• +Vokanamet est indiqué pour la prévention d'événements cardiovasculaires chez les patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et d'une affection cardiovasculaire déjà manifeste (voir paragraphe «Efficacité clinique»).
• -Vokanamet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (TFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou ClCr <60 ml/min) (voir «Contreindications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Vokanamet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (TFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou ClCr <60 ml/min) (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Vokanamet ne doit pas être utilisé pour le traitement d'une acidocétose diabétique car il n'est pas efficace dans ces conditions.
• -Dans le cadre d'études cliniques réalisées chez des patients présentant un diabète de type 2, des cas d'ACD, d'acidocétose, d'acidose métabolique et d'acidose, événements indésirables sévères associés à une hospitalisation, sont survenus chez 0,09% (10/10 687) des sujets traités par la canagliflozine. Depuis la commercialisation, des cas sévères d'ACD dont certains mettant la vie du patient en danger ainsi que des cas d'issue fatale ont été rapportés chez des patients présentant un diabète de type 2 traités par un inhibiteur du SGLT2, y compris la canagliflozine. La multiplication des cas où la glycémie n'était que modérément élevée (ACD euglycémique avec des valeurs de glycémie inférieures à 13,9 mmol/l [250 mg/dl]), ce qui est tout à fait atypique, a été frappante (voir «Effets indésirables»).C'est la raison pour laquelle une ACD doit être envisagée lors du traitement par la canagliflozine de patients atteints de diabète de type 2 qui présentent des symptômes tels que nausées, vomissements, manque d'appétit, douleurs abdominales, soif excessive, troubles respiratoires, confusion, haleine fruitée, épuisement ou fatigue inhabituels, même en l'absence d'hyperglycémie prononcée. Il convient de rechercher sans délai la présence de corps cétoniques chez les patients traités par la canagliflozine qui présentent de tels symptômes, quelle que soit leur glycémie.
• +Vokanamet ne doit pas être utilisé pour le traitement d'une acidocétose diabétique (ACD) car il n'est pas efficace dans ces conditions.
• +Dans le cadre d'études cliniques réalisées chez des patients présentant un diabète de type 2, des cas d'ACD, associés à une hospitalisation, ont été rapportés pour 0,2% (17/11 078) des sujets traités par la canagliflozine. Depuis la commercialisation, des cas sévères d'ACD dont certains mettant la vie du patient en danger ainsi que des cas d'issue fatale ont été rapportés chez des patients présentant un diabète de type 2 traités par un inhibiteur du SGLT2, y compris la canagliflozine. La multiplication des cas où la glycémie n'était que modérément élevée (ACD euglycémique avec des valeurs de glycémie inférieures à 13,9 mmol/l [250 mg/dl]), ce qui est tout à fait atypique, a été frappante (voir «Effets indésirables»).C'est la raison pour laquelle une ACD doit être envisagée lors du traitement par la canagliflozine de patients atteints de diabète de type 2 qui présentent des symptômes tels que nausées, vomissements, manque d'appétit, douleurs abdominales, soif excessive, troubles respiratoires, confusion, haleine fruitée, épuisement ou fatigue inhabituels, même en l'absence d'hyperglycémie prononcée. Il convient de rechercher sans délai la présence de corps cétoniques chez les patients traités par la canagliflozine qui présentent de tels symptômes, quelle que soit leur glycémie.
• -En raison du mécanisme d'action de la glycosurie induite par le médicament, la canagliflozine augmente le risque d'infections mycosiques génitales. Des cas de candidose vulvovaginale chez les femmes et de balanite ou balanoposthite chez les hommes ont été rapportés au cours d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). La probabilité de développer une infection était plus élevée chez les hommes et chez les femmes ayant des antécédents de mycoses génitales. Les balanites et les balanoposthites sont principalement survenues chez les hommes non circoncis. Un phimosis a été rapporté dans de rares cas et des circoncisions ont occasionnellement (0,2%) été pratiquées. La majorité des mycoses génitales ont été traitées par des médicaments antifongiques topiques, prescrits par un médecin ou utilisés en automédication, tout en poursuivant le traitement par la canagliflozine.
