• -a. Une prolongation de la durée du traitement audelà de 12 semaines, et jusqu'à 24 semaines, devrait être considérée en particulier pour les sous-groupes qui présentent un ou plusieurs facteur(s) ayant déjà été associé(s) à des taux de réponse plus faibles aux traitements à base d'interféron (p.ex. fibrose/cirrhose avancée, charges virales initiales élevées, origine africaine, génotype non CC de l'IL28B, répondeurs nuls à un précédent traitement par peginterféron alfa et ribavirine).
• -b. Voir le paragraphe «Instructions posologiques particulières – Patients en attente d'une transplantation hépatique» ci-dessous.
• +a Une prolongation de la durée du traitement audelà de 12 semaines, et jusqu'à 24 semaines, devrait être considérée en particulier pour les sous-groupes qui présentent un ou plusieurs facteur(s) ayant déjà été associé(s) à des taux de réponse plus faibles aux traitements à base d'interféron (p.ex. fibrose/cirrhose avancée, charges virales initiales élevées, origine africaine, génotype non CC de l'IL28B, répondeurs nuls à un précédent traitement par peginterféron alfa et ribavirine).
• +b Voir le paragraphe «Instructions posologiques particulières – Patients en attente d'une transplantation hépatique» ci-dessous.
• -Lorsque la ribavirine est utilisée en association avec Sovaldi, sa dose est calculée en fonction du poids (<75 kg = 1000 mg et ≥75 kg = 1200 mg) et administrée en deux doses fractionnées, avec un repas.
• -Pour la coadministration avec d'autres agents antiviraux à action directe anti-VHC, voir «Mises en garde et précautions».
• +Lorsque la ribavirine est utilisée en association avec Sovaldi, sa dose est calculée en fonction du poids (< 75 kg = 1000 mg et ≥75 kg = 1200 mg) et administrée en deux doses fractionnées, avec un repas.
• +Pour la coadministration avec d'autres agents antiviraux à action directe anti-VHC (direct acting antiviral, DAA), voir «Mises en garde et précautions».
• -Taux d'hémoglobine chez les patients sans cardiopathie <10 g/dl <8,5 g/dl
• -Taux d'hémoglobine chez les patients avec des antécédents de cardiopathie stable Diminution du taux d'hémoglobine ≥2 g/dl au cours d'une période de traitement de 4 semaines <12 g/dl malgré la prise d'une dose réduite pendant 4 semaines
• +Taux d'hémoglobine chez les patients sans cardiopathie < 10 g/dl < 8,5 g/dl
• +Taux d'hémoglobine chez les patients avec des antécédents de cardiopathie stable Diminution du taux d'hémoglobine ≥2 g/dl au cours d'une période de traitement de 4 semaines < 12 g/dl malgré la prise d'une dose réduite pendant 4 semaines
• -Aucun ajustement de la posologie de Sovaldi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité d'emploi et la dose appropriée de Sovaldi n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <30 ml/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la posologie de Sovaldi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Les données sont limitées en ce qui concerne la sécurité d'emploi chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 ml/min/1,73 m2) et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT/ESRD, end stage renal disease), nécessitant une hémodialyse. Sovaldi peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la posologie lorsqu'aucune autre option thérapeutique adéquate n'est disponible (voir «Mises en garde et Précautions», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Grossesse (voir «Grossesse, Allaitement»)
• -Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé que les patients soient soumis à une surveillance cardiaque en milieu hospitalier pendant les 48 premières heures de co-administration, à la suite de quoi une surveillance en consultation externe ou une auto-surveillance du rythme cardiaque doit être effectuée quotidiennement pendant au moins les 2 premières semaines de traitement.
• +Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé que les patients soient soumis à une surveillance cardiaque en milieu hospitalier pendant les 48 premières heures de coadministration, à la suite de quoi une surveillance en consultation externe ou une auto-surveillance du rythme cardiaque doit être effectuée quotidiennement pendant au moins les 2 premières semaines de traitement.
• -Coadministration avec d'autres agents antiviraux à action directe anti-VHC
• -Sovaldi doit être coadministré avec d'autres médicaments antiviraux à action directe uniquement s'il est estimé que, d'après les données disponibles, le bénéfice est supérieur aux risques. Il n'existe pas de données étayant l'administration concomitante de Sovaldi et du télaprévir ou du bocéprévir. Une telle coadministration n'est pas recommandée (voir également «Interactions»).
