• +Amputation des membres inférieurs
• +Dans des études cliniques à long terme portant sur la canagliflozine, menées chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire (MCV) existante ou présentant au moins deux facteurs de risque de MCV, un risque environ deux fois plus élevé d'amputation au niveau des membres inférieurs (principalement des orteils et du métatarse) a été observé chez les patients traités par la canagliflozine (voir «Effets indésirables»). Le mécanisme sous-jacent n'étant pas établi, les facteurs de risque d'une amputation, outre les facteurs de risque généraux, sont inconnus. Avant d'instaurer le traitement par Vokanamet, il faut tenir compte de facteurs présents dans l'anamnèse du patient qui augmentent, dans certains cas, le risque d'amputation. Par mesure de précaution, une surveillance attentive des patients présentant un risque accru d'amputation doit être envisagée, de même que le conseil aux patients concernant l'importance des soins préventifs réguliers des pieds et le maintien d'une hydratation suffisante. L'arrêt du traitement par Vokanamet doit également être envisagé chez les patients développant des effets pouvant entraîner une amputation tels qu'un ulcère cutané, une infection, une ostéomyélite ou une gangrène des membres inférieurs.
• -Médicament concomitant Dose du médicament concomitant1 Dose de canagliflozine1 Rapport des moyennes géométriques (rapport avec/sans médicament concomitant) Aucun effet=1.0
• +Médicament concomitant Dose du médicament concomitant1 Dose de canagliflozine1 Rapport des moyennes géométriques (rapport avec/sans médicament concomitant) Aucun effet=1,0
• -Médicament concomitant Dose du médicament concomitant1 Dose de canagliflozine1 Rapport des moyennes géométriques (rapport avec/sans médicament concomitant) Aucun effet=1.0
• +Médicament concomitant Dose du médicament concomitant1 Dose de canagliflozine1 Rapport des moyennes géométriques (rapport avec/sans médicament concomitant) Aucun effet=1,0
• +Actes médicaux et chirurgicaux
• +Occasionnels: amputations des membres inférieurs (principalement des orteils et du métatarse), en particulier chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé.
• +Amputation des membres inférieurs
• +Comme cela a été observé dans le programme CANVAS intégré, composé des deux études à long terme randomisées et contrôlées contre placebo CANVAS et CANVAS-R, incluant au total 10 142 patients, l'administration de canagliflozine à des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire existante ou présentant au moins deux facteurs de risque de maladie cardiovasculaire était associée à un risque environ 2 fois plus élevé d'amputation d'un membre inférieur. Sous canagliflozine, cela concernait 2,4% des patients contre 1,1% des patients sous placebo; les taux d'incidence correspondants pour 100 années-patients étaient de 0,63 et de 0,34 (hazard ratio HR=1,97 (IC à 95%: 1,41 – 2,75). Le déséquilibre est survenu dès les 26 premières semaines de traitement. Les patients des études CANVAS et CANVAS-R ont été suivis pendant une période moyenne de respectivement 5,7 et de 2,1 ans. Indépendamment du traitement par la canagliflozine ou le placebo, le risque d'amputation était le plus élevé en début d'étude chez les patients qui avaient déjà des antécédents d'amputation, de maladie vasculaire périphérique et de neuropathie. Le risque d'amputation d'un membre inférieur n'était pas dose-dépendant. Dans d'autres études portant sur la canagliflozine en cas de diabète de type 2, ayant inclus une population générale totale de 8114 patients diabétiques, aucune différence n'a été observée concernant le risque d'amputation d'un membre inférieur par rapport aux groupes témoins (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Amputations
• -Dans le cadre d'une étude cardiovasculaire en cours incluant 4327 patients présentant un risque connu ou élevé de maladies cardiovasculaires, l'incidence des amputations des membres inférieurs, principalement des orteils, a été respectivement de 7,3, 5,4 et 3,0 pour 1000 patients-années avec une exposition à la canaglifozine 100 mg, à la canaglifozine 300 mg et à un placebo, le déséquilibre étant déjà apparu au cours des 26 premières semaines de traitement. Dans d'autres études portant sur la canaglifozine en cas de diabète de type 2, ayant inclus une population générale de 8111 patients diabétiques, aucune différence n'a été observée par rapport aux témoins quant au risque d'amputation des membres inférieurs.
• -Des effets indésirables liés à une photosensibilité (incluant réactions de photosensibilité, éruption polymorphe à la lumière et coup de soleil) sont survenus chez respectivement 0,1%, 0,2% et 0,2% des patients traités par les produits de comparaison, la canagliflozine 100 mg et la canagliflozine 300 mg.
