• -Principe actif: 50 unités DL50* de neurotoxine botulique de type A (150 kD), sans protéines complexantes.
• -* Une unité correspond à la dose létale médiane (DL50) après injection intrapéritonéale, dans des conditions définies, de la solution reconstituée chez la souris.
• -En raison de différences entre les méthodes de test DL50, ces unités sont spécifiques à Bocouture et ne s'appliquent pas à d'autres préparations à base de toxine botulique.
• +Principe actif: 50 unités DL50* de neurotoxine botulique de type A (150 kD), sans protéines complexantes
• +* Une unité correspond à la dose létale médiane (DL50) après injection intrapéritonéale de la solution reconstituée à des souris dans des conditions définies.
• +En raison de différences entre les méthodes de test de la DL50, ces unités sont spécifiques à Bocouture et ne s'appliquent pas à d'autres préparations à base de toxine botulique.
• -Bocouture est utilisé pour améliorer temporairement l'apparence des rides verticales intersourcilières modérées à profondes (rides glabellaires) observées lors du froncement des sourcils chez l'adulte de moins de 65 ans
• +Bocouture est utilisé pour améliorer temporairement l'apparence
• +·des rides verticales intersourcilières modérées à profondes (rides glabellaires) observées lors du froncement des sourcils
• +·des rides latérales périorbitaires modérées à profondes (pattes-d'oie) visibles lors d'un sourire forcé
• +chez l'adulte de moins de 65 ans, lorsque la sévérité de ces rides entraîne un retentissement psychologique important chez le patient.
• -En raison de différences entre les méthodes de test DL50, les dosages recommandés ci-après sont spécifiques à Bocouture et ne s'appliquent pas à d'autres préparations à base de toxine botulique.
• -Bocouture reconstitué est exclusivement destiné à une injection par voie intramusculaire. Pour plus d'informations sur la reconstitution et la dilution des flacons, voir «Remarques particulières, remarques concernant la manipulation».
• +En raison de différences entre les méthodes de test de la DL50, les dosages recommandés ci-après sont spécifiques à Bocouture et ne s'appliquent pas à d'autres préparations à base de toxine botulique.
• +Bocouture est exclusivement destiné à une injection par voie intramusculaire après reconstitution. Pour plus d'informations sur la reconstitution et la dilution des flacons, voir «Remarques particulières, remarques concernant la manipulation».
• +Après reconstitution, Bocouture est injecté à l'aide d'une aiguille stérile fine (par exemple 30 G).
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot à chaque traitement.
• +Rides verticales entre les sourcils (rides glabellaires)
• +
• -Bocouture reconstitué est injecté à l'aide d'une fine aiguille stérile (par ex. aiguille 30 G).
• -Une amélioration des rides verticales intersoucilières (rides glabellaires) survient généralement dans les 2 à 3 jours, l'effet maximal étant observé le 30e jour. L'effet peut persister jusqu'à 4 mois après l'injection. L'intervalle entre les traitements ne doit pas être inférieur à trois mois.
• +Une amélioration des rides verticales intersoucilières (rides glabellaires) survient généralement dans les 2 à 3 jours, l'effet maximal étant observé le 30e jour. L'effet peut persister jusqu'à 4 mois après l'injection.
• +Rides latérales périorbitaires (pattes-d'oie) visibles lors d'un sourire forcé
• +Après la reconstitution de Bocouture (50 unités/1,25 ml), le volume d'injection recommandé de 0,1 ml (4 unités) est administré dans chacun des 3 sites d'injection de chaque côté. Une injection de 0,1 ml est réalisée à environ 1 cm sur le bord latéral de la cavité orbitaire. Les deux autres injections de 0,1 ml chacune sont réalisées à env. 1 cm au-dessus et 1 cm en-dessous du premier point d'injection.
• +(image)
• +La dose totale habituellement recommandée par séance d'injection est de 12 unités par côté (soit une dose normale totale de 24 unités).
• +Une amélioration des rides latérales périorbitaires (pattes-d'oie) visibles lors d'un sourire forcé est généralement observée au cours des 6 premiers jours, avec un effet maximal au 14e jour. L'effet persiste jusqu'à 3 mois après l'injection.
• +Aucune donnée d'efficacité ou de sécurité du traitement des rides latérales périorbitaires observées lors d'un sourire forcé n'est actuellement disponible au-delà de deux cycles d'injection espacés de 4 mois.