• +En raison du mécanisme d'action de la glycosurie induite par le médicament, la canagliflozine augmente le risque d'infections mycosiques génitales. Des cas de candidose vulvovaginale chez les femmes et de balanite ou balanoposthite chez les hommes ont été rapportés au cours d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). La probabilité de développer une infection était plus élevée chez les hommes et chez les femmes ayant des antécédents de mycoses génitales. Les balanites et les balanoposthites sont principalement survenues chez les hommes non circoncis. Un phimosis a été rapporté dans de rares cas et des circoncisions ont occasionnellement été pratiquées. La majorité des mycoses génitales ont été traitées par des médicaments antifongiques topiques, prescrits par un médecin ou utilisés en automédication, tout en poursuivant le traitement par la canagliflozine.
• -La sécurité de la canagliflozine a été évaluée à l'aide des données de 10'285 patients atteints de diabète de type 2, dont 5151 patients traités par une association de canagliflozine et de metformine. En outre, une étude de phase 2, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 18 semaines, a été menée avec une administration deux fois par jour (50 mg ou 150 mg de canagliflozine en ajout à 500 mg de metformine) chez 279 patients, dont 186 patients ont été traités par la canagliflozine en ajout à la metformine.
• +La sécurité de la canagliflozine a été évaluée à l'aide des données de 18 248 patients atteints de diabète de type 2, dont 13 791 patients traités par une association de canagliflozine et de metformine. En outre, une étude de phase 2, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 18 semaines, a été menée avec une administration deux fois par jour (50 mg ou 150 mg de canagliflozine en ajout à 500 mg de metformine) chez 279 patients, dont 186 patients ont été traités par la canagliflozine en ajout à la metformine.
• -Les effets indésirables énumérés ci-dessous reposent sur l'analyse regroupée des données de quatre études contrôlées contre placebo (N=2313) d'une durée de 26 semaines. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement ont été une hypoglycémie lors de l'association avec l'insuline ou des sulfonylurées, une candidose vulvovaginale, des infections des voies urinaires ainsi qu'une polyurie ou une pollakiurie. Les effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement chez ≥0,5% des patients traités par la canagliflozine dans ces études ont été une candidose vulvovaginale (0,7% de toutes les femmes) et une balanite ou une balanoposthite (0,5% de tous les hommes). Les effets indésirables énumérés ci-dessous, issus des quatre études mentionnées, sont classés par fréquence et classe de systèmes d'organes (SOC). Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquence des effets indésirables (MedDRA) dans les études contrôlées contre placeboa
• +Les effets indésirables énumérés ci-dessous reposent sur l'analyse regroupée des données d'études contrôlées de placebo contre traitement actif. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement ont été une hypoglycémie lors de l'association avec l'insuline ou des sulfonylurées, une candidose vulvovaginale, des infections des voies urinaires ainsi qu'une polyurie ou une pollakiurie. Les effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement chez ≥0,5% des patients traités par la canagliflozine dans ces études ont été une candidose vulvovaginale (0,7% de toutes les femmes) et une balanite ou une balanoposthite (0,5% de tous les hommes). Les effets indésirables énumérés ci-dessous, issus des quatre études mentionnées, sont classés par fréquence et classe de systèmes d'organes (SOC). Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Fréquence des effets indésirables (MedDRA) dans les études contrôlées de placebo contre traitement actifa et après la commercialisation
• +Infections et infestations
• +Très rares: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: élévation du taux dhématocrite.
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares: réaction anaphylactique.
• -Occasionnels: déshydratation*.
• +Fréquents: dyslipidémie.
• +Occasionnels: déshydratation*, élévation des taux sanguins de potassium, élévation des taux sanguins de phosphate.
• +Rares: acidocétose diabétique.
• -Occasionnels: éruption cutanéec.
• -Rares: urticaire.
• +Occasionnels: éruption cutanéec, photosensibilité, urticaire.
• +Rares: angio-œdème.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: fractures osseuses
• -Fréquents: polyurie ou pollakiuried, infection des voies urinairese.
• +Fréquents: polyurie ou pollakiuried, infection des voies urinairese (pyélonéphrite et sepsis urinaire ont été rapportés après la mise sur le marché).
• +Occasionnels: élévation des taux sanguins de créatinine, élévation des taux sanguins d'urée, insuffisance rénale (principalement dans le contexte de déplétion volémique).
