• -Excipients: hypromellose, croscarmellose sodique (peut être produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifié), excipiens pro compresso.
• +Excipients:
• +Noyau du comprimé:
• +cellulose microcristalline, hypromellose, croscarmellose sodique (peut être produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifiées), stéarate de magnésium.
• +Pelliculage:
• +Vokanamet 50 mg/850 mg comprimés pelliculés: macrogol (3350), alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (III) (E172), oxyde de fer (II,III) (E172).
• +Vokanamet 50 mg/1000 mg comprimés pelliculés: macrogol (3350), alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), oxyhydroxyde de fer (III) (E172), oxyde de fer (III) (E172).
• +Vokanamet 150 mg/850 mg comprimés pelliculés: macrogol (3350), alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), oxyhydroxyde de fer (III) (E172).
• +Vokanamet 150 mg/1000 mg comprimés pelliculés: macrogol (3350), alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer (III) (E172), oxyde de fer (II,III) (E172).
• -Vokanamet est indiqué pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes à partir de 18 ans atteints de diabète de type 2, en association avec des mesures diététiques et l'exercice physique:
• -·chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine à la dose maximale tolérée,
• -·chez les patients déjà traités par la metformine à la dose maximale tolérée en association avec une sulfonylurée ou de l'insuline et présentant un contrôle glycémique insuffisant avec ces traitements,
• -·chez les patients déjà traités par la canagliflozine et la metformine sous forme de comprimés séparés.
• +Vokanamet est indiqué chez les adultes (à partir de 18 ans) atteints de diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé, en complément d'un régime alimentaire et de l'exercice physique:
• +·à la place de la metformine;
• +·en remplacement des principes actifs canagliflozine et metformine déjà administrés séparément;
• +·en association thérapeutique adjuvante (Add-on) avec d'autres médicaments hypoglycémiants;
• +·en association thérapeutique initiale.
• +Voir paragraphe «Efficacité clinique» pour les résultats relatifs aux associations examinées dans le cadre d'études cliniques.
• +Chez les patients chez qui une association thérapeutique initiale avec la canagliflozine et la metformine est indiquée, le traitement par Vokanamet doit être instauré par une prise deux fois par jour de comprimés pelliculés à 50 mg/850 mg (50 mg de canagliflozine et 850 mg de metformine) au cours des repas.
• -Vokanamet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (TFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou ClCr <60 ml/min) (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Vokanamet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (TFGe <60 ml/min/1,73 m2 ou ClCr <60 ml/min) (voir «Contreindications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -La canagliflozine est essentiellement métabolisée par glucuroconjugaison médiée par les UDP-glucuronosyltransférases 1A9 (UGT1A9) et 2B4 (UGT2B4).
• +La canagliflozine est essentiellement métabolisée par glucuronoconjugaison médiée par les UDP-glucuronosyltransférases 1A9 (UGT1A9) et 2B4 (UGT2B4).
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de la canagliflozine chez la femme enceinte. Aucune étude avec l'administration combinée des principes actifs de Vokanamet n'a été effectuée chez des animaux gravides. Des troubles minimes du développement des reins et de la maturation fœtale n'ont pas pu être exclus dans les expérimentations animales correspondantes (voir «Données précliniques»).
• -Des données chez un nombre limité de femmes enceintes exposées n'ont montré aucun risque accru de malformations congénitales associé à la metformine. Les expérimentations animales avec la metformine n'ont révélé aucune toxicité ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal, l'accouchement et/ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»).
• -Vokanamet ne doit pas être administré pendant la grossesse. En cas de survenue d'une grossesse, Vokanamet doit être arrêté.
• +Un diabète non contrôlé pendant la grossesse (gestationnel ou préexistant) est associé à un risque accru de malformations congénitales et de mortalité périnatale.
• +Il n'existe que des données limitées concernant l'emploi de Vokanamet chez la femme enceinte. Des études expérimentales sur des animaux menées avec la canagliflozine administrée seule ainsi qu'avec la metformine ont montré des signes en faveur d'un effet toxique sur la reproduction à des doses toxiques pour la mère (voir «Données précliniques»).
• +Vokanamet ne doit pas être administré pendant la grossesse. La glycémie doit être amenée à des valeurs aussi normales que possible avec de l'insuline afin de réduire le risque de malformations fœtales. En cas de survenue d'une grossesse, Vokanamet doit être arrêté.
• -Aucune étude avec l'administration combinée des principes actifs de Vokanamet n'a été réalisée chez des animaux allaitants. On ignore si la canagliflozine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles, issues des expérimentations animales, ont montré une excrétion de la canagliflozine/des métabolites dans le lait maternel et des effets pharmacologiques chez les jeunes animaux allaités et les rats juvéniles traités par la canagliflozine (voir «Données précliniques»). La metformine est excrétée en petites quantités dans le lait maternel humain. Un risque pour les nouveau-nés/enfants ne peut pas être exclu. Vokanamet ne doit pas être administré pendant l'allaitement.