• +Pour éviter la diffusion de Bocouture, les injections doivent être réalisées par voie intramusculaire au niveau des muscles orbiculaires, directement sous le derme. Les injections trop proches du muscle grand zygomatique doivent être évitées de manière à prévenir une ptôse de la lèvre.
• +Toutes les indications
• +Les intervalles entre deux séances de traitement ne doivent pas être inférieurs à 3 mois.
• +En cas d'absence d'amélioration un mois après la première séance d'injections, il y a lieu:
• +·d'analyser les causes de non-réponse, par exemple: injection réalisée dans le mauvais muscle, méthode d'injection, dose insuffisante, formation d'anticorps qui neutralisent la toxine botulique;
• +·de réévaluer la pertinence du traitement par la toxine botulique de type A;
• +·en l'absence d'effets indésirables lors de la première séance d'injections, de pratiquer une deuxième séance d'injections dans les conditions suivantes:
• +1.ajuster la dose en tenant compte de l'échec du traitement précédent;
• +2.respecter un intervalle minimal de 3 mois entre les 2 séances d'injections.
• +En cas d'échec du traitement, il y a lieu d'envisager d'autres méthodes de traitement.
• -On ne dispose que de données cliniques limitées issues des études de phase III sur Bocouture chez les patients de plus de 65 ans. Jusqu'à obtention de données supplémentaires, l'utilisation de Bocouture chez les patients de plus de 65 ans est donc déconseillée.
• +Les données des études cliniques de phase III chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées. Jusqu'à ce que des études soient conduites dans ce groupe d'âge, l'utilisation de Bocouture chez des patients de plus de 65 ans n'est pas recommandée.
• -Bocouture n'ayant pas fait l'objet d'études pédiatriques, son utilisation est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans jusqu'à ce que nous disposions de données supplémentaires.
• +Bocouture n'ayant pas fait l'objet d'études pédiatriques, son utilisation est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans jusqu'à ce que de données supplémentaires sont disponibles.
• -Avant que le médecin n'administre Bocouture, il doit s'être familiarisé avec l'anatomie du patient ainsi qu'avec ses éventuelles modifications anatomiques consécutives à des interventions chirurgicales.
• -Si les points d'injection prévus sont marqués au stylo, le produit ne doit pas être injecté à travers les points marqués, car ceci peut entraîner un effet de tatouage permanent.
• -Il faut s'assurer que Bocouture ne soit pas pas injecté dans un vaisseau sanguin.
• +Généralités
• +Avant toute administration de Bocouture, le médecin doit se familiariser avec l'anatomie du patient et avec toute modification anatomique consécutive a des traitements chirurgicaux antérieurs.
• +Si les points d'injection prévus sont marqués au stylo, le produit ne doit pas être injecté à travers les points marqués car ceci peut entraîner un effet de tatouage permanent.
• +Des précautions doivent être prises afin de s'assurer que Bocouture ne soit pas injecté dans un vaisseau sanguin.
• -·en cas de traitement par anticoagulant ou de prise d'autres substances à des doses inhibant la coagulation
• -Des effets indésirables peuvent être en particulier déclenchés par des injections de neurotoxine botulique de type A mal placées, qui paralysent aussi temporairement les groupes musculaires voisins.
• +·en cas de traitement anticoagulant ou de prise d'autres substances à des doses inhibant la coagulation.
• +Diffusion locale et à distance de l'effet de la toxine
• +Des effets indésirables liés à une injection mal placée de toxine botulique de type A peuvent temporairement paralyser les muscles situés à proximité.
• -Une faiblesse musculaire accrue peut apparaître chez les patients traités avec des doses thérapeutiques. Les patients et leur entourage doivent être informés de la nécessité de prévenir immédiatement les services d'urgence en cas de troubles de la déglutition, d'élocution ou respiratoires.
• +Une faiblesse musculaire accrue peut apparaître chez les patients traités avec des doses thérapeutiques.
• +Les patients et leur entourage doivent être avertis de la nécessité de prévenir immédiatement les services d'urgences en cas de troubles de la déglutition, de l'élocution ou respiratoires.
