• -Des ulcères, des hémorragies ou des perforations du tractus gastro-intestinal peuvent survenir à tout moment durant le traitement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ou non et ce, également sans signes d'appel ou indices anamnestiques. Certaines de ces complications ont eu une issue fatale. La prudence sera donc de rigueur dans le traitement de patients présentant un risque élevé de complications gastro-intestinales sous AINS: par exemple les patients âgés, les personnes traitées concomitamment par d'autres AINS ou par de l'acide acétylsalicylique ou les patients présentant des antécédents de pathologies gastro-intestinales telles qu'ulcères ou hémorragies. Afin de diminuer ce risque, il faudrait toujours prescrire la dose efficace la plus faible possible pour une durée de traitement la plus brève possible. L'administration concomitante de célécoxib et d'acide acétylsalicylique (même de faibles doses d'AAS) majore le risque d'effets secondaires gastro-intestinaux (ulcères et autres complications). Des études cliniques au long cuors n'ont pas démontré de différence significative quant à la tolérance gastro-intestinale entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + AAS et les anti-inflammatoires non stéroïdiens conventionnels (AINS) + AAS (voir rubriques «Propriétés/Effets-Pharmacodynamique»).
• +Des ulcères, des hémorragies ou des perforations du tractus gastro-intestinal peuvent survenir à tout moment durant le traitement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ou non et ce, également sans signes d'appel ou indices anamnestiques.
• +Certaines de ces complications ont eu une issue fatale. La prudence sera donc de rigueur dans le traitement de patients présentant un risque élevé de complications gastro-intestinales sous AINS: par exemple les patients âgés, les personnes traitées simultanément avec d'autres AINS, avec de l'acide acétylsalicylique ou avec des glucocorticoïdes ou les patients buvant de l'alcool ou ayant des antécédents de pathologies gastro-intestinales telles qu'ulcères ou hémorragies. Afin de diminuer ce risque, il faudrait toujours prescrire la plus faible dose efficace possible pour une durée de traitement la plus brève possible.
• +L'administration concomitante de célécoxib et d'acide acétylsalicylique (même de faibles doses d'AAS) majore le risque d'effets secondaires gastro-intestinaux (ulcères et autres complications). Des études cliniques au long cuors n'ont pas démontré de différence significative quant à la tolérance gastro-intestinale entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + AAS et les anti-inflammatoires non stéroïdiens conventionnels (AINS) + AAS (voir rubriques «Propriétés/Effets-Pharmacodynamique»).
• -Les patients présentant un risque considérable de survenue de problèmes cardiovasculaires (p. ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ou une artériopathie oblitérante périphérique ne devraient être traités par du célécoxib qu'après une évaluation soigneuse des risques et bénéfices (voir rubriques «Effets sur les reins, hypertension» et «Propriétés/Effets»).
• +Les patients présentant un risque considérable de survenue de problèmes cardiovasculaires (p.ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ou une artériopathie oblitérante périphérique ne devraient être traités par du célécoxib qu'après une évaluation soigneuse des risques et bénéfices (voir rubriques «Effets sur les reins, hypertension» et «Propriétés/Effets»).
• -De très rares réactions cutanées sévères, incluant la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées en relation avec la prise de célécoxib, certaines avec une issue mortelle (voir rubrique «Effets indésirables»). C’est en début de traitement que le risque semble le plus élevé, la plupart des réactions signalées étant survenues au cours du premier mois de traitement.
• +De très rares réactions cutanées sévères, incluant la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées en relation avec la prise de célécoxib, certaines avec une issue mortelle (voir rubrique «Effets indésirables»). C'est en début de traitement que le risque semble le plus élevé, la plupart des réactions signalées étant survenues au cours du premier mois de traitement.
• -Les patients âgés présentent plus souvent une fonction rénale ou hépatique réduite ainsi qu'une dysfonction cardiaque. Pour ces raisons, les patients âgés doivent être suivis avec plus d'attention par leur médecin. Si au cours du traitement, on devait constater une péjoration de la fonction des organes décrits ci-dessus, il faut songer à prendre les mesures nécessaires et à interrompre le traitement par célécoxib.
• -Le célécoxib inhibe le cytochrome oxydase CYP2D6. Même si l'inhibition n'est pas très marquée, il peut s'avérer nécessaire de réduire les doses des médicaments métabolisés par la CYP2D6 et dont la dose est adaptée individuellement (voir rubrique «Interactions»). Les patients connus pour être des métaboliseurs lents de la CYP2C9 doivent être traités avec prudence (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Les patients âgés présentent plus souvent une fonction rénale ou hépatique réduite ainsi qu'une dysfonction cardiaque. Pour ces raisons, les patients âgés doivent être suivis avec plus d'attention par leur médecin. Si au cours du traitement on devait constater une péjoration de la fonction des organes décrits ci-dessus, il faut songer à prendre les mesures nécessaires et à interrompre le traitement de célécoxib.
• +Le célécoxib inhibe le cytochrome oxydase CYP2D6. Même si l'inhibition n'est pas très marquée, il peut s'avérer nécessaire de réduire les doses des médicaments métabolisés par la CYP2D6 et dont la dose est adaptée individuellement (voir sous «Interactions»).
• +Les patients connus pour être des métaboliseurs lents de la CYP2C9 doivent être traités avec prudence (voir sous «Pharmacocinétique»).
• -Chez les patients traités conjointement par la warfarine, on a observé des hémorragies sévères. C'est pourquoi le célécoxib doit être administré avec précaution en association avec la warfarine ou d'autres anticoagulants oraux (voir rubrique «Interactions»).