• +Coadministration avec d'autres agents antiviraux à action directe (AAD) anti-VHC
• +Sovaldi doit être coadministré avec d'autres AAD uniquement s'il est estimé que, d'après les données disponibles, le bénéfice est supérieur aux risques. Il n'existe pas de données étayant l'administration concomitante de Sovaldi et du télaprévir ou du bocéprévir. Une telle coadministration n'est pas recommandée (voir également «Interactions»).
• -Insuffisance rénale
• -La sécurité d'emploi de Sovaldi n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) ou une IRT nécessitant une hémodialyse. De plus, la dose appropriée n'a pas été établie. Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, consulter également l'information professionnelle de la ribavirine pour les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) <50 ml/min (voir également «Pharmacocinétique»).
• +Trouble de la fonction rénale
• +Les données disponibles sont limitées en ce qui concerne la sécurité d'emploi chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) et chez les patients atteints d'IRT nécessitant une hémodialyse. Sovaldi peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la posologie lorsqu'aucune autre option thérapeutique adéquate n'est disponible. Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, consulter également l'information professionnelle de la ribavirine pour les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 ml/min (voir «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Effet d'un traitement par antiviraux à action directe (AAD) sur les médicaments métabolisés par le foie
• +L'amélioration de la fonction hépatique consécutive au traitement du VHC par des AAD peut nécessiter la surveillance de paramètres biologiques pertinents chez les patients concernés. Les médicaments pris de manière concomitante et significativement concernés par des modifications de la fonction hépatique (p.ex. inhibiteurs de la calcineurine) nécessitent une surveillance ou une adaptation de la posologie, afin de garantir une efficacité constante.
• +
• -ANTIARHYTHMIQUES
• +ANTIARYTHMIQUES
• -Ciclosporinee (600 mg en dose unique) Ciclosporine ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ ASC 0,98 (0,85; 1,14) Cmin (ND/NP) Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ ASC 4,53 (3,26; 6,30) Cmin (ND/NP) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ ASC 1,04 (0,90; 1,20) Cmin (ND/NP) En cas de coadministration de sofosbuvir et de ciclosporine, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• -Tacrolimuse (5 mg en dose unique) Tacrolimus ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↔ ASC 1,09 (0,84; 1,40) Cmin (ND/NP) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ ASC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (ND/NP) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ ASC 1,00 (0,87; 1,13) Cmin (ND/NP) En cas de coadministration de sofosbuvir et de tacrolimus, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +Ciclosporinee (600 mg en dose unique) Ciclosporine ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ ASC 0,98 (0,85; 1,14) Cmin (ND/NP) Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ ASC 4,53 (3,26; 6,30) Cmin (ND/NP) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ ASC 1,04 (0,90; 1,20) Cmin (ND/NP) En cas de coadministration de sofosbuvir et de ciclosporine, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. En cas de co-administration avec Sovaldi une surveillance de la concentration thérapeutique de la ciclosporine est recommandée.
• +Tacrolimuse (5 mg en dose unique) Tacrolimus ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↔ ASC 1,09 (0,84; 1,40) Cmin (ND/NP) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ ASC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (ND/NP) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ ASC 1,00 (0,87; 1,13) Cmin (ND/NP) En cas de coadministration de sofosbuvir et de tacrolimus, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. En cas de co-administration avec Sovaldi une surveillance de la concentration thérapeutique du tacrolimus est recommandée.
• -a. Rapport moyen (IC 90%) des paramètres pharmacocinétiques du médicament coadministré avec/sans le sofosbuvir et rapport moyen des paramètres pharmacocinétiques du sofosbuvir et du GS-331007 avec/sans médicament coadministré. Absence d'effet = 1,00
• -b. Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des sujets sains adultes.
• -c. Comparaison basée sur des témoins historiques
• -d. Administré sous la forme d'Atripla
• -e. Limites de bioéquivalence: 80%-125%
• -f. Limites d'équivalence: 70%-143%
• +a Rapport moyen (IC 90%) des paramètres pharmacocinétiques du médicament coadministré avec/sans le sofosbuvir et rapport moyen des paramètres pharmacocinétiques du sofosbuvir et du GS-331007 avec/sans médicament coadministré. Absence d'effet = 1,00
• +b Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des sujets sains adultes.