• -Comme cela a été observé dans le programme CANVAS intégré, composé des deux études à long terme randomisées et contrôlées contre placebo CANVAS et CANVAS-R, incluant au total 10 142 patients, l'administration de canagliflozine à des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire existante ou présentant au moins deux facteurs de risque de maladie cardiovasculaire était associée à un risque environ 2 fois plus élevé d'amputation d'un membre inférieur. Sous canagliflozine, cela concernait 2,4% des patients contre 1,1% des patients sous placebo; les taux d'incidence correspondants pour 100 années-patients étaient de 0,63 et de 0,34 (hazard ratio HR=1,97 (IC à 95%: 1,41 – 2,75). Le déséquilibre est survenu dès les 26 premières semaines de traitement. Les patients des études CANVAS et CANVAS-R ont été suivis pendant une période moyenne de respectivement 5,7 et de 2,1 ans. Indépendamment du traitement par la canagliflozine ou le placebo, le risque d'amputation était le plus élevé en début d'étude chez les patients qui avaient déjà des antécédents d'amputation, de maladie vasculaire périphérique et de neuropathie. Le risque d'amputation d'un membre inférieur n'était pas dose-dépendant. Dans d'autres études portant sur la canagliflozine en cas de diabète de type 2, ayant inclus une population générale totale de 8114 patients diabétiques, aucune différence n'a été observée concernant le risque d'amputation d'un membre inférieur par rapport aux groupes témoins (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Comme cela a été observé dans le programme CANVAS intégré, composé des deux études à long terme randomisées et contrôlées contre placebo CANVAS et CANVAS-R, incluant au total 10 134 patients, l'administration de canagliflozine à des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire existante ou présentant au moins deux facteurs de risque de maladie cardiovasculaire était associée à un risque environ 2 fois plus élevé d'amputation d'un membre inférieur. Sous canagliflozine, cela concernait 2,4% des patients contre 1,1% des patients sous placebo; les taux d'incidence correspondants pour 100 années-patients étaient de 0,63 et de 0,34 (hazard ratio HR=1,97 (IC à 95%: 1,41–2,75). Le déséquilibre est survenu dès les 26 premières semaines de traitement. Les patients des études CANVAS et CANVAS-R ont été suivis pendant une période moyenne de respectivement 5,7 et de 2,1 ans. Indépendamment du traitement par la canagliflozine ou le placebo, le risque d'amputation était le plus élevé en début d'étude chez les patients qui avaient déjà des antécédents d'amputation, de maladie vasculaire périphérique et de neuropathie. Le risque d'amputation d'un membre inférieur n'était pas dose-dépendant. Dans d'autres études portant sur la canagliflozine en cas de diabète de type 2, ayant inclus une population générale totale de 8114 patients diabétiques, aucune différence n'a été observée concernant le risque d'amputation d'un membre inférieur par rapport aux groupes témoins (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans une étude cardiovasculaire ciblée (menée chez des patients généralement plus âgés et présentant davantage de complications diabétiques), l'incidence des effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire a été de 2,8% sous canagliflozine 100 mg, de 4,6% sous canagliflozine 300 mg et de 1,9% sous placebo.
• -Pour évaluer les facteurs de risque relatifs à ces effets indésirables, une analyse des données regroupées de n=9439 patients issus de huit études contrôlées de phase 3 a été réalisée en incluant les deux doses de canagliflozine. Dans cette analyse, l'incidence de ces effets indésirables a été généralement plus élevée chez les patients traités par des diurétiques de l'anse, les patients présentant un TFGe initial compris entre 30 et <60 ml/min/1,73 m2 et les patients ≥75 ans. Chez les patients traités par des diurétiques de l'anse, les incidences ont été de 3,2% sous canagliflozine 100 mg et de 8,8% sous canagliflozine 300 mg, contre 4,7% dans le groupe témoin. Chez les patients présentant un TFGe initial compris entre 30 et <60 ml/min/1.73 m2, les incidences ont été de 4,8% sous canagliflozine 100 mg et de 8,1% sous canagliflozine 300 mg, contre 2,6% dans le groupe témoin. Chez les patients ≥75 ans, les incidences ont été de 4,9% sous canagliflozine 100 mg et de 8,7% sous canagliflozine 300 mg, contre 2,6% dans le groupe témoin (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une des études cardiovasculaires ciblées de longue durée (CANVAS), dans lesquelles les patients étaient généralement plus âgés, avec une prévalence accrue de comorbidités, le taux d'incidence des effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire a été de 23,4 sous canagliflozine 100 mg, de 28,7 sous canagliflozine 300 mg et de 18,5 sous placebo, exprimés en événements pour 1000 patients-années d'exposition.