• +L'utilisation concomitante d'AINS et d'anticoagulants oraux augmente le risque d'hémorragie et doit se faire avec précaution. Les anticoagulants oraux comprennent la warfarine de type coumarinique et les nouveaux anticoagulants oraux (p.ex. l'apixaban, le dabigatran et le rivaroxaban). Chez les patients traités conjointement par la warfarine ou des substances actives similaires, on a observé des hémorragies sévères, dont certaines ont été fatales. En raison de l'augmentation du temps de thromboplastine (INR) rapporté, la coagulation/l'INR doit être surveillé chez les patients prenant de la warfarine de type coumarinique, au début du traitement ou après une modification de la dose de célécoxib (voir sous «Interactions»).
• -La coagulation sanguine doit être contrôlée chez les patients qui prennent concomitamment un anticoagulant oral, warfarine ou autre, surtout pendant les premiers jours de traitement ou après une modification de la dose de célécoxib car il existe un risque élevé de complications hémorragiques. Le temps de thromboplastine (INR) des personnes prenant des anticoagulants oraux doit être étroitement surveillé, en particulier au cours des premiers jours de traitement ou après une modification de la dose de célécoxib (voir rubriques «Mises en garde et précautions»). Des hémorragies, parfois fatales, ont été décrites en lien avec un allongement du temps de thromboplastine (TP), en particulier chez des patients âgés recevant de façon concomitante du célécoxib et de la warfarine.
• -Inhibiteurs de l'ECA, antagonistes de l'angiotensine-II et diurétiques
• -Les AINS peuvent diminuer l'efficacité des diurétiques et des antihypertenseurs. Comme les AINS, le célécoxib peut, associé à des inhibiteurs de l'ECA ou à des antagonistes de l'angiotensine II, augmenter le risque d'une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, chez certains patients ayant une fonction rénale réduite (p. ex. patients déshydratés ou âgés). Une telle association ne sera donc administrée qu'avec prudence, notamment chez les personnes âgées. Un apport hydrique suffisant devra être garanti et la fonction rénale devra être contrôlée à intervalles réguliers dès le début du traitement combiné.
• -L'administration concomitante d'AINS, y compris d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2, et d'inhibiteurs de l'ECA chez les patients âgés, les patients hypovolémiques ou les patients insuffisants rénaux peut entraîner une aggravation de la fonction rénale, y compris une éventuelle défaillance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles.
• +La coagulation sanguine doit être contrôlée chez les patients qui prennent simultanément un anticoagulant oral, warfarine ou autre, surtout pendant les premiers jours de traitement ou après une modification de la dose de célécoxib, car il existe un risque élevé de complications hémorragiques. Le temps de thromboplastine (INR) des personnes prenant des anticoagulants oraux doit être étroitement surveillé, en particulier au cours des premiers jours de traitement ou après une modification de la dose de célécoxib (voir sous «Mises en garde et précautions»). Des hémorragies, parfois fatales, ont été décrites en lien avec un allongement du temps de thromboplastine (TP), en particulier chez des patients âgés recevant de façon concomitante du célécoxib et de la warfarine.
• +Antihypertenseurs y compris IEC, antagonistes de l'angiotensine-II, diurétiques et bêtabloquants
• +Les AINS peuvent diminuer l'efficacité des antihypertenseurs y compris des IEC, des antagonistes de l'angiotensine II, des diurétiques et des bêtabloquants. Comme les AINS, le célécoxib peut, associé à des IEC, à des antagonistes de l'angiotensine II ou des diurétiques, augmenter le risque d'une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, chez certains patients ayant une fonction rénale réduite (p.ex. patients déshydratés ou âgés). Une telle association ne sera donc administrée qu'avec prudence, notamment chez les personnes âgées. Un apport hydrique suffisant devra être garanti et la fonction rénale devra être contrôlée à intervalles réguliers dès le début du traitement combiné.
• +L'administration simultanée d'AINS, y compris d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2, et d'inhibiteurs de l'ECA chez les patients âgés, les patients hypovolémiques ou les patients insuffisants rénaux peut entraîner une aggravation de la fonction rénale, y compris une éventuelle défaillance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles.
• +Résultats de l'étude sur le lisinopril: dans une étude clinique de 28 jours chez des patients atteints d'hypertension de stade I et de stade II contrôlée par le lisinopril, l'administration de célécoxib à raison de 200 mg deux fois par jour par rapport au traitement par placebo au bout de 24 heures de surveillance ambulatoire de la pression artérielle n'a entraîné aucune augmentation cliniquement significative de la pression artérielle moyenne journalière systolique ou diastolique. Parmi les patients ayant reçu 200 mg de célécoxib deux fois par jour en même temps, 48% ont été jugés non répondeurs au lisinopril lors de la dernière visite à la clinique (définie par une pression artérielle diastolique >90 mmHg mesurée avec un tensiomètre ou une pression artérielle diastolique >10% par rapport à la pression initiale mesurée avec un tensiomètre), comparé à 27% des patients ayant reçu le placebo en même temps; cette différence était statistiquement significative.
• +
• -L'administration concomitante d'AINS et de ciclosporine ou de tacrolimus semble augmenter la néphrotoxicité de ces substances. La fonction rénale doit être contrôlée lorsque du célécoxib est prescrit en combinaison avec ces substances.
• -Le célécoxib peut être donné en association avec de faibles doses d'acide acétylsalicylique, mais il ne peut se substituer à l'acide acétylsalicylique pour la prévention cardiovasculaire. Des études cliniques ont démontré une potentialisation du risque d'ulcérations et d'autres complications gastro-intestinales lors de l'administration concomitante de célécoxib ou d'un autre AINS et d'acide acétylsalicylique, même en faibles doses, par rapport au célécoxib seul (voir rubriques «Propriétés/Effets»).