• +On ignore si la canagliflozine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel, mais la metformine est toutefois excrétée en petites quantités dans le lait maternel humain. Des études expérimentales menées chez l'animal ont montré que la canagliflozine/ses métabolites passent dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Les données limitées dont on dispose n'excluent pas le risque théorique d'hypoglycémies chez l'enfant allaité. La décision d'arrêter Vokanamet ou d'arrêter l'allaitement doit être prise en tenant compte de l'utilité du médicament pour la mère et du risque potentiel pour l'enfant.
• +Traitement adjuvant: canagliflozine associée à la metformine et à un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4
• +La canagliflozine a été étudiée en traitement adjuvant chez des patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique approprié sous traitement antérieur par la metformine et la sitagliptine et a été dosée conformément au schéma de titration (dose initiale de 100 mg; augmentation à 300 mg après 6 semaines chez les patients ayant un contrôle glycémique insuffisant, un TFGe approprié et ayant bien toléré la canagliflozine dosée à 100 mg).
• +Chez ces patients, par rapport au placebo, le contrôle glycémique s'est amélioré (voir tableau 5) après administration de canagliflozine. De plus, par rapport au placebo, la canagliflozine a entraîné une diminution du poids corporel et de la tension artérielle systolique.
• +Tableau 5: Résultats de l'étude clinique de 26 semaines contrôlée contre placebo portant sur la canagliflozine en association avec la metformine et la sitagliptine*
• +Paramètres d'efficacité Placebo + metformine et sitagliptine (N=106) Canagliflozine + metformine et sitagliptine (N=107)
• +HbA1c (%)
• +Valeur initiale (moyenne) 8,38 8,53
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée) -0,01 -0,91
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée) (IC à 95%)† -0,89‡ (-1,19; -0,59)
• +Patients (%) ayant atteint un taux d'HbA1c <7% 12 32§
• +Glycémie à jeun (mg/dl)
• +Valeur initiale (moyenne) 180 186
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée) -3 -30
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée) (IC à 95%)† -27‡ (-40; -14)
• +Poids corporel
• +Valeur initiale (moyenne) en kg 89,9 93,8
• +% de variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée) -1,6 -3,4
• +Différence par rapport au placebo (moyenne ajustée) (IC à 95%)† -1,8‡ (-2,7; -0,9)
• +
• +* Population en intention de traiter (Intent-to-treat-Population)
• +† La moyenne ajustée et l'IC ont été calculés avec un modèle mixte pour mesures répétées
• +‡ p<0,001
• +§ p<0,01
• -La canagliflozine en bithérapie (avec la metformine) a été comparée au glimépiride et la canagliflozine en trithérapie (avec la metformine et une sulfonylurée) a été comparée à la sitagliptine (tableau 5).
• -Tableau 5: Résultats d'efficacité des études cliniques contrôlées contre traitement actifa
• +La canagliflozine en bithérapie (avec la metformine) a été comparée au glimépiride et la canagliflozine en trithérapie (avec la metformine et une sulfonylurée) a été comparée à la sitagliptine (tableau 6).
• +Tableau 6: Résultats d'efficacité des études cliniques contrôlées contre traitement actifa
• +Canagliflozine en association avec la metformine en traitement initial
• +La canagliflozine a été étudiée en association avec la metformine XR chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 non préalablement traités chez qui des mesures alimentaires et l'exercice physique n'ont, à eux seuls, pas permis d'obtenir un contrôle glycémique approprié. L'association thérapeutique initiale (canagliflozine à 100 mg/metformine XR ou canagliflozine à 300 mg/metformine XR) était supérieure en termes d'amélioration du taux d'HbA1c par rapport à la canagliflozine en monothérapie (à 100 mg ou 300 mg) et à la metformine en monothérapie (voir tableau 7).
• +Tableau 7: Résultats de l'étude clinique de 26 semaines contrôlée contre principe actif portant sur la canagliflozine en association avec la metformine en traitement initial*
• +Paramètres d'efficacité Metformine XR (N=237) Canagliflozine à 100 mg (N=237) Canagliflozine à 300 mg (N=238) Canagliflozine à 100 mg + metformine XR (N=237) Canagliflozine à 300 mg + metformine XR (N=237)
• +HbA1c (%)
• +Valeur initiale (moyenne) 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90
• +Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée) -1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78
• +Différence par rapport à 100 mg de canagliflozine (moyenne ajustée) (IC à 95%)† -0,40‡ (-0,59, -0,21)
• +Différence par rapport à 300 mg de canagliflozine (moyenne ajustée) (IC à 95%)† -0,36‡ (-0,56, -0,17)
• +Différence par rapport à la metformine XR (moyenne ajustée) (IC à 95%)† -0,06‡ (-0,26, 0,13) -0,11‡ (-0,31, 0,08) -0,46‡ (-0,66, -0,27) -0,48‡ (-0,67, -0,28)
• +Poids corporel
• +Valeur initiale (moyenne) en kg 92,1 90,3 93,0 88,3 91,5
• +% de variation par rapport à la valeur initiale (moyenne ajustée) -2,1 -3,0 -3,9 -3,5 -4,2
• +Différence par rapport à la metformine XR (moyenne ajustée) (IC à 95%)† -0,9§§ (-1,6, -0,2) -1,8§ (-2,6, -1,1) -1,4‡ (-2,1, -0,6) -2,1‡ (-2,9, -1,4)
• +
• +* Population en intention de traiter
• +† Moyenne ajustée des moindres carrés (moyenne LS) pour les covariables incluant la valeur initiale et le facteur de stratification
• +‡ p=0,001 ajusté
• +§ p<0,01 ajusté
• +§§ p<0,05 ajusté
• -Des études de bioéquivalence chez des volontaires sains ont démontré que les comprimés combinés de Vokanamet à 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg et 150 mg/1000 mg sont bioéquivalents aux doses correspondantes de canagliflozine et de metformine co-administrées sous forme de comprimés séparés.