• +Pour évaluer les facteurs de risque relatifs à ces effets indésirables, une analyse des données regroupées de n=12 441 patients issus de 13 études contrôlées de phase 3 et de phase 4 a été réalisée en incluant les deux doses de canagliflozine. Dans cette analyse, l'incidence de ces effets indésirables a été généralement plus élevée chez les patients traités par des diurétiques de l'anse, les patients présentant un TFGe initial compris entre 30 et <60 ml/min/1,73 m2 et les patients ≥75 ans. Chez les patients traités par des diurétiques de l'anse, les taux d'incidence ont été de 49,8 sous canagliflozine 100 mg et de 56,7 sous canagliflozine 300 mg, contre 41,5 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe témoin. Chez les patients présentant un TFGe initial <60 ml/min/1,73 m2, les taux d'incidence ont été de 52,4 sous canagliflozine 100 mg et de 53,5 sous canagliflozine 300 mg, contre 31,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe témoin. Chez les patients ≥75 ans, les taux d'incidence ont été de 52,7 sous canagliflozine 100 mg et de 60,8 sous canagliflozine 300 mg, contre 24,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe témoin (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Une balanite ou une balanoposthite à Candida a été rapportée chez respectivement 4,2% et 3,7% des hommes traités par la canagliflozine 100 mg et la canagliflozine 300 mg, contre 0,6% lors de l'administration du placebo. 0,9% des hommes traités par la canagliflozine ont présenté plus d'une infection. Au total, 0,5% des hommes ont arrêté le traitement par la canagliflozine en raison d'une balanite ou d'une balanoposthite à Candida. Dans une analyse des données regroupées de huit études contrôlées, un phimosis a été rapporté chez 0,3% des hommes non circoncis traités par la canagliflozine et 0,2% des hommes ont nécessité une circoncision pour traiter le phimosis (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une balanite ou une balanoposthite à Candida a été rapportée chez respectivement 4,2% et 3,7% des hommes traités par la canagliflozine 100 mg et la canagliflozine 300 mg, contre 0,6% lors de l'administration du placebo. 0,9% des hommes traités par la canagliflozine ont présenté plus d'une infection. Au total, 0,5% des hommes ont arrêté le traitement par la canagliflozine en raison d'une balanite ou d'une balanoposthite à Candida. Dans une analyse regroupée de 10 études contrôlées, le taux d'incidence de phimosis a été de 5,6 événements pour 1000 années-patients d'exposition chez les hommes non circoncis. Dans cette analyse regroupée, le taux d'incidence de circoncisions a été de 3,8 événements pour 1000 années-patients d'exposition chez les hommes traités par la canagliflozine (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans une étude en cours, évaluant le risque cardiovasculaire de la canagliflozine chez 4327 patients atteints d'une maladie cardiovasculaire connue ou présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire, les taux d'incidence des fractures osseuses ont été respectivement de 16,3 pour 1000 patients-années d'exposition à la canagliflozine 100 mg, de 16,4 pour 1000 patients-années d'exposition à la canagliflozine 300 mg et de 10,8 pour 1000 patients-années d'exposition au placebo. Le hazard ratiocanagliflozine 100 mg/placebo correspondant a été de 1,52 [1,0; 2,3]IC à 95% et le HRcanagliflozine 300 mg/placebo de 1,50 [0,99; 2,27] IC à 95%. Le déséquilibre de ce taux de fractures est déjà survenu dans les 26 premières semaines de traitement. Le lien avec une augmentation de la fréquence des chutes n'a pas pu être confirmé avec certitude. Dans d'autres études ayant inclus une population diabétique générale d'environ 7729 patients et dans lesquelles l'incidence des fractures osseuses a été relevée, aucune différence du risque de fractures n'a été observée sous canagliflozine par rapport au groupe témoin.
• -Après 104 semaines de traitement, la canagliflozine n'a pas présenté d'effet indésirable sur la densité minérale osseuse.