• +Ciclosporine et Tacrolimus: En raison de leur effet sur les prostaglandines rénales, les AINS en association avec la ciclosporine peuvent augmenter le risque de néphrotoxicité. La fonction rénale doit être contrôlée lorsque du célécoxib est prescrit en combinaison avec ces substances.
• +Acide acétylsalicylique: Le célécoxib peut être donné en association avec de faibles doses d'acide acétylsalicylique, mais il ne peut se substituer à l'acide acétylsalicylique pour la prévention cardiovasculaire. Des études cliniques ont démontré une potentialisation du risque d'ulcérations et d'autres complications gastro-intestinales lors de l'administration simultanée de célécoxib ou d'un autre AINS et d'acide acétylsalicylique, même en faibles doses, par rapport au célécoxib seul (voir sous «Propriétés/Effets»).
• -Le célécoxib est un inhibiteur du CYP2D6. Sous traitement pat célécoxib, les taux plasmatiques du dextrométhorphane, substrat du CYP2D6, ont augmenté de 136%. Les taux plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de cette enzyme peuvent s'élever lors de la prise concomitante de célécoxib. Les médicaments métabolisés par le CYP2D6 sont entre autres les antidépresseurs (tricycliques et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine = ISRS), les neuroleptiques et les antiarythmiques.
• +Le célécoxib est un inhibiteur du CYP2D6. Les taux plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de cette enzyme peuvent s'élever lors de la prise concomitante de célécoxib. Les médicaments métabolisés par le CYP2D6 sont entre autres les antidépresseurs (tricycliques et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine=ISRS), les neuroleptiques et les antiarythmiques.
• +L'administration concomitante de 200 mg de célécoxib deux fois par jour a entraîné une augmentation de 2,6 fois et 1,5 fois des concentrations plasmatiques en dextrométhorphane et métoprolol (substrat du CYP2D6). Ces augmentations sont dues au fait que le célécoxib inhibe par le CYP2D6 le métabolisme du substrat du CYP2D6.
• +
• -Des études in vitro ont montré que le célécoxib pouvait inhiber de façon minime le métabolisme catalysé par le CYP2C19. La signification clinique de cette découverte in vitro n'est pas connue. Les médicaments métabolisés par le CYP2C19 sont entre autres le diazépam, le citalopram et l'imipramine.
• +Des études in vitro ont montré que le célécoxib pouvait inhiber de façon minime le métabolisme catalysé par le CYP2C19. La signification clinque de cette découverte in vitro n'est pas connue. Les médicaments métabolisés par le CYP2C19 sont entre autres le diazépam, le citalopram et l'imipramine.
• -Chez les patients souffrant d'arthrite rhumatoïde, le célécoxib n'a pas démontré d'effets statistiquement significatifs sur la pharmacocinétique (clairance plasmatique ou rénale) du méthotrexate (aux doses utilisées en rhumatologie). Malgré tout, la toxicité du méthotrexate nécessite une surveillance régulière des patients traités concomitamment par du célécoxib et du méthotrexate.
• -Chez des sujets en bonne santé, l'administration concomitante de 200 mg de célécoxib et de deux fois 450 mg de lithium par jour a entraîné pour le lithium une élévation moyenne de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de 16% et de la concentration plasmatique totale (ASC) de 18%. C'est pourquoi les patients traités par du lithium seront étroitement surveillés à l'instauration et à l'arrêt d'un traitement par célécoxib.
• +Chez les patients souffrant d'arthrite rhumatoïde, le célécoxib n'a pas démontré d'effets statistiquement significatifs sur la pharmacocinétique (clairance plasmatique ou rénale) du méthotrexate (aux doses utilisées en rhumatologie). Malgré tout, la toxicité du méthotrexate nécessite une surveillance régulière des patients traités conjointement par du célécoxib et du méthotrexate.
• +Chez des sujets en bonne santé, l'administration simultanée de 200 mg de célécoxib et de deux fois 450 mg de lithium par jour a entraîné pour le lithium une élévation moyenne de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de 16% et de la concentration plasmatique totale (ASC) de 18%. C'est pourquoi les patients traités par du lithium seront étroitement surveillés à l'instauration et à l'arrêt d'un traitement de célécoxib.
• -Comme le célécoxib est essentiellement métabolisé par le CYP2C9, il faut diminuer de moitié les doses recommandées de célécoxib chez les patients qui prennent du fluconazole, de la fluvastatine ou d'autres inhibiteurs du CYP2C9. L'administration concomitante d'une dose unique de 200 mg de célécoxib et de 200 mg par jour de fluconazole, puissant inhibiteur du CYP2C9, a conduit pour le célécoxib à une élévation de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de 60% et à une élévation de la concentration plasmatique totale (ASC) de 130%.
• -L'administration concomitante d'un inducteur du CYP2C9, comme par exemple la rifampicine, la carbamazépine ou les barbituriques pourrait entraîner une réduction des concentrations plasmatiques du célécoxib.
• +Comme le célécoxib est essentiellement métabolisé par le CYP2C9, il faut diminuer de moitié les doses recommandées de célécoxib chez les patients qui prennent du fluconazole, de la fluvastatine ou d'autres inhibiteurs du CYP2C9. L'administration simultanée d'une dose unique de 200 mg de célécoxib et de 200 mg par jour de fluconazole, puissant inhibiteur du CYP2C9, a conduit pour le célécoxib à une élévation de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de 60% et à une élévation de la concentration plasmatique totale (ASC) de 130%.