• +Des études de bioéquivalence chez des volontaires sains ont démontré que les comprimés combinés de Vokanamet à 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg et 150 mg/1000 mg sont bioéquivalents aux doses correspondantes de canagliflozine et de metformine coadministrées sous forme de comprimés séparés.
• -Après une perfusion intraveineuse unique chez des sujets sains, le volume moyen de distribution de la canagliflozine à l'état d'équilibre a été de 83,5 l, ce qui indique que la distribution tissulaire est importante. La canagliflozine est fortement liée aux protéines plasmatiques (99%), principalement à l'albumine. La liaison aux protéines est indépendante des concentrations plasmatiques de canagliflozine. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée de façon significative chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Le cycle entérohépatique de la canagliflozine a été peu important.
• +Après une perfusion intraveineuse unique chez des sujets sains, le volume moyen de distribution de la canagliflozine à l'état d'équilibre a été de 83,5 l, ce qui indique que la distribution tissulaire est importante. La canagliflozine est fortement liée aux protéines plasmatiques (99%), principalement à l'albumine. La liaison aux protéines est indépendante des concentrations plasmatiques de canagliflozine. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée de façon significative chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Le cycle entéro-hépatique de la canagliflozine a été peu important.
• -La Oglucuroconjugaison est la principale voie d'élimination métabolique de la canagliflozine, laquelle est transformée essentiellement par l'UGT1A9 et l'UGT2B4 en deux métabolites Oglucuronides inactifs. Des augmentations de l'AUC de la canagliflozine de 26% ont été observées chez des sujets porteurs de l'allèle UGT1A9*3 et de 18% chez des sujets porteurs de l'allèle UGT2B4*2. Ces augmentations de l'exposition à la canagliflozine ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Le métabolisme (oxydatif) de la canagliflozine, médié par le CYP3A4, est minime (environ 7%) chez l'être humain.
• +La Oglucuronoconjugaison est la principale voie d'élimination métabolique de la canagliflozine, laquelle est transformée essentiellement par l'UGT1A9 et l'UGT2B4 en deux métabolites Oglucuronides inactifs. Des augmentations de l'AUC de la canagliflozine de 26% ont été observées chez des sujets porteurs de l'allèle UGT1A9*3 et de 18% chez des sujets porteurs de l'allèle UGT2B4*2. Ces augmentations de l'exposition à la canagliflozine ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Le métabolisme (oxydatif) de la canagliflozine, médié par le CYP3A4, est minime (environ 7%) chez l'être humain.
• +Administration concomitante de canagliflozine et de metformine
• +Dans le cadre d'une étude d'une durée de 1 et 3 mois menée chez le rat, lors de l'administration concomitante de metformine, la canagliflozine à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour a été bien tolérée. Aucune différence significative n'a été observée entre la canagliflozine administrée seule ou en association avec la metformine. Ces valeurs correspondaient jusqu'à 17 fois aux valeurs de l'AUC de la canagliflozine et jusqu'à 8,6 fois aux valeurs de l'AUC de la metformine des valeurs de l'AUC de 300 mg de canaglifozine avec 2000 mg de metformine chez des sujets sains.
• +Chez les rats, l'administration concomitante de canagliflozine et de metformine n'était ni tératogène ni embryotoxique lorsqu'ils étaient exposés à des doses systémiques (AUC) qui correspondaient à des expositions jusqu'à 11 fois l'exposition humaine d'une dose clinique de 300 mg de canagliflozine et jusqu'à 13 fois l'exposition humaine de 2000 mg de metformine.
• +Les données pharmacodynamiques/toxicologiques issues d'études expérimentales menées chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la canagliflozine/de ses métabolites dans le lait maternel ainsi que des effets pharmacologiques chez la progéniture allaitée des rates et chez les rats juvéniles ayant reçu de la canagliflozine.
• +
• -Avril 2019.
• +Mai 2019.