• +Maladies neuromusculaires préexistantes
• +Bocouture doit être utilisé avec précaution dans les cas suivants:
• +·chez les patients souffrant de sclérose latérale amyotrophique
• +·chez les patients présentant d'autres maladies provoquant des dysfonctions neuromusculaires périphériques
• +·en cas de faiblesse prononcée ou d'atrophie des muscles cibles.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +
• -Des injections de toxine botulique trop fréquentes peuvent augmenter le risque de formation d'anticorps, susceptible d'induire un échec thérapeutique même si le produit est utilisé dans d'autres indications.
• +Formation d'anticorps
• +Des injections de toxine botulique trop fréquentes peuvent augmenter le risque de formation d'anticorps, susceptible d'induire un échec thérapeutique quand le produit est utilisé pour d'autres indications.
• -En théorie, l'effet de la neurotoxine botulique de type A peut être potentialisé par l'utilisation d'antibiotiques de type aminoglycosides ou d'autres médicaments agissant sur la transmission du stimulus neuromusculaire, tels que les relaxants musculaires de type tubocurarine. L'utilisation simultanée de Bocouture avec ces substances requiert donc des précautions particulières.
• +En théorie, l'effet de la neurotoxine botulique de type A peut-être potentialisé par l'utilisation d'antibiotiques aminoglycosides ou d'autres médicaments agissant sur la transmission neuromusculaire, tels que les myorelaxants de type tubocurarine. L'utilisation simultanée de Bocouture avec ces substances requiert donc des précautions particulières. Les myorelaxants périphériques sont à utiliser avec précaution, au besoin en diminuant leur dose de départ ou en utilisant une substance à durée d'action moyenne comme le vécuronium ou l'atracurium plutôt que des substances ayant des effets prolongés.
• +Les amino-4-quinoléines peuvent atténuer l'effet de Bocouture.
• -Les données concernant l'utilisation de la neurotoxine botulique de type A pendant la grossesse sont insuffisantes. L'expérimentation animale a démontré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. Bocouture ne doit donc pas être administré pendant la grossesse, sauf si cela s'avère clairement nécessaire et si les avantages potentiels justifient le risque.
• +Les données concernant l'utilisation de la neurotoxine botulique de type A pendant la grossesse sont insuffisantes. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. Bocouture ne doit donc pas être administré pendant la grossesse a moins d'une nécessité absolue et si le bénéfice potentiel en justifie le risque.
• -Nous ne disposons pas de données provenant d'études cliniques sur la neurotoxine botulique de type A. Une étude expérimentale sur l'animal n'a établi l'existence d'aucun effet indésirable sur la fécondité du mâle ou de la femelle (voir «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant les effets de l'utilisation de Bocouture sur la fertilité. Une étude expérimentale chez l'animal n'a établi l'existence d'aucun effet indésirable sur la fécondité du mâle ou de la femelle (voir «Données précliniques»).
• -Les effets indésirables surviennent généralement au cours de la première semaine suivant l'injection et sont transitoires. Ils peuvent être liés au principe actif, à la procédure de l'injection ou aux deux.
• +Les effets indésirables surviennent généralement au cours de la première semaine suivant l'injection et sont transitoires. Ils peuvent être liés au principe actif, à la technique de l'injection ou aux deux.
• -La peur de l'injection peut induire une réaction vagale, y compris une hypotension symptomatique, la peur, des nausées, des acouphènes et des syncopes.
• +La douleur liée à l'injection et/ou la peur de l'injection peuvent induire une réponse vasovagales, y compris une hypotension symptomatique transitoire, des nausées, des acouphènes et des syncopes.
• -Après le traitement de maladies neurologiques à base de toxine botulique, des effets indésirables en lien avec la diffusion de la toxine à distance du site d'injection (faiblesse musculaire excessive, dysphagie, pneumopathie d'inhalation d'issue parfois fatale) ont été signalés dans de très rares cas. Ces effets indésirables ne peuvent pas non plus être complètement exclus lors de l'administration de Bocouture.
• -Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité graves et/ou immédiates aux préparations à base de toxine botulique ont été signalées, englobant anaphylaxie, maladie sérique, dyspnée, œdème des tissus mous et urticaire. Certaines de ces réactions ont été signalées après l'utilisation de préparations conventionnelles à base de complexe de neurotoxine botulique de type A uniquement ou en association avec d'autres substances connues pour déclencher des réactions similaires.