• +L'administration simultanée d'un inducteur du CYP2C9, comme par exemple la rifampicine, la carbamazépine ou les barbituriques pourrait entraîner une réduction des concentrations plasmatiques du célécoxib.
• -Anti-acides
• -Les anti-acides n'influencent pas la pharmacocinétique du célécoxib.
• +Antiacides
• +Les antiacides n'influencent pas la pharmacocinétique de célécoxib.
• -·atteintes rénales allant jusqu'à l'insuffisance rénale et l'oligohydramniose.
• +·atteintes rénales allant jusqu’à l’insuffisance rénale et l’oligohydramniose.
• -·inhibition des contractions utérines retardant ou allongeant l'accouchement.
• +·inhibition des contractions utérines retardant ou allongeant l’accouchement.
• -Etudes cliniques
• -Le tableau 1 énumère les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure à 0,01% et survenus plus fréquemment que sous placebo, dans 12 études cliniques contrôlées contre placebo et/ou traitement actif pendant plus de 12 semaines chez des patients adultes; les patients ont reçu le célécoxib à des dosages allant de 100 mg à 800 mg par jour. Les effets indésirables sont répertoriés en fonction des classes d'organes et de la fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1000); rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• -Tableau 1
• -Classe d'organesFréquence Effets indésirables
• -Infections
• -Fréquents Infections des voies respiratoires supérieures (telles que rhinite, sinusite), bronchite, pharyngite, infections des voies urinaires
• -Circulation sanguine et lymphatique
• -Occasionnels Anémie, augmentation des SGOT et SGPT, augmentation de la créatininémie, hyperazotémie (BUN)
• -Rares Leucopénie, thrombocytopénie
• -Système immunitaire
• -Fréquents Accentuation d'une allergie
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquents Insomnie
• -Occasionnels Etats anxieux, dépression, fatigue
• -Rares Confusion
• -Système nerveux
• -Fréquents Vertiges, augmentation du tonus musculaire
• -Occasionnels Somnolence, paresthésie
• -Rares Ataxie, modification de l'acuité gustative
• -Troubles oculaires
• -Occasionnels Vue floue
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Occasionnels Acouphènes
• -Troubles cardiaques
• -Occasionnels Arythmie, tachycardie, palpitations, insuffisance cardiaque
• -Troubles vasculaires
• -Occasionnels Hypertension, aggravation d'une hypertension, flush
• -Rares Accident vasculaire cérébral ischémique1
• -Organes respiratoires
• -Fréquents Toux
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents Douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, flatulences
• -Occasionnels Vomissements, constipation, éructations, gastrite, stomatite, aggravation d'une inflammation gastro-intestinale
• -Rares Ulcères œsophagien, gastrique, duodénal ou colique, perforation intestinale, œsophagite, méléna, pancréatite
• -Troubles hépato-biliaires
• -Occasionnels Trouble de la fonction hépatique
• -Rares Augmentation des enzymes hépatiques
• -Peau
• -Fréquents Eruption (rash), prurit
• -Occasionnels Urticaire, ecchymoses, alopécie
• -Rares Photosensibilité
• -Troubles musculosquelettiques
• -Occasionnels Crampes dans les jambes
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Fréquents Symptômes pseudo-grippaux, œdèmes périphériques/rétention hydrique
• -Occasionnels Œdème du visage
• -
• -Le tableau 2 énumère les effets indésirables supplémentaires*, survenus plus fréquemment que sous placebo dans les études au long cours sur la prévention des polypes (posologie allant de 400 mg à 800 mg par jour, durée du traitement jusqu'à trois ans) (voir rubriques «Propriétés/effets – Pharmacodynamique: sécurité cardiovasculaire – Etudes au long cours»). Les effets indésirables sont répertoriés en fonction des classes d'organes et de la fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000).
• -Tableau 2
• -Classe d'organesFréquence Effets indésirables
• -Infections
• -Fréquents Otite, mycoses**
• -Occasionnels Infections à Helicobacter, zona, érysipèle, infections de plaies, gingivite, labyrinthite, infections bactériennes
• -Néoplasmes
• -Occasionnels Lipome
• -Circulation sanguine et lymphatique
• -Fréquents Hypercréatininémie
• -Occasionnels Hyperkaliémie, hypernatrémie, augmentation de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite
• -Troubles psychiatriques
• -Occasionnels Troubles du sommeil
• -Système nerveux
• -Occasionnels Infarctus cérébral
• -Troubles oculaires
• -Occasionnels Mouches volantes, hémorragies conjonctivales
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Occasionnels Diminution de l'audition
• -Troubles cardiaques
• -Fréquents Angine de poitrine, infarctus du myocarde1
• -Occasionnels Angine de poitrine instable, insuffisance aortique, athérosclérose des artères coronaires, bradycardie sinusale, hypertrophie ventriculaire
• -Troubles vasculaires
• -Très fréquents Hypertension*
• -Occasionnels Thrombose veineuse profonde, hématome
• -Organes respiratoires
• -Fréquents Dyspnée
• -Occasionnels Dysphonie
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquents Diarrhée*
• -Fréquents Nausées, maladie de reflux (GERD), diverticule, vomissements*, dysphagie, côlon irritable
• -Occasionnels Saignements hémorroïdaires, selles fréquentes, ulcérations buccales, stomatite
• -Troubles cutanés
• -Occasionnels Dermatite allergique
• -Troubles musculosquelettiques
• -Fréquents Crampes musculaires
• -Occasionnels Ganglion
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Fréquents Néphrolithiase
• -Occasionnels Nycturie
• -Troubles des organes de reproduction et seins
• -Fréquents Hyperplasie bénigne de la prostate, prostatite, augmentation de l'antigène prostatique spécifique
• -Occasionnels Saignements vaginaux, douleurs mammaires, dysménorrhée, kystes ovariens, symptômes ménopausiques, diminution de la testostérone sanguine
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Fréquents Prise de poids
• -Occasionnels Œdèmes
• -Autres effets indésirables
• -Occasionnels Fractures (entre autres des extrémités inférieures), épicondylite, déchirures tendineuses
• +Les effets indésirables sont répertoriés en fonction des classes d'organes et de la fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1000); rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Dans le tableau 1, les effets indésirables sont indiqués par classes d'organes et classés par fréquence pour refléter les données issues des sources suivantes:
• +·Effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure à 0,01% et survenus plus fréquemment que sous placebo, dans 12 études cliniques contrôlées contre placebo et/ou traitement actif d'une durée allant jusqu'à 12 semaines chez des patients présentant une arthrose active et des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde; les patients ont reçu le célécoxib à des dosages allant de 100 mg à 800 mg par jour. Dans d'autres études portant sur des AINS non sélectifs de comparaison, environ 7400 patients ont reçu le célécoxib à des dosages allant jusqu'à 800 mg par jour. Parmi ces patients, environ 2300 ont pris le célécoxib pendant 1 an ou plus. Les effets indésirables observés dans ces autres études sur le célécoxib correspondaient aux effets indésirables mentionnés dans le tableau 1 chez les patients présentant une arthrose active et une polyarthrite rhumatoïde.