• +c Comparaison basée sur des témoins historiques
• +d Administré sous la forme d'Atripla
• +e Limites de bioéquivalence: 80%-125%
• +f Limites d'équivalence: 70%-143%
• -La proportion de patients ayant arrêté le traitement de manière définitive en raison d'effets indésirables était de 4% pour les patients ayant reçu le placebo, 1% pour les patients ayant reçu sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines, 0% pour les patients ayant reçu sofosbuvir + ribavirine pendant 16 semaines, <1% pour les patients ayant reçu sofosbuvir + ribavirine pendant 24 semaines, 11,1% pour les patients ayant reçu peginterféron alfa + ribavirine pendant 24 semaines et 2,4% pour les patients ayant reçu sofosbuvir + peginterféron alfa + ribavirine pendant 12 semaines.
• -Sovaldi a été étudié principalement en association avec la ribavirine, avec ou sans peginterféron alfa. Dans ce contexte, aucun effet indésirable spécifique au sofosbuvir n'a été détecté. Les effets indésirables les plus fréquents survenus chez les patients sous sofosbuvir et ribavirine ou sofosbuvir, ribavirine et peginterféron alfa ont été la fatigue, les céphalées, les nausées et l'insomnie. Les effets indésirables suivants ont été identifiés avec le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine (tableau 4). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000) ou très rares (<1/10'000).
• +La proportion de patients ayant arrêté le traitement de manière définitive en raison d'effets indésirables était de 4% pour les patients ayant reçu le placebo, 1% pour les patients ayant reçu sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines, 0% pour les patients ayant reçu sofosbuvir + ribavirine pendant 16 semaines, < 1% pour les patients ayant reçu sofosbuvir + ribavirine pendant 24 semaines, 11,1% pour les patients ayant reçu peginterféron alfa + ribavirine pendant 24 semaines et 2,4% pour les patients ayant reçu sofosbuvir + peginterféron alfa + ribavirine pendant 12 semaines.
• +Sovaldi a été étudié principalement en association avec la ribavirine, avec ou sans peginterféron alfa. Dans ce contexte, aucun effet indésirable spécifique au sofosbuvir n'a été détecté. Les effets indésirables les plus fréquents survenus chez les patients sous sofosbuvir et ribavirine ou sofosbuvir, ribavirine et peginterféron alfa ont été la fatigue, les céphalées, les nausées et l'insomnie. Les effets indésirables suivants ont été identifiés avec le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine (tableau 4). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000) ou très rares (< 1/10 000).
• -a. SOF = sofosbuvir;
• -b. RBV = ribavirine;
• -c. PEG = peginterféron alfa.
• +a SOF = sofosbuvir.
• +b RBV = ribavirine.
• +c PEG = peginterféron alfa.
• -Les taux de créatinine kinase ont été évalués dans les études FISSION et NEUTRINO. Des augmentations asymptomatiques isolées de créatinine kinase de 10 fois la LSN ou plus ont été observées chez respectivement <1%, 1% et 2% des patients des groupes peginterféron alfa + ribavirine pendant 24 semaines, Sovaldi + peginterféron alfa + ribavirine pendant 12 semaines et Sovaldi + ribavirine pendant 12 semaines.
• +Les taux de créatinine kinase ont été évalués dans les études FISSION et NEUTRINO. Des augmentations asymptomatiques isolées de créatinine kinase de 10 fois la LSN ou plus ont été observées chez respectivement < 1%, 1% et 2% des patients des groupes peginterféron alfa + ribavirine pendant 24 semaines, Sovaldi + peginterféron alfa + ribavirine pendant 12 semaines et Sovaldi + ribavirine pendant 12 semaines.
• -Des augmentations asymptomatiques isolées de lipase dépassant 3 fois la LSN ont été observées chez <1% des patients du groupe Sovaldi + peginterféron alfa + ribavirine pendant 12 semaines et chez 2% des patients des groupes Sovaldi + ribavirine pendant 12 semaines, Sovaldi + ribavirine pendant 24 semaines et peginterféron alfa + ribavirine pendant 24 semaines.
