas été confirmées dans un modèle de carcinogenèse à court terme chez la souris.
• +Dans une étude sur le développement embryofœtal chez le rat, un léger retard transitoire de l’ossification qui n’a pas eu d’effet sur le développement normal des petits a été observé à la dose de 300 mg/kg/jour (sans marge de sécurité par rapport à la dose clinique pour l’encéphalopathie hépatique, ajustée en fonction de la surface corporelle). Après administration orale de rifaximine chez la lapine pendant la gestation, il a été observé une augmentation de l’incidence des modifications squelettiques (à des doses similaires aux doses cliniques proposées pour le traitement de l’encéphalopathie hépatique). La pertinence clinique de ces observations pour l’homme n’est pas connue.
• -Les expérimentations animales ne montrent pas d'effets toxiques directs ou indirects sur la fertilité masculine ou féminine.
• +Les expérimentations animales ne montrent pas d’effets toxiques directs ou indirects sur la fertilité masculine ou féminine.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Ne pas conserver le médicament au-dessus de 25 °C et le tenir hors de la portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Ne pas conserver le médicament au-dessus de 25°C et le tenir hors de la portée des enfants.
• -63216 (Swissmedic).
• +63216
• -Norgine AG, 4132 Muttenz.
• +sigma-tau Pharma AG, Zofingen
• -Septembre 2014.
• +Septembre 2014