• +Après le traitement de maladies neurologiques avec la toxine botulique, des effets indésirables en lien avec la diffusion de la toxine à distance du site d'injection (faiblesse musculaire excessive, dysphagie, pneumopathie d'inhalation d'issue parfois fatale) ont été signalés dans de très rares cas. Ces effets indésirables ne peuvent pas non plus être complètement exclus lors de l'administration de Bocouture.
• +Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité graves et/ou immédiates aux préparations à base de toxine botulique ont été signalées, incluant anaphylaxie, maladie sérique, dyspnée, œdème des tissus mous et urticaire. Certaines de ces réactions ont été signalées après l'utilisation de préparations conventionnelles à base de complexe de neurotoxine botulique de type A uniquement ou en association avec d'autres substances connues pour déclencher des réactions similaires.
• -Des symptômes de type grippal et des réactions d'hypersensibilité tels que tuméfactions, œdèmes (également éloignés du point d'injection), érythème, prurit, rash cutané (local ou généralisé) et détresse respiratoire ont été rapportés.
• -Effets indésirables basés sur l'expérience clinique
• +Des symptômes de type grippal et des réactions d'hypersensibilité telles que tuméfactions, œdèmes (également éloignés du point d'injection), érythème, prurit, rash cutané (local ou généralisé) et détresse respiratoire ont été rapportés.
• +Effets indésirables rapportés dans les études cliniques
• -Infections:
• +Rides verticales entre les sourcils (rides glabellaires)
• +Infections
• +Rides latérales périorbitaires (pattes-d'oie) visibles lors d'un sourire forcé
• +Troubles oculaires
• +Fréquents: œdème palpébral, sécheresse oculaire.
• +Troubles généraux et réactions liées au site d'injection
• +Fréquents: hématome au site d'injection.
• -La neurotoxine botulique de type A bloque la transmission cholinergique au niveau de la jonction neuromusculaire en inhibant la libération d'acétylcholine. Les terminaisons nerveuses des connexions neuromusculaires ne réagissent donc plus aux influx nerveux, empêchant ainsi la sécrétion du neurotransmetteur aux plaques terminales motrices (dénervation chimique). La fonction des plaques terminales et la transmission des influx sont normalement entièrement rétablies dans les 3 à 4 mois suivant l'injection grâce à la formation de nouvelles terminaisons nerveuses et à leur reconnexion avec les plaques terminales motrices.
• +La neurotoxine botulique de type A bloque la transmission cholinergique au niveau de la jonction neuromusculaire en inhibant la libération d'acétylcholine. Les terminaisons nerveuses des connexions neuromusculaires ne réagissent plus aux influx nerveux, empêchant ainsi la sécrétion du neurotransmetteur aux plaques terminales motrices (dénervation chimique). Le rétablissement complet de la fonction motrice/conduction nerveuse survient dans les 3 à 4 mois suivant l'injection grâce à la formation de nouvelles terminaisons nerveuses et à leur reconnexion avec les plaques terminales motrices.
• -L'injection est d'abord suivie d'une liaison à forte affinité de la toxine avec des récepteurs spécifiques présents à la surface des cellules. Un processus d'endocytose déclenché par les récepteurs permet à la toxine de traverser la membrane cellulaire et libère la chaîne légère de la toxine dans le cytosol induisant le clivage de la protéine SNAP-25 inhibant ainsi la libération d'acétylcholine par les vésicules de neurotransmetteurs.
• -La toxine botulique native de sérotype A constitue un complexe à haut poids moléculaire (complexe de toxine botulique de type A) qui contient, outre la neurotoxine (150 kD), d'autres protéines non toxiques p.ex. hémagglutinine et non hémagglutinine. Contrairement au complexe de toxine botulique de type A, Xeomin ne contient que la neurotoxine pure, sans aucune protéine complexante.
• +L'injection est d'abord suivie d'une liaison à forte affinité de la toxine avec des récepteurs spécifiques présents à la surface des cellules. Un processus d'endocytose déclenché par les récepteurs permet à la toxine de traverser la membrane cellulaire et libère la chaîne légère de la toxine dans le cytosol, induisant le clivage de la protéine SNAP-25 et inhibant ainsi la libération d'acétylcholine par les vésicules de neurotransmetteurs.