• +Des augmentations asymptomatiques isolées de lipase dépassant 3 fois la LSN ont été observées chez < 1% des patients du groupe Sovaldi + peginterféron alfa + ribavirine pendant 12 semaines et chez 2% des patients des groupes Sovaldi + ribavirine pendant 12 semaines, Sovaldi + ribavirine pendant 24 semaines et peginterféron alfa + ribavirine pendant 24 semaines.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Dans une étude en ouvert (étude 0154) du sofosbuvir en association à dose fixe avec du lédipasvir a été administré pendant 12 semaines à 18 patients atteints d'une HCC du génotype 1 et de troubles sévères de la fonction rénale. La sécurité du sofosbuvir en association à dose fixe avec le lédipasvir ou le velpatasvir a été étudiée chez 154 patients présentant une IRT et nécessitant une dialyse (étude 4062 et étude 4063). Dans ce contexte, l'exposition au métabolite GS-331007 du sofosbuvir a été multipliée par 20, excédant les concentrations auxquelles des effets secondaires ont été observés dans des études précliniques. Dans cet ensemble limité de données cliniques concernant la sécurité, l'apparition d'événements indésirables et de cas de décès n'était pas nettement supérieure à la valeur attendue chez les patients présentant une IRT.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très rare (< 1/10'000): syndrome de Stevens-Johnson
• +
• -Affections de la peau
• -Très rare: syndrome de Stevens-Johnson.
• -Dans une analyse cumulée de 991 patients qui avaient reçu le sofosbuvir dans des études de phase 3, 226 patients ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt prématuré du traitement à l'étude et parce qu'ils avaient un taux d'ARN viral >1000 UI/ml. Les séquences de NS5B postérieures à l'inclusion étaient disponibles pour 225 des 226 patients, avec des données de séquençage par méthode sensible (deep-sequencing, seuil du test: 1%) pour 221 de ces patients. La substitution de résistance associée au sofosbuvir, S282T, n'a été détectée chez aucun de ces patients par séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) ou séquençage de population. La substitution S282T dans la polymérase NS5B a été détectée chez un seul patient recevant Sovaldi en monothérapie dans une étude de phase 2. À l'inclusion, <1% du VHC de ce patient portait la substitution S282T et, 4 semaines après le traitement, >99% de ses virus portaient la substitution S282T, ce qui a entraîné une modification de la CE50 d'un facteur 13,5 et réduit la capacité de réplication virale. Dans les 8 semaines qui ont suivi, la substitution S282T a disparu au profit du type sauvage et n'était plus détectable par séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) 12 semaines après le traitement.
• +Dans une analyse cumulée de 991 patients qui avaient reçu le sofosbuvir dans des études de phase 3, 226 patients ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt prématuré du traitement à l'étude et parce qu'ils avaient un taux d'ARN viral > 1000 UI/ml. Les séquences de NS5B postérieures à l'inclusion étaient disponibles pour 225 des 226 patients, avec des données de séquençage par méthode sensible (deep-sequencing, seuil du test: 1%) pour 221 de ces patients. La substitution de résistance associée au sofosbuvir, S282T, n'a été détectée chez aucun de ces patients par séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) ou séquençage de population. La substitution S282T dans la polymérase NS5B a été détectée chez un seul patient recevant Sovaldi en monothérapie dans une étude de phase 2. À l'inclusion, < 1% du VHC de ce patient portait la substitution S282T et, 4 semaines après le traitement, > 99% de ses virus portaient la substitution S282T, ce qui a entraîné une modification de la CE50 d'un facteur 13,5 et réduit la capacité de réplication virale. Dans les 8 semaines qui ont suivi, la substitution S282T a disparu au profit du type sauvage et n'était plus détectable par séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) 12 semaines après le traitement.