• +Dans une étude cardiovasculaire (CANVAS) menée chez 4327 patients traités, présentant une maladie cardiovasculaire manifeste ou au moins deux facteurs de risque d'affection cardiovasculaire, les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 15,9 pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, de 17,9 pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 300 mg et de 10,9 pour 1000 années-patients d'exposition au placebo. Le hazard ratiocanagliflozine 100 mg/placebo correspondant a été de 1,45 [1,10; 1,92] IC à 95% et le HRcanagliflozine 300 mg/placebo de 1,64 [1,25; 2,15] IC à 95%. Le déséquilibre de ce taux de fractures est déjà survenu dans les 26 premières semaines de traitement. Le lien avec une augmentation de la fréquence des chutes n'a pas pu être confirmé avec certitude. Dans une deuxième étude cardiovasculaire (CANVAS-R) menée chez 5807 patients traités, présentant une maladie cardiovasculaire manifeste ou au moins deux facteurs de risque d'affection cardiovasculaire, les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 11,4 événements pour 1000 années-patients d'exposition à l'administration de canagliflozine et de 13,2 événements pour 1000 années-patients d'exposition au placebo. Dans d'autres études ayant inclus une population diabétique générale de 7729 patients et dans lesquelles l'incidence des fractures osseuses a été relevée, aucune différence du risque de fractures n'a été observée sous canagliflozine par rapport au groupe témoin. Les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 11,8 événements pour 1000 années-patients d'exposition à l'administration de canagliflozine et de 10,8 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe placebo. Après 104 semaines de traitement, la canagliflozine n'a pas présenté d'effet indésirable sur la densité minérale osseuse.
• +Diminution du taux de filtration glomérulaire
• +Au cours d'études de longue durée sur l'issue cardiovasculaire, une diminution du TFGe est survenue au début du traitement par la canagliflozine. Celle-ci était réversible à l'arrêt du traitement par la canagliflozine. Lors de la poursuite du traitement par la canagliflozine, le DFGe a de nouveau augmenté progressivement au cours des études (jusqu'à 6,5 ans) et a atteint un DFGe moyen >70 ml/min/1,73 m2 à la fin de l'étude. En revanche, une diminution progressive du DFGe a été observée chez les patients du groupe contrôle sous placebo.
• +Par ailleurs, en cas de prise de canagliflozine, une progression sous forme d'albuminurie (hazard ratio pour la progression vers l'albuminurie 0,73 [IC à 95%: 0,67, 0,79]), un marqueur de l'atteinte rénale, a été observée moins souvent.
• +
• -Le profil de sécurité observé chez les patients âgés a correspondu de manière générale à celui observé chez les patients plus jeunes. Les patients ≥75 ans ont cependant présenté une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension artérielle, hypotension orthostatique). L'incidence de ces événements a été respectivement de 4,9%, 8,7% et 2,6% sous canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo. Une diminution du TFGe de 3,6% sous canagliflozine 100 mg, de 5,2% sous canagliflozine 300 mg et de 3,0% sous placebo a été observée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Patients insuffisants rénaux (TFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou ClCr <60 ml/min)
• -Les patients présentant un TFGe initial <60 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <60 ml/min ont eu une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique, hypotension). L'incidence de ces événements a été respectivement de 4,7%, 8,1% et 1,5% sous canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -L'incidence globale des augmentations des taux sériques de potassium a été plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. L'incidence de ces événements a été respectivement de 7,5%, 12,3% et 8,1% sous canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo. Ces augmentations ont été le plus souvent transitoires et n'ont pas nécessité de traitement spécifique.
• -Une augmentation des taux sériques de créatinine de 10-11% et une augmentation des taux d'azote uréique d'environ 12% ont été observées sous les deux doses de canagliflozine. La proportion de patients ayant présenté une diminution plus importante du TFGe (>30%) à un moment quelconque du traitement a été de 9,3% sous canagliflozine 100 mg et de 12,2% sous canagliflozine 300 mg, contre 4,9% sous placebo. À la fin de l'étude, 3,0% des patients sous canagliflozine 100 mg et 4,0% des patients sous canagliflozine 300 mg ont présenté une telle diminution, contre 3,3% sous placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le profil de sécurité observé chez les patients âgés a correspondu de manière générale à celui observé chez les patients plus jeunes. Les patients ≥75 ans ont cependant présenté une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension artérielle, hypotension orthostatique). Les taux d'incidence de ces événements ont été respectivement de 52,7, de 60,8 et de 24,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, à la canagliflozine 300 mg et au placebo. Une diminution du TFGe de -3,41 ml/min/1,73 m2 sous canagliflozine 100 mg, de -4,67 ml/min/1,73 m2 sous canagliflozine 300 mg et de -4,15 ml/min/1,73 m2 sous placebo a été observée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients insuffisants rénaux