• +Rides verticales entre les sourcils (rides glabellaires)
• -Dans une troisième étude, 169 patients (≥18 ans) ont été traités avec Bocouture dans la phase contrôlée contre placebo de l'étude de phase III en double aveugle pour l'autorisation, ainsi que 236 patients dans la phase non contrôlée de cette étude. En comparaison avec le placebo, l'étude a montré une efficacité statistiquement significative et cliniquement pertinente de 20 unités de Bocouture. Ceci a été étayé par le nombre de patients ayant répondu au traitement avec les sourcils froncés au maximum le 30e jour lors de l'évaluation, conformément à l'échelle des rides du visage (Facial Wrinkle Scale), par le médecin investigateur respectivement par le patient. La réponse sous 20 unités de Bocouture était significativement plus élevée par rapport au placebo.
• -Des analyses des sous-groupes ont indiqué une efficacité plus faible chez les patients âgés de 50 ans ou plus par rapport aux patients plus jeunes. 113 patients avaient 50 ans ou moins et 56 patients avaient plus de 50 ans. L'efficacité chez les hommes était plus faible que chez les femmes. 33 patients étaient des hommes et 136 des femmes.
• +Dans une troisième étude, 169 patients (≥18 ans) ont été traités avec Bocouture dans la phase contrôlée contre placebo de l'étude de phase III en double aveugle pour l'autorisation, ainsi que 236 patients dans la phase non contrôlée de cette étude. En comparaison avec le placebo, l'étude a montré une efficacité statistiquement significative et cliniquement pertinente de 20 unités de Bocouture. Ceci a été étayé par le nombre de patients ayant répondu au traitement avec les sourcils froncés au maximum le 30e jour lors de l'évaluation, conformément à l'échelle des rides du visage (Facial Wrinkle Scale), par le médecin investigateur respectivement par le patient.
• +La réponse sous 20 unités de Bocouture était significativement plus élevée par rapport au placebo. Des analyses des sous-groupes ont indiqué une efficacité plus faible chez les patients âgés de 50 ans ou plus par rapport aux patients plus jeunes. 113 patients avaient 50 ans ou moins et 56 patients avaient plus de 50 ans. L'efficacité chez les hommes était plus faible que chez les femmes. 33 patients étaient des hommes et 136 des femmes.
• -La non-infériorité de Bocouture, par rapport à un produit comparatif contenant le complexe de toxine botulique de type A courant, l'onabotulinumtoxine A injectable (900 kD), a été démontrée dans une étude comparative de phase III après une administration unique à des patients avec des rides glabellaires (n=381). Les résultats de l'étude indiquent aussi que Bocouture et ce produit de comparaison avaient un profil d'efficacité et de sécurité comparable chez les patients avec des rides glabellaires, s'ils sont administrés dans un rapport de dose 1:1.
• +La non-infériorité de Bocouture, par rapport à un produit comparatif contenant le complexe de toxine botulique de type A courant, l'onabotulinumtoxine A injectable (900 kD), a été démontrée dans une étude comparative de phase III après une administration unique à des patients avec des rides glabellaires (n=381). Les résultats de l'étude indiquent aussi que Bocouture et ce produit de comparaison avaient un profil d'efficacité et de sécurité comparable chez les patients avec des rides glabellaires, s'ils sont administrés dans un rapport de dose de 1:1.
• +Rides latérales périorbitaires (pattes-d'oie) visibles lors d'un sourire forcé
• +Dans une étude clinique de phase III, 111 patients présentant des rides latérales périorbitaires (pattes-d'oie) moyennes à profondes visibles lors d'un sourire forcé, ont été traités avec 12 unités de Bocouture ou de placebo par côté (région de l'œil droit/gauche) pendant un cycle d'injection. On a comparé un schéma d'injection en 3 points avec un schéma en 4 points. On a considéré que le traitement avait réussi lorsqu'on observait une amélioration d'au moins 1 point sur une échelle de 4 points. L'évaluation a été effectuée pour les deux yeux lors d'un sourire forcé par un comité d'experts indépendant, en s'appuyant sur des photos numériques standardisées en comparaison avec la situation de départ. Les schémas d'injection en 3 et en 4 points se sont tous les deux révélés supérieurs au traitement par le placebo. Avec le schéma d'injection à 3 points, le taux de réussite était de 69,9% dans le groupe Bocouture contre 21,4% dans le groupe placebo, tandis qu'avec le schéma à 4 points, il était de 68,7% contre 14,3%. Aucune détérioration n'a été observée chez les patients traités avec Bocouture. Cela a été confirmé par le grand nombre de patients qui présentaient un résultat positif au bout de 30 jours en se basant sur une évaluation par les experts et les patients eux-mêmes sur une échelle de 4 points. On a observé une proportion de réussite bien plus importante chez les patients ayant reçu 12 unités de Bocouture par région oculaire que chez ceux qui avaient été traités avec le placebo.