• -L'âge médian des patients traités (n = 327) était de 54 ans (limites: 19-70); 64% des patients étaient de sexe masculin; 79% étaient des Blancs; 17% étaient des Noirs; 14% étaient des Hispaniques ou des Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m2 (limites: 18-56 kg/m2); 78% avaient un taux d'ARN du VHC >6 log10 UI/ml à l'inclusion; 17% avaient une cirrhose; 89% étaient infectés par un VHC de génotype 1, 9% (N=28) par un VHC de génotype 4 et 2% par un VHC de génotype 5 (N=1) ou 6 (N=6). Le tableau 5 présente les taux de réponse pour le groupe sofosbuvir + peginterféron alfa + ribavirine.
• +L'âge médian des patients traités (n = 327) était de 54 ans (limites: 19-70); 64% des patients étaient de sexe masculin; 79% étaient des Blancs; 17% étaient des Noirs; 14% étaient des Hispaniques ou des Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m2 (limites: 18-56 kg/m2); 78% avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log10 UI/ml à l'inclusion; 17% avaient une cirrhose; 89% étaient infectés par un VHC de génotype 1, 9% (N=28) par un VHC de génotype 4 et 2% par un VHC de génotype 5 (N=1) ou 6 (N=6). Le tableau 5 présente les taux de réponse pour le groupe sofosbuvir + peginterféron alfa + ribavirine.
• -a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• -b. «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
• +a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• +b «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
• -FISSION était une étude randomisée, en ouvert, contre traitement actif, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir plus ribavirine versus un traitement de 24 semaines par peginterféron alfa 2a plus ribavirine chez des patients naïfs de tout traitement infectés par un VHC de génotype 2 ou 3. La dose de ribavirine utilisée dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était calculée en fonction du poids (1000 à 1200 mg/jour), alors que dans le groupe peginterféron alfa 2a + ribavirine, elle était de 800 mg/jour quel que soit le poids. Les patients ont été randomisés en deux groupes égaux (1/1), avec stratification par critère de cirrhose (présence versus absence), génotype du VHC (2 versus 3) et taux d'ARN du VHC à l'inclusion (<6 log10 UI/ml versus ≥6 log10 UI/ml). Les patients avec une infection à VHC de génotype 2 ou 3 étaient recrutés dans un rapport de 1/3 environ.
• -L'âge médian des patients traités (n = 499) était de 50 ans (limites: 19-77); 66% des patients étaient de sexe masculin; 87% étaient des Blancs; 3% étaient des Noirs; 14% étaient des Hispaniques ou des Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m2 (limites: 17-52 kg/m2); 57% avaient un taux d'ARN du VHC >6 log10 UI/ml à l'inclusion; 20% avaient une cirrhose; 72% étaient infectés par un VHC de génotype 3. Le tableau 7 présente les taux de réponse pour les groupes sofosbuvir + ribavirine et peginterféron alfa + ribavirine.
• +FISSION était une étude randomisée, en ouvert, contre traitement actif, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir plus ribavirine versus un traitement de 24 semaines par peginterféron alfa 2a plus ribavirine chez des patients naïfs de tout traitement infectés par un VHC de génotype 2 ou 3. La dose de ribavirine utilisée dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était calculée en fonction du poids (1000 à 1200 mg/jour), alors que dans le groupe peginterféron alfa 2a + ribavirine, elle était de 800 mg/jour quel que soit le poids. Les patients ont été randomisés en deux groupes égaux (1/1), avec stratification par critère de cirrhose (présence versus absence), génotype du VHC (2 versus 3) et taux d'ARN du VHC à l'inclusion (< 6 log10 UI/ml versus ≥6 log10 UI/ml). Les patients avec une infection à VHC de génotype 2 ou 3 étaient recrutés dans un rapport de 1/3 environ.
• +L'âge médian des patients traités (n = 499) était de 50 ans (limites: 19-77); 66% des patients étaient de sexe masculin; 87% étaient des Blancs; 3% étaient des Noirs; 14% étaient des Hispaniques ou des Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m2 (limites: 17-52 kg/m2); 57% avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log10 UI/ml à l'inclusion; 20% avaient une cirrhose; 72% étaient infectés par un VHC de génotype 3. Le tableau 7 présente les taux de réponse pour les groupes sofosbuvir + ribavirine et peginterféron alfa + ribavirine.
• -a. L'analyse d'efficacité inclut 3 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.
• -b. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• -c. «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
• +a L'analyse d'efficacité inclut 3 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.
• +b Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• +c «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
• -a. L'analyse d'efficacité inclut 3 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.