• +Des effets indésirables liés à une photosensibilité (incluant réactions de photosensibilité, photodermatose polymorphe et coup de soleil) sont survenus chez respectivement 0,1%, 0,2% et 0,2% des patients traités par les produits de comparaison, la canagliflozine 100 mg et la canagliflozine 300 mg.
• -Variation par rapport à la valeur initiale (LS Mean) -0,79 -0,94 -0,17
• -Différence par rapport au placebo (LS Mean) (IC à 95%) -0,62b (-0,76; -0,48) -0,77b (-0,91; -0,64) n.a.c
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des moindres carrés) -0,79 -0,94 -0,17
• +Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -0,62b (-0,76; -0,48) -0,77b (-0,91; -0,64) n.a.c
• -Variation par rapport à la valeur initiale (LS Mean) -1,52 -2,10 0,14
• -Différence par rapport au placebo (LS Mean) (IC à 95%) -1,65b (-1,99; -1,32) -2,23b (-2,57; -1,90) n.a.c
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des moindres carrés) -1,52 -2,10 0,14
• +Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -1,65b (-1,99; -1,32) -2,23b (-2,57; -1,90) n.a.c
• -Variation par rapport à la valeur initiale (LS Mean) -2,66 -3,17 -0,55
• -Différence par rapport au placebo (LS Mean) (IC à 95%) -2,12b (-2,73; -1,51) -2,62b (-3,24; -2,01) n.a.c
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des moindres carrés) -2,66 -3,17 -0,55
• +Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -2,12b (-2,73; -1,51) -2,62b (-3,24; -2,01) n.a.c
• -% de variation par rapport à la valeur initiale (LS Mean) -3,7 -4,2 -1,2
• -Différence par rapport au placebo (LS Mean) (IC à 95%) -2,5b (-3,1; -1,9) -2,9b (-3,5; -2,3) n.a.c
• +% de variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des moindres carrés) -3,7 -4,2 -1,2
• +Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -2,5b (-3,1; -1,9) -2,9b (-3,5; -2,3) n.a.c
• -Variation par rapport à la valeur initiale (LS Mean) -0,85 -1,06 -0,13
• -Différence par rapport au placebo (LS Mean) (IC à 95%) -0,71b (-0,90; -0,52) -0,92b (-1,11; -0,73) n.a.c
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des moindres carrés) -0,85 -1,06 -0,13
• +Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -0,71b (-0,90; -0,52) -0,92b (-1,11; -0,73) n.a.c
• -Variation par rapport à la valeur initiale (LS Mean) -1,01 -1,69 0,23
• -Différence par rapport au placebo (LS Mean) (IC à 95%) -1,24b (-1,75; -0,73) -1,92b (-2,43; -1,41) n.a.c
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des moindres carrés) -1,01 -1,69 0,23
• +Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -1,24b (-1,75; -0,73) -1,92b (-2,43; -1,41) n.a.c
• -% de variation par rapport à la valeur initiale (LS Mean) -2,1 -2,6 -0,7
• -Différence par rapport au placebo (LS Mean) (IC à 95%) -1,4b (-2,1; -0,7) -2,0b (-2,7; -1,3) n.a.c
• +% de variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des moindres carrés) -2,1 -2,6 -0,7
• +Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -1,4b (-2,1; -0,7) -2,0b (-2,7; -1,3) n.a.c
• + 
• +
• -Variation par rapport à la valeur initiale (LS Mean) -0,63 -0,72 0,01
• -Différence par rapport au placebo (LS Mean) (IC à 95%) -0,65b (-0,73, -0,56) -0,73b (-0,82, -0,65) n.a.c
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des moindres carrés) -0,63 -0,72 0,01
• +Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -0,65b (-0,73, -0,56) -0,73b (-0,82, -0,65) n.a.c
• -Variation par rapport à la valeur initiale (LS Mean) -1,03 -1,39 0,22
• -Différence par rapport au placebo (LS Mean) (IC à 95%) -1,25b (-1,55; -0,96) -1,61b (-1,90;-1,31) n.a.c
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des moindres carrés) -1,03 -1,39 0,22
• +Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -1,25b (-1,55; -0,96) -1,61b (-1,90;-1,31) n.a.c
• -% de variation par rapport à la valeur initiale (LS Mean) -1,8 -2,3 0,1
• -Différence par rapport au placebo (LS Mean) (IC à 97,5%) -1,9b (-2,2, -1,5) -2,4b (-2,8, -2,0) n.a.c
• +% de variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des moindres carrés) -1,8 -2,3 0,1
• +Différence par rapport au placebo (moyenne des moindres carrés) (IC à 97,5%) -1,9b (-2,2, -1,5) -2,4b (-2,8, -2,0) n.a.c