• +
• -Comme pour de nombreuses autres protéines, il a été démontré que la neurotoxine botulique de type A suivait un transport axonal rétrograde après l'injection intramusculaire. Par contre, aucun passage transsynaptique rétrograde de la neurotoxine botulique de type A active n'a été trouvé dans le système nerveux central.
• -La neurotoxine botulique de type A liée au récepteur pénètre par endocytose dans la terminaison nerveuse avant d'atteindre sa cible (SNAP-25). Elle est finalement décomposée au niveau intracellulaire. Les molécules de neurotoxine botulique de type A circulant librement et qui ne se sont pas liées aux récepteurs présynaptiques au niveau des terminaisons nerveuses cholinergiques, sont capturées par phagocytose ou pinocytose et décomposées à l'instar des autres protéines circulant librement.
• +La toxine botulique native de sérotype A est un complexe de masse moléculaire élevée (complexe de toxine botulique de type A) qui contient, outre la neurotoxine (150 kD), d'autres protéines non toxiques hémagglutinantes et non hémagglutinantes. Contrairement au complexe de toxine botulique de type A, Bocouture ne contient que la neurotoxine à l'état pur et aucune protéine complexante.
• +Comme pour de nombreuses autres protéines, il a été démontré que la neurotoxine botulique de type A suivait un transport axonal rétrograde après l'injection intramusculaire. Par contre, aucun passage transsynaptique rétrograde de la neurotoxine botulique de type A activé n'a été trouvé dans le système nerveux central. La neurotoxine botulique de type A liée au récepteur pénètre par endocytose dans la terminaison nerveuse avant d'atteindre sa cible (SNAP-25). Elle est finalement décomposée au niveau intracellulaire. Les molécules de neurotoxine botulique de type A circulant librement et qui ne se sont pas liées aux récepteurs présynaptiques au niveau des terminaisons nerveuses cholinergiques sont capturées par phagocytose ou pinocytose et décomposées à l'instar des autres protéines circulant librement.
• -Aucun cas d'intolérance locale n'a été signalé. Dans des études de toxicité pour la reproduction chez le rat et le lapin, aucune atteinte de la fécondité du mâle ou de la femelle ni influence directe sur le développement embryonnaire ou le développement pré- et post-natal n'a été observée sous Bocouture. Néanmoins, l'administration de doses de Bocouture nettement toxiques pour la mère a entraîné une augmentation du taux d'avortement dans le cadre d'une étude de toxicité pour l'embryon chez le lapin et une légère réduction du poids à la naissance dans une étude de toxicité pour l'embryon chez le rat.
• +Aucun cas d'intolérance locale n'a été signalé. Dans des études de toxicité pour la reproduction chez le rat et le lapin, aucune atteinte de la fécondité du mâle ou de la femelle ni influence directe sur le développement embryonnaire ou le développement pré- et post-natal n'a été observée sous Bocouture. Toutefois, l'administration de doses de Bocouture toxiques pour les mères, qui font baisser le poids corporel maternel, ont provoqué une hausse du taux de fausses couches lors d'une étude de toxicologie embryonnaire chez des lapins et une légère baisse du poids de naissance lors d'une étude de toxicologie embryonnaire chez des rats.
• -Ce médicament ne peut être mélangé à aucun autre médicament, hormis ceux mentionnés à la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +Ce médicament ne doit être mélangé à aucun autre médicament, hormis ceux mentionnés à la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• -Le médicament ne peut pas être utilisé après la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé après la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -50 unités de Bocouture sont reconstituées dans 1,25 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml). Cela correspond à une concentration de 40 unités/ml. Après avoir introduit verticalement l'aiguille à travers le bouchon en caoutchouc du flacon, la reconstitution doit être effectuée lentement afin d'éviter la formation de bulles. Une canule à biseau court 20-27 G est recommandée pour la reconstitution. Ne pas utiliser le flacon si, en l'absence de dépression, la solution n'est pas aspirée via la seringue.