• +a L'analyse d'efficacité inclut 3 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.
• -L'âge médian des patients traités (n = 278) était de 54 ans (limites: 21-75); 54% des patients étaient de sexe masculin; 91% étaient des Blancs; 5% étaient des Noirs; 11% étaient des Hispaniques ou des Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m2 (limites: 18-53 kg/m2); 70% avaient un taux d'ARN du VHC >6 log10 UI/ml à l'inclusion; 16% avaient une cirrhose; 49% étaient infectés par un VHC de génotype 3. Les proportions de patients qui étaient intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron étaient respectivement de 9%, 44% et 47%. La plupart des patients n'avaient jamais reçu de traitement anti-VHC (81,3%). Le tableau 9 présente les taux de réponse pour les groupes par sofosbuvir + ribavirine et placebo.
• +L'âge médian des patients traités (n = 278) était de 54 ans (limites: 21-75); 54% des patients étaient de sexe masculin; 91% étaient des Blancs; 5% étaient des Noirs; 11% étaient des Hispaniques ou des Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m2 (limites: 18-53 kg/m2); 70% avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log10 UI/ml à l'inclusion; 16% avaient une cirrhose; 49% étaient infectés par un VHC de génotype 3. Les proportions de patients qui étaient intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron étaient respectivement de 9%, 44% et 47%. La plupart des patients n'avaient jamais reçu de traitement anti-VHC (81,3%). Le tableau 9 présente les taux de réponse pour les groupes par sofosbuvir + ribavirine et placebo.
• -a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• -b. «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
• -Le taux de RVS12 dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était significatif comparé au placebo (p <0,001).
• +a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• +b «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
• +Le taux de RVS12 dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était significatif comparé au placebo (p < 0,001).
• -L'âge médian des patients traités (n = 201) était de 56 ans (limites: 24-70); 70% des patients étaient de sexe masculin; 87% étaient des Blancs; 3% étaient des Noirs; 9% étaient des Hispaniques ou des Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m2 (limites: 19-44 kg/m2); 73% avaient un taux d'ARN du VHC >6 log10 UI/ml à l'inclusion; 34% avaient une cirrhose; 63% étaient infectés par un VHC de génotype 3; 75% avaient déjà présenté une rechute. Le tableau 11 présente les taux de réponse pour les groupes traités par sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines ou 16 semaines.
• +L'âge médian des patients traités (n = 201) était de 56 ans (limites: 24-70); 70% des patients étaient de sexe masculin; 87% étaient des Blancs; 3% étaient des Noirs; 9% étaient des Hispaniques ou des Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m2 (limites: 19-44 kg/m2); 73% avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log10 UI/ml à l'inclusion; 34% avaient une cirrhose; 63% étaient infectés par un VHC de génotype 3; 75% avaient déjà présenté une rechute. Le tableau 11 présente les taux de réponse pour les groupes traités par sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines ou 16 semaines.
• -a. L'analyse d'efficacité inclut 6 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.
• -b. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• -c. «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
• +a L'analyse d'efficacité inclut 6 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.
• +b Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• +c «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
• -a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• -b. «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
• +a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• +b «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
• -Une étude clinique en ouvert sur le sofosbuvir a évalué la sécurité d'emploi et l'efficacité de 12 ou 24 semaines de traitement par sofosbuvir et ribavirine chez des patients atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1, 2 ou 3 co-infectés par le VIH-1. Les patients infectés par le génotype 2 ou 3 du VHC étaient naïfs de tout traitement ou avaient déjà été traités, tandis que les patients infectés par le génotype 1 étaient naïfs de tout traitement. La durée du traitement était de 12 semaines chez les patients naïfs de tout traitement présentant une infection à VHC de génotype 2 ou 3 et de 24 semaines chez les patients prétraités présentant une infection à VHC de génotype 3, ainsi que chez les patients présentant une infection à VHC de génotype 1. Les patients ont reçu 400 mg de sofosbuvir et une dose de ribavirine en fonction de leur poids (1000 mg pour les patients pesant <75 kg ou 1200 mg pour ceux pesant ≥75 kg). Soit les patients n'étaient pas sous traitement antirétroviral et avaient un taux de lymphocytes CD4+ >500 cellules/mm3, soit ils étaient sous traitement antirétroviral, avec une charge virale VIH-1 indétectable, et avaient un taux de lymphocytes CD4+ >200 cellules/mm3. Quatre-vingt-quinze pour cent des patients recevaient un traitement antirétroviral au moment de leur recrutement. Des données de RVS12 préliminaires sont disponibles pour 210 patients.