• +Les patients présentant un TFGe initial <60 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <60 ml/min ont eu une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique, hypotension). Les taux d'incidence de ces événements ont été respectivement de 53, 51 et 31 événements pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, à la canagliflozine 300 mg et au placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Les taux d'incidence globale des augmentations des taux sériques de potassium ont été plus élevés chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Les taux d'incidence de ces événements ont été respectivement de 49, de 61 et de 54 événements pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, à la canagliflozine 300 mg et au placebo. Ces augmentations ont été le plus souvent transitoires et n'ont pas nécessité de traitement spécifique.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, des augmentations des taux sériques de créatinine de 9,2 µmol/l et des taux sanguins d'azote uréique d'environ 1,0 mmol/l ont été observées avec les deux doses de canagliflozine. Les taux d'incidence d'une plus forte diminution du TFGe (>30%) à un moment quelconque du traitement ont été de 73 sous canagliflozine 100 mg et de 81 sous canagliflozine 300 mg, contre 65 événements pour 1000 années-patients d'exposition sous placebo. Lors de la dernière mesure réalisée après le début de l'étude, les taux d'incidence de telles diminutions ont été de 33 événements sous canagliflozine 100 mg, de 27 événements sous canagliflozine 300 mg et de 37 événements pour 1000 années-patients d'exposition sous placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Données issues de la surveillance post-commercialisation
• -Des effets indésirables qui n'avaient pas été observés au cours des études cliniques ont été rapportés spontanément depuis la commercialisation de Vokanamet. Les fréquences sont indiquées selon la convention suivante: très fréquents ≥1/10 (≥10%), fréquents ≥1/100 et <1/10 (≥1% et <10%), occasionnels ≥1/1000 et <1/100 (≥0,1% et <1%), rares ≥1/10'000 et <1/1000 (≥0,01% et <0,1%), très rares <1/10'000, y compris cas isolés (<0,01%) et fréquence inconnue (ne pouvant pas être estimée sur la base des données disponibles).
• -Canagliflozine
• -Réactions indésirables observées dans le cadre de l'utilisation de la canagliflozine après la commercialisation (fréquence estimée à partir de la fréquence des rapports spontanés)
• -Infections et infestations
• -Très rares: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée).
• -Affections du système immunitaire
• -Très rares: réaction anaphylactique.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Très rares: acidocétose diabétique.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très rares: angio-œdème.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Très rares: pyélonéphrite, insuffisance rénale (en rapport avec une déplétion volémique), urosepsis.
• -Paramètres d'efficacité Placebo + metformine et sitagliptine (N=106) Canagliflozine + metformine et sitagliptine (N=107)
• +Paramètres d'efficacité Placebo + metformine et sitagliptine (N=106) Canagliflozine + metformine et sitagliptine (N=107)
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• -Au total, 714 patients âgés de ≥55 à ≤80 ans (dont 227 patients âgés de 65 à <75 ans et 46 patients âgés de 75 à <85 ans) et présentant un contrôle glycémique insuffisant avec le traitement antidiabétique actuel (régime et activité physique seuls ou associés à des principes actifs antihyperglycémiants oraux ou parentéraux) ont participé à une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 26 semaines. Des modifications statistiquement significatives (p<0,001) du taux d'HbA1c par rapport à la valeur initiale, de - 0,57% sous canagliflozine 100 mg et de - 0,70% sous canagliflozine 300 mg, ont été observées comparativement au placebo. Par ailleurs, une diminution statistiquement significative de la GAJ a été observée et un pourcentage plus élevé de patients a atteint un taux d'HbA1c <7,0%, comparativement au placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Au total, 714 patients âgés de ≥55 à ≤80 ans (dont 227 patients âgés de 65 à <75 ans et 46 patients âgés de 75 à <85 ans) et présentant un contrôle glycémique insuffisant avec le traitement antidiabétique actuel (régime et activité physique seuls ou associés à des principes actifs antihyperglycémiants oraux ou parentéraux) ont participé à une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 26 semaines. Des modifications statistiquement significatives (p<0,001) du taux d'HbA1c par rapport à la valeur initiale, de -0,57% sous canagliflozine 100 mg et de -0,70% sous canagliflozine 300 mg, ont été observées comparativement au placebo. Par ailleurs, une diminution statistiquement significative de la GAJ a été observée et un pourcentage plus élevé de patients a atteint un taux d'HbA1c <7,0%, comparativement au placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Résultats cardiovasculaires
• +L'effet de la canagliflozine sur le risque cardiovasculaire chez les adultes atteints de diabète de type 2 et présentant une maladie cardiovasculaire (CV) manifeste ou un risque CV (deux risques CV ou plus) a été évalué au cours du programme CANVAS (étude CANVAS et étude CANVAS-R). Il s'agissait d'études multicentriques, multinationales, randomisées en double aveugle avec des groupes parallèles et avec des critères d'inclusion et d'exclusion ainsi que des collectifs de patients similaires. Ces études ont comparé le risque de survenue d'un événement indésirable cardiovasculaire majeur (ECM, défini comme un décès consécutif à un événement cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non fatal ou un accident vasculaire cérébral non fatal) entre la canagliflozine et un placebo dans le contexte d'un traitement standard du diabète et d'une maladie cardiovasculaire athérosclérotique.