• -Variation par rapport à la valeur initiale (LS Mean) -0,82 -0,93 -0,81
• -Différence par rapport au glimépiride (LS Mean) (IC à 95%) -0,01b (-0,11; 0,09) -0,12b (-0,22; -0,02) n.a.c
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des moindres carrés) -0,82 -0,93 -0,81
• +Différence par rapport au glimépiride (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -0,01b (-0,11; 0,09) -0,12b (-0,22; -0,02) n.a.c
• -Variation par rapport à la valeur initiale (LS Mean) -1,35 -1,52 -1,02
• -Différence par rapport au glimépiride (LS Mean) (IC à 95%) -0,33 (−0,56; -0,11) -0,51 (−0,73; −0,28) n.a.c
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des moindres carrés) -1,35 -1,52 -1,02
• +Différence par rapport au glimépiride (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -0,33 (−0,56; -0,11) -0,51 (−0,73; −0,28) n.a.c
• -% de variation par rapport à la valeur initiale (LS Mean) -4,2 -4,7 1,0
• -Différence par rapport au glimépiride (LS Mean) (IC à 95%) -5,2d (-5,7; -4,7) -5,7d (-6,2; -5,1) n.a.c
• +% de variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des moindres carrés) -4,2 -4,7 1,0
• +Différence par rapport au glimépiride (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -5,2d (-5,7; -4,7) -5,7d (-6,2; -5,1) n.a.c
• + 
• +
• -Variation par rapport à la valeur initiale (LS Mean) -1,03 -0,66
• -Différence par rapport à la sitagliptine (LS Mean) (IC à 95%) -0,37e (-0,50; -0,25) n.a.c
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des moindres carrés) -1,03 -0,66
• +Différence par rapport à la sitagliptine (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -0,37e (-0,50; -0,25) n.a.c
• -Variation par rapport à la valeur initiale (LS Mean) -1,66 -0,32
• -Différence par rapport à la sitagliptine (LS Mean) (IC à 95%) -1,34 (-1,66; -1,01) n.a.c
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des moindres carrés) -1,66 -0,32
• +Différence par rapport à la sitagliptine (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -1,34 (-1,66; -1,01) n.a.c
• -% de variation par rapport à la valeur initiale (LS Mean) -2,5 0,3
• -Différence par rapport à la sitagliptine (LS Mean) (IC à 95%) -2,8d (-3,3; -2,2) n.ac
• +% de variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des moindres carrés) -2,5 0,3
• +Différence par rapport à la sitagliptine (moyenne des moindres carrés) (IC à 95%) -2,8d (-3,3; -2,2) n.ac
• -La pharmacocinétique de la canagliflozine à la dose de 200 mg a été évaluée dans une étude à dose unique ouverte, menée chez des sujets présentant différents degrés d'insuffisance rénale [classifiée selon le TFGe à l'aide de la formule Modification-of-Diet-in-Renal-Disease (MDRD)] par rapport à des sujets sains. L'étude a inclus 3 sujets présentant une fonction rénale normale (TFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), 10 sujets présentant une insuffisance rénale légère (TFGe compris entre 60 et <90 ml/min/1,73 m2), 9 sujets présentant une insuffisance rénale modérée (TFGe compris entre 30 et <60 ml/min/1,73 m2) et 10 sujets présentant une insuffisance rénale sévère (TFGe compris entre 15 et <30 ml/min/1,73 m2) ainsi que 8 sujets en insuffisance rénale terminale (ESRD) sous hémodialyse.
• +La pharmacocinétique de la canagliflozine à la dose de 200 mg a été évaluée dans une étude à dose unique ouverte, menée chez des sujets présentant différents degrés d'insuffisance rénale [classifiée selon le TFGe à l'aide de la formule Modification-of-Diet-in-Renal-Disease (MDRD)] par rapport à des sujets sains. L'étude a inclus 3 sujets présentant une fonction rénale normale (TFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), 10 sujets présentant une insuffisance rénale légère (TFGe compris entre 60 et <90 ml/min/1,73 m2), 9 sujets présentant une insuffisance rénale modérée (TFGe compris entre 30 et <60 ml/min/1,73 m2) et 10 sujets présentant une insuffisance rénale sévère (TFGe compris entre 15 et <30 ml/min/1,73 m2) ainsi que 8 sujets en insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease, ESRD) sous hémodialyse.
• -Août 2017.
• +Avril 2018.