• +·Effets indésirables survenus plus fréquemment que sous placebo dans les études à long terme de prévention des polypes avec une posologie de 400 mg de célécoxib par jour et une durée de traitement allant jusqu'à 3 ans (études APC et PreSAP, voir sous «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique: Sécurité cardiovasculaire – Etudes à long terme chez des patients atteints de polypes adénomateux sporadiques»).
• +·Effets indésirables issus de la surveillance post-marketing et des déclarations spontanées lors d'une période pendant laquelle on estime que plus de 70 millions de patients ont été traités par le célécoxib (à différents dosages, pendant des durées de traitement différentes et pour différentes indications). Bien qu'elles proviennent de l'expérience post-marketing, les données d'études ont été utilisées pour estimer la fréquence. Les fréquences sont basées sur une méta-analyse cumulative d'études regroupées, qui représentent 38102 patients.
• +Tableau 1: Effets indésirables issus des études cliniques sur le célécoxib et de la surveillance post-marketing (terminologie MedDRA)1,2
• +Fréquence des effets indésirables
• +Très fréquent Fréquent Occasionnel Rare Très rare Fréquence indéterminée
• +Infections et infestations
• + sinusite, infections des voies respiratoires supérieures, infections urinaires
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• + anémie leucopénie, thrombocytopénie pancytopénie4
• +Affections du système immunitaire
• + aggravation d'une allergie (hypersensibilité) choc anaphylactique4, anaphylaxie4 (réaction anaphylactique)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• + hyperkaliémie
• +Affections psychiatriques
• + insomnie états anxieux, dépression, fatigue confusion mentale (état confusionnel), hallucinations4
• +Affections du système nerveux
• + vertiges/sensation vertigineuse, augmentation du tonus musculaire, céphalées4 infarctus cérébral1, paresthésie, somnolence ataxie, modifications du goût hémorragie intracrânienne d'issue fatale4, méningite aseptique4, aggravation d'une épilepsie4, perte du goût4, perte de l'odorat4
• +Affections oculaires
• + vue floue, conjonctivite4 hémorragie oculaire4 obturation d'une artère rétinienne4, obturation d'une veine rétinienne4
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• + acouphènes, diminution de l'audition1
• +Affections cardiaques
• + infarctus du myocarde1 insuffisance cardiaque, palpitations, tachycardie arythmie4
• +Affections vasculaires
• +hypertension1 (y compris aggravation d'une hypertension) embolie pulmonaire4, sensation de chaleur (flush)4 vasculite4
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• + pharyngite, rhinite, toux, dyspnée1 bronchospsame4 pneumonie4
• +Affections gastro-intestinales
• + nausées4, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, flatulence, vomissements1, dysphagie1 constipation, gastrite, stomatite, aggravation d'une inflammation gastro-intestinale, éructations hémorragies gastro-intestinales4, ulcères du duodénum, de l'estomac, de l'œsophage, de l'intestin grêle et du côlon, perforation intestinale, œsophagite, méléna, pancréatite, survenue ou aggravation d'une colite4
• +Affections hépatobiliaires
• + trouble de la fonction hépatique, augmentation des enzymes hépatiques (y compris augmentation des ASAT et ALAT) hépatite4 défaillance hépatique4 (dans certains cas d'issue fatale ou ayant nécessité une transplantation hépatique), hépatite fulminante4 (dans certains cas d'issue fatale), nécrose hépatique4, cholestase4, hépatite cholestatique4, ictère4
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• + éruption, prurit (y compris prurit généralisé) urticaire, ecchymoses4 angio-œdème4, alopécie, photosensibilité dermatite exfoliative4, érythème multiforme4, syndrome de Stevens-Johnson4, nécrolyse épidermique toxique4, syndrome DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) ou syndrome d'hypersensibilité4, pustulose exanthématique aiguë généralisée4, dermatite bulleuse4
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• + arthralgie4 crampes dans les jambes myosite4
• +Affections du rein et des voies urinaires
• + augmentation de la créatininémie, hyperazotémie (BUN) insuffisance rénale aiguë4, hyponatrémie4 néphrite interstitielle4, syndrome néphrotique4, glomérulo-néphrite à lésions glomérulaires minimes4
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• + troubles menstruels4 diminution de la fertilité chez la femme3
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• + symptômes pseudo-grippaux (maladie pseudo-grippale), œdèmes périphériques/rétention hydrique œdème du visage, douleurs thoraciques4
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• + blessures d'origine accidentelle (blessures)
• -* Hypertension, vomissements et diarrhée sont aussi énumérés dans le tableau 2 car ces EI ont été observés plus fréquemment dans les études d'une durée de trois ans que dans celles d'une durée de 12 semaines (Tableau 1).