• +Une étude clinique en ouvert sur le sofosbuvir a évalué la sécurité d'emploi et l'efficacité de 12 ou 24 semaines de traitement par sofosbuvir et ribavirine chez des patients atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1, 2 ou 3 co-infectés par le VIH-1. Les patients infectés par le génotype 2 ou 3 du VHC étaient naïfs de tout traitement ou avaient déjà été traités, tandis que les patients infectés par le génotype 1 étaient naïfs de tout traitement. La durée du traitement était de 12 semaines chez les patients naïfs de tout traitement présentant une infection à VHC de génotype 2 ou 3 et de 24 semaines chez les patients prétraités présentant une infection à VHC de génotype 3, ainsi que chez les patients présentant une infection à VHC de génotype 1. Les patients ont reçu 400 mg de sofosbuvir et une dose de ribavirine en fonction de leur poids (1000 mg pour les patients pesant < 75 kg ou 1200 mg pour ceux pesant ≥75 kg). Soit les patients n'étaient pas sous traitement antirétroviral et avaient un taux de lymphocytes CD4+ > 500 cellules/mm3, soit ils étaient sous traitement antirétroviral, avec une charge virale VIH-1 indétectable, et avaient un taux de lymphocytes CD4+ > 200 cellules/mm3. Quatre-vingt-quinze pour cent des patients recevaient un traitement antirétroviral au moment de leur recrutement. Des données de RVS12 préliminaires sont disponibles pour 210 patients.
• -a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• -b. «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
• +a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
• +b «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
• -a. Les patients évaluables étaient les patients ayant atteint le point d'évaluation spécifié au moment de l'analyse intermédiaire.
• -b. RVpT: réponse virologique posttransplantation (taux d'ARN du VHC < LIQ à 12 semaines post-intervention).
• +a Les patients évaluables étaient les patients ayant atteint le point d'évaluation spécifié au moment de l'analyse intermédiaire.
• +b RVpT: réponse virologique posttransplantation (taux d'ARN du VHC < LIQ à 12 semaines post-intervention).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale – étude de phase 2 GS-US-334-0154, GS-US-337-4063 et GS-US-342-4062
• +L'étude 0154 était une étude clinique en ouvert qui évaluait la sécurité et l'efficacité de 24 semaines de traitement par sofosbuvir en association avec la ribavirine chez 20 patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 3, présentant de graves troubles de la fonction rénale et qui ne nécessitaient pas de dialyse. À la suite du traitement par 200 mg ou 400 mg de sofosbuvir en association avec la ribavirine, le taux de RVS12 chez les patients était de 40% (4/10) et 60% (6/10) respectivement. La sécurité et l'efficacité de 12 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir chez 18 patients infectés par le VHC de génotype 1, présentant une insuffisance rénale et qui ne nécessitaient pas de dialyse ont également été étudiées dans l'étude 0154. À l'inclusion, 2 patients présentaient une cirrhose et le DFGe moyen était de 24,9 ml/min (limites: 9,0 à 39,6 ml/min). Une RVS12 a été obtenue chez 100% (18/18) des patients traités par lédipasvir/sofosbuvir.
• +L'étude 4063 était une étude clinique en ouvert qui évaluait une association à dose fixe de sofosbuvir et de lédipasvir chez 95 patients infectés par le VHC, présentant une IRT et qui nécessitaient une dialyse. Les taux de RVS pour les groupes de traitement par lédipasvir/sofosbuvir pendant 8, 12 et 24 semaines étaient de 93% (42/45), 100% (31/31) et 79% (15/19) respectivement. Parmi les 7 patients n'ayant pas obtenu de RVS12, aucun n'a présenté d'échec virologique ni de rechute.