• +Dans l'étude CANVAS les patients ont été randomisés par un procédé aléatoire selon un ratio 1:1:1 et assignés à un traitement par canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg ou placebo pertinent. Dans l'étude CANVAS-R les patients ont été randomisés par un procédé aléatoire selon un ratio 1:1 et assignés à un traitement par canagliflozine 100 mg ou placebo pertinent. À la discrétion du médecin investigateur, une augmentation de la dose à 300 mg a été autorisée après la semaine 13, en fonction de la tolérance et des besoins glycémiques. Pour garantir aux sujets de recevoir un traitement contre le diabète et l'athérosclérose conforme au standard de prise en charge, un ajustement des traitements concomitants correspondants a été autorisé selon l'appréciation de l'investigateur.
• +Au total 10 134 patients (4327 dans l'étude CANVAS et 5807 dans l'étude CANVAS-R; au total 4344 sujets ont été attribués aléatoirement au groupe placebo et 5790 au traitement par canagliflozine) ont été traités sur une période de 149 semaines (valeur moyenne; la durée du traitement a été de 223 semaines dans l'étude CANVAS et de 94 semaines dans l'étude CANVAS-R). Le statut vital a été saisi chez 99,6% des participants dans les deux études. Environ 78% des sujets étaient caucasiens, 13% étaient asiatiques et 3% étaient noirs. L'âge moyen était de 63 ans et environ 64% étaient de sexe masculin.
• +Au moment de la sélection, tous les patients de l'étude présentaient un diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥7,0% à ≤10,5%). La valeur moyenne de l'HbA1c au début de l'étude était de 8,2% et la durée moyenne du diabète était de 13,5 ans. Environ 31%, 21% et respectivement 18% des sujets présentaient des antécédents de neuropathie, de rétinopathie et de néphropathie. 80% des patients présentaient une fonction rénale normale ou légèrement insuffisante au début de l'étude et 20% présentaient une insuffisance rénale modérée (TFGe moyen: 77 ml/min/1,73 m2). Au début de l'étude les patients suivaient un traitement par un antidiabétique au moins, incluant la metformine (77%), l'insuline (50%) et une sulfonylurée (43%).
• +66 pour-cent des sujets présentaient des antécédents de maladie cardiovasculaire manifeste, dont 56% une maladie coronarienne, 19% une affection cérébrovasculaire et 21% une maladie vasculaire périphérique; 14% présentaient des antécédents d'insuffisance cardiaque. Au début de l'étude la pression artérielle systolique moyenne était de 137 mmHg et la pression artérielle diastolique moyenne de 78 mmHg, le taux moyen de LDL s'élevait à 89 mg/dl, le taux moyen de HDL à 46 mg/dl et le rapport albuminurie/créatininurie (ACR) à 115 mg/g. Au début de l'étude près de 80% des patients étaient sous traitement par des inhibiteurs du système rénine-angiotensine, 54% sous traitement par des bêtabloquants, 13% sous traitement par des diurétiques de l'anse, 36% sous traitement par d'autres diurétiques, 75% sous traitement par des statines et 74% sous traitement par des antiagrégants plaquettaires (principalement de l'acide acétylsalicylique).
• +Le critère d'évaluation principal du programme CANVAS a été la durée de la période écoulée jusqu'à la première apparition d'un ECM. Les HR pour l'EMC et l'IC à 95% chez les patients traités par la canagliflozine, comparés aux patients du groupe placebo, ont été évalués à l'aide d'un modèle de régression de Cox constant, avec une stratification selon l'étude et une maladie cardiovasculaire manifeste.