• +Reconstituer 50 unités de Bocouture dans 1,25 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml). Cela correspond à une concentration de 40 unités/ml. Après avoir introduit verticalement l'aiguille à travers le bouchon en caoutchouc du flacon, la reconstitution doit être effectuée lentement afin d'éviter la formation de bulles. Une canule à biseau court 20-27 G est recommandée pour la reconstitution. Ne pas utiliser le flacon s'il n'y a pas à l'intérieur une dépression qui aspire la solution contenue dans la seringue.
• -La quantité de solution nécessaire doit être prélevée avec une nouvelle seringue stérile. Bocouture reconstitué est injecté à l'aide d'une fine aiguille stérile, par ex. une aiguille 30 G.
• +La quantité de solution nécessaire doit être prélevée avec une nouvelle seringue stérile. Injecter Bocouture reconstitué à l'aide d'une fine aiguille stérile, par ex. une aiguille de 30 G.
• -La solution reconstituée de Bocouture est limpide, incolore et exempte de particules. Ne pas utiliser Bocouture si la solution reconstituée conformément aux instructions ci-dessus paraît trouble, contient des particules ou présente une floculation.
• +La solution reconstituée de Bocouture est limpide, incolore et exempte de particules.
• +Ne pas utiliser Bocouture si la solution reconstituée conformément aux instructions ci-dessus paraît trouble, contient des particules ou présente une floculation.
• -Les flacons inutilisés, ainsi que la solution reconstituée restée dans le flacon ou la seringue, peuvent être inactivés en y ajoutant l'un des diluants suivants: éthanol à 70%, isopropanol à 50%, solution d'hydroxyde de sodium diluée (0,1 N NaOH) ou solution d'hypochlorite de sodium diluée (au moins 0,1% de NaOCl).
• +Les flacons non utilisés et les restes de solution dans les flacons ou les seringues doivent être stérilisés à l'autoclave. On peut aussi désactiver le Bocouture restant en y ajoutant l'un des solvants suivants: éthanol à 70%, isopropanol à 50%, solution d'hydroxyde de sodium diluée (0,1 N NaOH) ou solution d'hypochlorite de sodium diluée (au moins 0,1% de NaOCl).
• -·Toute projection de médicament doit être éliminée: s'il s'agit de la poudre, à l'aide d'un matériau absorbant imbibé de l'une des solutions mentionnées ci-dessus ou, s'il s'agit de la solution reconstituée, d'un matériau absorbant sec. Les surfaces contaminées doivent être nettoyées à l'aide d'un matériau absorbant imbibé de l'une des solutions mentionnées ci-dessus. Laisser ensuite sécher.
• -·En cas de bris d'un flacon, les éclats de verre doivent être rassemblés avec prudence afin d'éviter les coupures. Les flacons contaminés doivent ensuite être nettoyés comme indiqué ci-dessus.
• -·En cas de contact de Bocouture avec la peau, nettoyer d'abord la surface de peau touchée à l'aide d'une solution d'hypochlorite diluée, puis bien rincer sous l'eau courante.
• -·En cas de piqûre d'aiguille, nettoyer d'abord la surface de peau touchée et surveiller le patient comme recommandé à la rubrique «Surdosage». Il en va de même en cas de contact avec une peau présentant des lésions ou une inflammation.
• +·Tous les médicaments renversés doivent être nettoyés: s'il s'agit de la poudre, à l'aide d'un matériau absorbant imbibé de l'une des solutions mentionnées ci-dessus ou, s'il s'agit de la solution reconstituée, d'un matériau absorbant sec. Les surfaces contaminées doivent être nettoyées avec une matière absorbante imbibée de l'une des solutions mentionnées ci-dessus. Laisser ensuite sécher.
• +·En cas de bris d'un flacon, procéder comme indiqué précédemment, les éclats de verre doivent être rassemblés avec prudence afin d'éviter les coupures.
• +·Si le médicament entre en contact avec la peau, rincer abondamment la zone de peau touchée avec de l'eau.
• +·Si le médicament entre contact avec une plaie, une coupure ou une zone cutanée non intacte, bien rincer avec de l'eau et prendre les mesures médicales qui s'imposent en fonction de la dose injectée.
• -Décembre 2014.
• +Février 2017.