• -** Essentiellement mycoses non systémiques.
• -1 Selon une méta-analyse portant sur 20 études contrôlées contre placebo chez des patients atteints d'ostéoarthrite ou de polyarthrite rhumatoïde et suivis au cours d'une période allant de plus de 2 semaines jusqu'à un an, le taux d'infarctus du myocarde observé chez les patients traités quotidiennement par 200 mg ou 400 mg de célécoxib a été de 0,7 pour 1000 patients (rare) supérieur à celui observé chez les patients sous placebo. Les accidents vasculaires cérébraux n'ont pas été plus fréquents que sous placebo.
• -Pour les résultats des deux études menées chez des patients atteints de polypes colorectaux qui ont été traités par 400 mg de célécoxib par jour, voir rubrique «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique».
• -Expérience post-marketing
• -Les données issues de l'expérience post-marketing décrivent les effets indésirables déclarés spontanément dans le monde entier, décrits dans la littérature et déclarés par les autorités sur une période pendant laquelle on estime que plus de 70 millions de patients ont été traités par le célécoxib. Seuls sont mentionnés ici les effets indésirables non déjà cités dans les effets indésirables provenant des études cliniques.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique: pancytopénie.
• -Système immunitaire: réactions allergiques sévères, choc anaphylactique.
• -Troubles psychiatriques: hallucinations.
• -Système nerveux: Aggravation d'une épilepsie, méningite aseptique, agueusie (perte du goût), anosmie (perte de l'odorat), hémorragie intracrânienne d'issue fatale.
• -Troubles oculaires: obturation d'une artère ou veine rétinienne, conjonctivite.
• -Troubles vasculaires: vascularite, hémorragie cérébrale.
• -Organes respiratoires: bronchospasme, embolie pulmonaire.
• -Troubles gastro-intestinaux: hémorragies gastro-intestinales, survenue ou aggravation d'une colite.
• -Troubles hépato-biliaires: défaillance hépatique (dans certains cas d'issue fatale ou ayant nécessité une transplantation hépatique), hépatite fulminante (dans certains cas d'issue fatale), nécrose hépatique, cholestase, hépatite cholestatique, ictère, insuffisance hépatique (voir rubrique «Mises en garde et précautions/Effets sur le foie»).
• -Troubles cutanés: angio-œdème, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aiguë généralisée, syndrome DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) ou syndrome d'hypersensibilité.
• -Troubles musculosquelettiques: arthralgie, Myosite.
• -Troubles rénaux et urinaires: insuffisance rénale aiguë (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), néphrite interstitielle, hyponatrémie, syndrome néphrotique, glomérulo-néphrite à lésions minimes (néphrose lipoïdique).
• -Troubles des organes de reproduction et seins: troubles menstruels, diminution de la fertilité chez la femme (voir rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• -Troubles généraux et réactions au site d'administration: douleurs thoraciques.
• +1) Effets indésirables survenus dans les études sur la prévention des polypes. Dans deux études cliniques, les participants ont reçu 400 mg de célécoxib par jour pendant une durée pouvant aller jusqu'à 3 ans (études APC et PreSAP). Les effets indésirables des études de prévention des polypes compris dans ce tableau sont uniquement ceux qui étaient déjà compris dans le cadre de la surveillance post-marketing ou qui sont survenus plus souvent que dans les études sur l'arthrite.
• +2) En outre, les effets indésirables suivants inconnus auparavant sont survenus dans les études de prévention des polypes. Dans deux de ces études, les participants ont reçu 400 mg de célécoxib par jour pendant une durée pouvant aller jusqu'à 3 ans (études APC et PreSAP): Fréquent: angine de poitrine, côlon irritable, lithiase rénale, augmentation de la créatininémie, hyperplasie bénigne de la prostate, prise de poids. Occasionnel: infection à Helicobacter, herpès zoster, érysipèle, bronchopneumonie, labyrinthite, gingivite, lipome, mouches volantes, hémorragies conjonctivales, thrombose veineuse profonde, dysphonie, saignement hémorroïdaire, selles fréquentes, ulcération buccale, dermatite allergique, ganglion, nycturie, saignement vaginal, douleurs mammaires, fracture d'une extrémité inférieure, augmentation de la natrémie.
• +3) Les femmes qui prévoient une grossesse sont exclues de toutes les études. Pour cette raison, il n'était pas approprié de rechercher la fréquence de cet événement dans la banque de données des études.
• +4) Les fréquences sont basées sur une méta-analyse cumulative d'études regroupées, qui représentent 38102 patients. Selon les données définitives déjà évaluées des études APC et PreSAP sur les patients qui ont été traités avec 400 mg de célécoxib par jour sur une durée pouvant aller jusqu'à 3 ans (données regroupées, issues des deux études, voir sous «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique» pour consulter les événements de chaque étude), le taux d'infarctus du myocarde était de 7,6 pour 1000 patients (occasionnel) plus élevé que sous placebo. Pour l'ensemble des accidents vasculaires cérébraux, aucune augmentation n'a été observée sous célécoxib par rapport au placebo.