• +La canagliflozine a entraîné une réduction significative du risque de première survenue du critère d'évaluation principal combiné ECM (HR: 0,86; IC à 95% 0,75, 0,97), auquel chaque composante ECM a contribué. Les résultats pour les dosages de canagliflozine 100 mg et 300 mg ont été en corrélation avec les résultats obtenus dans les groupes à dosages combinés. L'efficacité de la canagliflozine concernant les ECM était différente selon que les patients présentaient déjà au début de l'étude une maladie cardiovasculaire manifeste (HR: 0,82; IC à 95% 0,72, 0,95) ou seulement des facteurs de risque cardiovasculaire (HR: 0,98; IC à 95% 0,74, 1,30).
• +2011 patients présentaient un TFGe situé entre 30 et <60 ml/min/1,73 m2. Les résultats portant sur l'ECM dans ce sous-groupe ont été en corrélation avec les résultats globaux.
• +Tableau 8: Effet du traitement pour le critère d'évaluation principal et ses composantes
• + Placebo N=4347 Taux d'événements pour 1000 années-patients Canagliflozine N=5795 Taux d'événements pour 1000 années-patients Hazard Ratio (IC à 95%)
• +Combinaison de décès consécutif à un événement cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal, ou d'accident vasculaire cérébral non fatal (durée de l'intervalle jusqu'à la première apparition; groupe d'analyse en intention de traiter)1 31,48 26,93 0,86 (0,75-0,97)
• +Décès consécutif à un événement cardiovasculaire 12,84 11,60 0,87 (0,72-1,06)
• +Infarctus du myocarde non fatal 11,61 9,74 0,85 (0,69-1,05)
• +Accident vasculaire cérébral non fatal 8,39 7,12 0,90 (0,71-1,15)
• +
• +1 Valeur de p pour la supériorité (bilatérale) = 0,0158
• +Résultats selon les sous-groupes présence ou absence d'une maladie cardiovasculaire manifeste:
• +Chez les patients présentant des antécédents de maladies cardiovasculaires, la canagliflozine a réduit le risque d'ECM (HR: 0,82; IC à 95% 0,72, 0,95) de manière plus importante que chez les patients sans antécédent de maladies cardiovasculaires (HR: 0,98; IC à 95%: 0,74, 1,30). L'analyse d'efficacité prédéfinie s'est basée sur la population globale et n'a révélé aucun indice d'hétérogénéité entre les groupes de sujets, avec ou sans antécédents de maladies cardiovasculaires (valeur de p d'interaction = 0,1803). Basé sur l'estimateur de Kaplan-Meier de la première apparition d'un ECM, une diminution de l'ECM dans le groupe traité par la canagliflozine a déjà été observée à la semaine 26 et s'est poursuivie pendant toute l'étude restante.
• +Mortalité globale:
• +Dans le groupe combiné de canagliflozine, le HR pour la mortalité globale a été de 0,87 (0,74; 1,01), comparé au placebo.
• +Insuffisance cardiaque traitée à l'hôpital
• +En comparaison avec le placebo, la canagliflozine a diminué le risque d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation (HR: 0,67; IC à 95% [0,52; 0,87]).
• +
• -Aucune étude visant à caractériser la pharmacocinétique de la canagliflozine chez les patients pédiatriques n'a été réalisée.
• +Une étude de phase 1 a analysé la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la canagliflozine chez les enfants et les adolescents âgés de ≥10 à <18 ans présentant un diabète sucré de type 2. La réponse pharmacocinétique et pharmacodynamique observée coïncidait avec celle des adultes.
• -Dans le cadre d'une étude d'une durée de 1 et 3 mois menée chez le rat, lors de l'administration concomitante de metformine, la canagliflozine à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour a été bien tolérée. Aucune différence significative n'a été observée entre la canagliflozine administrée seule ou en association avec la metformine. Ces valeurs correspondaient jusqu'à 17 fois aux valeurs de l'AUC de la canagliflozine et jusqu'à 8,6 fois aux valeurs de l'AUC de la metformine des valeurs de l'AUC de 300 mg de canaglifozine avec 2000 mg de metformine chez des sujets sains.
• +Dans le cadre d'une étude d'une durée de 1 et 3 mois menée chez le rat, lors de l'administration concomitante de metformine, la canagliflozine à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour a été bien tolérée. Aucune différence significative n'a été observée entre la canagliflozine administrée seule ou en association avec la metformine. Ces valeurs correspondaient jusqu'à 17 fois aux valeurs de l'AUC de la canagliflozine et jusqu'à 8,6 fois aux valeurs de l'AUC de la metformine des valeurs de l'AUC de 300 mg de canagliflozine avec 2000 mg de metformine chez des sujets sains.
• -Mai 2019.
• +Octobre 2019.