• +L'étude 4062 était une étude clinique en ouvert qui évaluait une association à dose fixe de sofosbuvir et de velpatasvir chez 59 patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse. Le taux de RVS était de 95% (56/59); parmi les 3 patients n'ayant pas obtenu de RVS12, un seul a terminé le traitement par sofosbuvir/velpatasvir et a rechuté.
• +
• -Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir, le sofosbuvir et le GS-331007 représentaient respectivement environ 4% et >90% de l'exposition systémique totale au médicament (somme des ASC du sofosbuvir et de ses métabolites, corrigée des poids moléculaires).
• +Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir, le sofosbuvir et le GS-331007 représentaient respectivement environ 4% et > 90% de l'exposition systémique totale au médicament (somme des ASC du sofosbuvir et de ses métabolites, corrigée des poids moléculaires).
• -La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥50 et <80 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe >80 ml/min/1,73 m2), l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 61%, 107% et 171% chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0inf du GS-331007 était supérieure de 55%, 88% et 451%, respectivement. Chez les patients en IRT, comparativement aux patients à fonction rénale normale, l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse versus supérieure de 60% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure après l'hémodialyse. L'ASC0inf du GS-331007 chez les patients au stade d'IRT n'a pas pu être déterminée de façon fiable. Néanmoins, les données indiquent que l'exposition au GS-331007 était augmentée d'au moins 10 et 20 fois chez les patients au stade d'IRT par rapport aux patients avec fonction rénale normale quand Sovaldi a été administré, respectivement, une heure avant ou une heure après l'hémodialyse.
• -L'hémodialyse peut éliminer efficacement (ratio d'extraction de 53%) le principal métabolite circulant (c'est-à-dire le GS-331007). Une séance d'hémodialyse de 4 heures a éliminé environ 18% de la dose administrée. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité d'emploi de Sovaldi n'a pas été évaluée chez les patients avec insuffisance rénale sévère ou IRT (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥50 et < 80 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥30 et < 50 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe > 80 ml/min/1,73 m2), l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 61%, 107% et 171% chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0inf du GS-331007 était supérieure de 55%, 88% et 451%, respectivement. Chez les patients en IRT, comparativement aux patients à fonction rénale normale, l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse versus supérieure de 60% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure après l'hémodialyse. L'ASC0inf du GS-331007 chez les patients au stade d'IRT n'a pas pu être déterminée de façon fiable. Néanmoins, les données indiquent que l'exposition au GS-331007 était augmentée d'au moins 10 et 20 fois chez les patients au stade d'IRT par rapport aux patients avec fonction rénale normale quand Sovaldi a été administré, respectivement, une heure avant ou une heure après l'hémodialyse.
• +L'hémodialyse peut éliminer efficacement (ratio d'extraction de 53%) le principal métabolite circulant (c'est-à-dire le GS-331007). Une séance d'hémodialyse de 4 heures a éliminé environ 18% de la dose administrée.
• +Chez des patients infectés par le VHC et présentant de graves troubles de la fonction rénale, qui avaient été traités par sofosbuvir 200 mg associé à la ribavirine (n = 10) ou par sofosbuvir 400 mg associé à la ribavirine (n = 10) pendant 24 semaines ou par lédipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) pendant 12 semaines, la pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007 était consistante avec les patients VHC-négatifs présentant de graves troubles de la fonction rénale. L'ASC0-24 à l'état d'équilibre pour le sofosbuvir et le GS-331007 était environ deux ou six fois plus élevée que chez les patients infectés par le VHC et présentant une fonction rénale normale.
• +La pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007 a été étudiée chez des patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse, qui avaient été traités pendant 8, 12 ou 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir (n = 94) ou pendant 12 semaines par sofosbuvir/velpatasvir (n = 59). L'ASC0-24 à l'état d'équilibre pour le sofosbuvir et le GS-331007 était augmentée de 87% et 1955% respectivement, en comparaison des patients sans troubles de la fonction rénale dans les études de phase 2/3 sur le lédipasvir/sofosbuvir et sofosbuvir/velpatasvir.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• -63218 (Swissmedic).
• +63218 (Swissmedic)
• -Sovaldi, comprimés pelliculés: 1× 28 [A]
• +Sovaldi, comprimés pelliculés: 1x 28 [A]
• -Juin 2020.
• +Juillet 2020