• -Dans l'étude pédiatrique d'homologation (voir rubrique «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique»), les événements indésirables observés ont été généralement semblables à ceux constatés dans les études sur l'arthrite chez l'adulte. Les événements indésirables suivants ne sont pas mentionnés plus haut; dans l'étude pédiatrique d'homologation, le médecin investigateur a établi un lien probable entre ceux-ci et le traitement par le célécoxib: exacerbation d'une hématurie et d'un asthme (resp. 1 patient). Comparativement au naproxène, aucun effet nocif perceptible sur la croissance et le développement n'a été retrouvé après l'administration de 3 et 6 mg/kg de célécoxib deux fois par jour au cours de l'étude en double aveugle d'une durée de 12 semaines.
• +Dans l'étude pédiatrique d'homologation (voir sous «Propriétés/Effets – Pharmacodynamique»), les événements indésirables observés ont été généralement semblables à ceux constatés dans les études sur l'arthrite chez l'adulte. Les événements indésirables suivants ne sont pas mentionnés plus haut; dans l'étude pédiatrique d'homologation, le médecin investigateur a établi un lien probable entre ceux-ci et le traitement par le célécoxib: céphalées (11,3%; très fréquent), exacerbation d'une hématurie (0,6%; occasionnel) et d'un asthme [1 patient avec un asthme contrôlé au début de l'étude] (0,6%; occasionnel). Comparativement au naproxène, aucun effet nocif perceptible sur la croissance et le développement n'a été retrouvé après l'administration de 3 et 6 mg/kg de célécoxib deux fois par jour au cours de l'étude en double aveugle d'une durée de 12 semaines.
• -Le célécoxib est un pyrazole diaryl-substitué, qui montre des similitudes chimiques avec d'autres sulfamides non-arylamine (p. ex. thiazides, furosémide), mais se distingue des sulfamides arylamine (p. ex. sulfaméthoxazole et autres antibiotiques du groupe des sulfamides).
• +Le célécoxib est un pyrazole diaryl-substitué, qui montre des similitudes chimiques avec d'autres sulfamides non-arylamine (p.ex. thiazides, furosémide), mais se distingue des sulfamides arylamine (p.ex. sulfaméthoxazole et autres antibiotiques du groupe des sulfamides).
• -L'utilisation de célécoxib pour le traitement des symptômes de la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans des études cliniques contre placebo et produit comparatif pendant 12 semaines chez 896 patients. Des dosages de 100 mg deux fois par jour, 200 mg une fois par jour, 200 mg deux fois par jour et 400 mg une fois par jour ont entraîné une diminution significative des douleurs ainsi qu'une amélioration de l'indice global d'activité de la maladie et des fonctions mécaniques.
• +L'utilisation de célécoxib pour le traitement des symptômes de la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans des études cliniques contre placebo et produit comparatif pendant 12 semaines chez 896 patients. Des dosages de 100 mg deux fois par jour, 200 mg une fois par jour, 200 mg deux fois par jour et 400 mg une fois par jour ont entraîné une diminution significative des douleurs ainsi qu'une amélioration de l'indice global d'activité de la maladie et des fonctions mécaniques.
• -Dans le cadre d'une étude de sécurité prospective, randomisée, de 24 semaines, menée chez des patients âgés de ≥60 ans ou ayant une anamnèse d'ulcère gastroduodénal (les patients sous AAS étaient exclus) (population ITT, n= 4484), l'incidence des «événements gastro-intestinaux supérieurs et/ou inférieurs cliniquement significatifs» (critère d'évaluation combiné issu de plusieurs résultats) a été déterminée au moyen d'un score récemment développé (CSULGIE). Dans le groupe des patients traités par 400 mg de célécoxib (200 mg deux fois par jour) (population ITT, n= 2238), l'incidence était de 20 (0,9%), et dans le groupe de patients traités par 150 mg de diclofénac SR (75 mg deux fois par jour) plus 20 mg d'oméprazole (une fois par jour) (population ITT, n= 2246), l'incidence était de 81 (3,6%). Seuls les paramètres «baisse de l'hémoglobine (≥2 g/dl)» et/ou «baisse de l'hématocrite (≥10%)» (d'origine gastro-intestinale définie ou supposée) étaient plus bas chez les patients traités par célécoxib que chez les patients traités par diclofénac SR plus oméprazole (0,2% vs 1,1% dans le cas d'une origine gastro-intestinale définie, p= 0.004; 0,4% vs 2,4% dans le cas d'une origine gastro-intestinale supposée, p= 0.0001). La proportion de complications gastro-intestinales cliniquement manifestes telles que perforation, obstruction ou hémorragie était très faible et aucune différence n'a été observée entre les deux groupes de traitement (4 à 5 par groupe).
• +Dans le cadre d'une étude de sécurité prospective, randomisée, de 24 semaines, menée chez des patients âgés de ≥60 ans ou ayant une anamnèse d'ulcère gastroduodénal (les patients sous AAS étaient exclus) (population ITT, n= 4484), l'incidence des «événements gastro-intestinaux supérieurs et/ou inférieurs cliniquement significatifs» (critère d'évaluation combiné issu de plusieurs résultats) a été déterminée au moyen d'un score récemment développé (CSULGIE). Dans le groupe des patients traités par 400 mg de célécoxib (200 mg deux fois par jour) (population ITT, n= 2238), l'incidence était de 20 (0,9%), et dans le groupe de patients traités par 150 mg de diclofénac SR (75 mg deux fois par jour) plus 20 mg d'oméprazole (une fois par jour) (population ITT, n= 2246), l'incidence était de 81 (3,6%). Seuls les paramètres «baisse de l'hémoglobine (≥2 g/dl)» et/ou «baisse de l'hématocrite (≥10%)» (d'origine gastro-intestinale définie ou supposée) étaient plus bas chez les patients traités par célécoxib que chez les patients traités par diclofénac SR plus oméprazole (0,2% vs 1,1% dans le cas d'une origine gastro-intestinale définie, p= 0.004; 0,4% vs 2,4% dans le cas d'une origine gastro-intestinale supposée, p= 0.0001). La proportion de complications gastro-intestinales cliniquement manifestes telles que perforation, obstruction ou hémorragie était très faible et aucune différence n'a été observée entre les deux groupes de traitement (4 à 5 par groupe).
• -Résumé des paramètres pharmacocinétiques du célécoxib chez des volontaires1 sains après des doses uniques de 200 mg, sous forme de valeurs moyennes (%CV)
• +Résumé des paramètres pharmacocinétiques du célécoxib chez des volontaires1 sains après des doses uniques de 200 mg, sous forme de valeurs moyennes (%CV)
• -Chez les adultes sains, l'AUC mesurée après l'administration de célécoxib sous forme de gélule intacte a correspondu à l'AUC mesurée après l'administration du contenu de la gélule sur de la compote de pommes. Aucune modification significative de la Cmax, du Tmax ou du T n'a été observée après l'administration du contenu de la gélule sur de la compote de pommes.
• +Chez les adultes sains, l'AUC mesurée après l'administration de célécoxib sous forme de gélule intacte a correspondu à l'AUC mesurée après l'administration du contenu de la gélule sur de la compote de pommes. Aucune modification significative de la Cmax, du Tmax ou du T½ n'a été observée après l'administration du contenu de la gélule sur de la compote de pommes.
• -L'activité du CYP2C9 est diminuée chez les personnes présentant un polymorphisme génétique à l'origine d'une diminution de l'activité enzymatique (p. ex. porteurs homozygotes du polymorphisme CYP2C9*3).
• +L'activité du CYP2C9 est diminuée chez les personnes présentant un polymorphisme génétique à l'origine d'une diminution de l'activité enzymatique (p.ex. porteurs homozygotes du polymorphisme CYP2C9*3).
• -La fréquence du génotype homozygote *3/*3 est vraisemblablement comprise entre 0,3 et 1,0% dans différents groupes ethniques
• +La fréquence du génotype homozygote *3/*3 est vraisemblablement comprise entre 0,3 et 1,0% dans différents groupes ethniques.
• -Les études conventionnelles de génotoxicité et de cancérogénèse n'ont pas mis en évidence de risques particuliers chez l'être humain, excepté ceux mentionnés dans d'autres paragraphes de cette information professionnelle. Au cours d'une étude de toxicité de deux ans chez des rats mâles, une augmentation dose-dépendante des thromboses non-surrénaliennes a été observée à des doses élevées.
• -Les études conventionnelles de toxicité embryo-fœtale ont mis en évidence une survenue dose-dépendante d'hernies diaphragmatiques chez des fœtus de rats et de malformations cardiovasculaires chez des fœtus de lapins lors d'expositions systémiques au principe actif libre, à des doses environ cinq fois (rat), respectivement trois fois supérieures (lapin) à celles atteintes par la dose maximale quotidienne recommandée pour l'homme (400 mg).
• -Des hernies diaphragmatiques ont également été constatées dans une étude péri et postnatale sur la toxicité chez les rats, comprenant une exposition au produit durant la période d'organogenèse. Lors de cette étude, la plus faible exposition systémique à laquelle cette malformation survenait encore chez un animal, correspondait à une dose évaluée à environ trois fois la dose maximale journalière recommandée chez l'homme.
• -L'exposition des animaux durant la phase du développement embryonnaire précoce a conduit à des pertes pré-implantatoires et post- implantatoires. Cet effet ��tait prévisible en raison de l'inhibition de la synthèse des prostaglandines.
• -Le célécoxib passe dans le lait des rattes. Lors d'une étude périnatale et postnatale, on a observé des effets toxiques chez les jeunes animaux.
• +Les données de sécurité non cliniques issues des études conventionnelles de mutagénicité ou de cancérogénicité n'ont indiqué aucun danger particulier pour les humains. Dans une étude de toxicité de deux ans, une augmentation de la thrombose non surrénalienne dose-dépendante a été observée chez les rats mâles à des doses élevées.
• +Le célécoxib à une dose orale de ≥150 mg/kg/jour (environ deux fois l'exposition des humains à raison de 200 mg deux fois par jour en fonction de l'AUC0-24) a entraîné une incidence accrue de malformations septales ventriculaires, un événement rare, et à des modifications fœtales comme la fusion des côtes et la fusion et la malformation des sternèbres lorsque les lapins ont été traités tout au long de l'organogenèse. On a observé une augmentation de l'hernie diaphragmatique dose-dépendante lorsque les rats ont reçu pendant l'organogenèse du célécoxib à une dose orale de ≥30 mg/kg/jour (environ six fois l'exposition des humains à 200 mg deux fois par jour en fonction de l'AUC0-24). Ces effets sont prévisibles en raison de l'inhibition de la synthèse des prostaglandines. Chez les rats, l'exposition au célécoxib au cours du développement embryonnaire précoce a conduit à des pertes pré-et post-implantatoires et �� une diminution de la survie de l'embryon/du fœtus.
• -Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen/Suisse.
• -Octobre 2013.
• +Février 2016.