• -Comprimé gastro-résistant
• -Comprimé gastro-résistant à 100 mg de posaconazole.
• +Comprimé gastro-résistant à 100 mg de posaconazole
• -La résistance à un traitement se définit comme la progression de l'infection ou l'arrêt d'une amélioration après au moins 7 jours d'un traitement antimycosique efficace administré à des doses thérapeutiques.
• +La résistance à un traitement se définit comme la progression de l'infection ou l'absence d'une amélioration après au moins 7 jours d'un traitement antimycosique efficace administré à des doses thérapeutiques.
• -Remarque importante concernant la non-interchangeabilité entre Noxafil comprimés et Noxafil suspension buvable
• +Remarque importante concernant la non-interchangeabilité entre Noxafil, suspension buvable et Noxafil, comprimés
• -Posologie recommandée pour les comprimés selon l’indication:
• +Posologie recommandée pour les comprimés selon l'indication:
• -Mode d’administration
• +Mode d'administration
• -Enfants et adolescents: la sécurité et l'efficacité de posaconazole chez les enfants âgés de moins de 13 ans n'ont pas été examinées. L'utilisation de posaconazole n'est donc pas recommandée chez les enfants de moins de 13 ans (voir «Propriétés/Effets»).
• +Enfants et adolescents: la sécurité et l'efficacité de posaconazole chez les enfants âgés de moins de 13 ans n'ont pas été examinées. L'utilisation de posaconazole n'est donc pas recommandée chez les enfants de moins de 13 ans (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -Troubles gastro-intestinaux: des données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients souffrant de dysfonctionnements gastro-intestinaux sévères (p.ex. de diarrhées sévères). Les patients atteints de diarrhées sévères ou de vomissements doivent être étroitement surveillés.
• +Troubles gastro-intestinaux: des données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients souffrant de dysfonctionnements gastro-intestinaux sévères (par ex. de diarrhées sévères). Les patients atteints de diarrhées sévères ou de vomissements doivent être étroitement surveillés.
• -Allongement de l'intervalle QTc: une thorough QT study n'a pas été réalisée avec le posaconazole. On sait toutefois qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type-azole (comme le posaconazole). Des cas de survenue de torsades de pointes ont été observés également sous Noxafil (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Noxafil.
• +Allongement de l'intervalle QTc: une thorough QT study n'a pas été réalisée avec le posaconazole. On sait toutefois qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type -azole (comme le posaconazole). Des cas de survenue de torsades de pointes ont été observés également sous Noxafil (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Noxafil.
• -Hypersensibilité: on ne dispose pas d'informations sur une sensibilité croisée au posaconazole et à d'autres antimycosiques de type-azole. Noxafil ne sera prescrit qu'avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité à d'autres antimycosiques de type-azole.
• +Hypersensibilité: on ne dispose pas d'informations sur une sensibilité croisée au posaconazole et à d'autres antimycosiques de type -azole. Noxafil ne sera prescrit qu'avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité à d'autres antimycosiques de type -azole.
• -Le posaconazole administré par voie orale dans la prévention et le traitement d’infections fongiques invasives est disponible sous deux formes d’administration, à savoir Noxafil comprimés gastro-résistants et Noxafil suspension buvable. Ces deux formes d’administration ne sont cependant pas interchangeables en raison de différences pharmacocinétiques. Il est donc impératif de bien respecter les recommandations posologiques indiquées pour la préparation correspondante, sans quoi il existe, dans le cas de Noxafil comprimés, un risque de surdosage avec des effets indésirables correspondants, et, dans le cas de Noxafil suspension buvable, un risque de dosage insuffisant (avec pour conséquence une efficacité insuffisante). Lors de la prescription, la forme d’administration souhaitée doit être indiquée de manière explicite pour éviter la délivrance par erreur de l’autre forme d’administration. Il convient également d’attirer l’attention du patient sur cet aspect lors de la première prescription.
• -On notera en particulier qu'avec Noxafil comprimés gastro-résistants, les concentrations de posaconazole atteintes sont supérieures à celles obtenues lors de l'utilisation de Noxafil suspension buvable. Dans certains cas, de très hautes concentrations peuvent être atteintes. Pour les concentrations de posaconazole >4000 ng/ml, on ne dispose pas encore d'expériences suffisantes, de sorte qu'une toxicité potentielle ne peut être exclue.
• +Le posaconazole administré par voie orale dans la prévention et le traitement d'infections fongiques invasives est disponible sous deux formes d'administration, à savoir Noxafil, comprimés gastro-résistants et Noxafil, suspension buvable. Ces deux formes d'administration ne sont cependant pas interchangeables en raison de différences pharmacocinétiques. Il est donc impératif de bien respecter les recommandations posologiques indiquées pour la préparation correspondante, sans quoi il existe, dans le cas de Noxafil comprimés, un risque de surdosage avec des effets indésirables correspondants, et, dans le cas de Noxafil, suspension buvable, un risque de dosage insuffisant (avec pour conséquence une efficacité insuffisante). Lors de la prescription, la forme d'administration souhaitée doit être indiquée de manière explicite pour éviter la délivrance par erreur de l'autre forme d'administration. Il convient également d'attirer l'attention du patient sur cet aspect lors de la première prescription.
• +On notera en particulier qu'avec Noxafil, comprimés gastro-résistants les concentrations de posaconazole atteintes sont supérieures à celles obtenues lors de l'utilisation de Noxafil, suspension buvable. Dans certains cas, de très hautes concentrations peuvent être atteintes. Pour les concentrations de posaconazole >4000 ng/ml, on ne dispose pas encore d'expériences suffisantes, de sorte qu'une toxicité potentielle ne peut être exclue.
• -Les principaux résultats des études d'interactions sont décrits ci-après. Pour de plus amples détails concernant ces études, voir l'information professionnelle de Noxafil suspension buvable.
• +Les principaux résultats des études d'interactions sont décrits ci-après. Pour de plus amples détails concernant ces études, voir l'information professionnelle de Noxafil, suspension buvable.
• -Ciclosporine: chez les transplantés cardiaques ayant reçu une dose constante de ciclosporine, l'administration de posaconazole a provoqué l'augmentation des concentrations de ciclosporine, nécessitant une réduction de la dose. Des études cliniques sur l'efficacité ont rapporté des cas d'augmentation des concentrations de ciclosporine ayant entraîné des événements indésirables graves, tels qu'une néphrotoxicité et un cas de leucoencéphalopathie à évolution fatale. Au début d'un traitement de posaconazole chez des patients recevant déjà de la ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être diminuée (par ex. à environ trois quarts de la dose en cours). Puis une surveillance stricte des taux sanguins de ciclosporine s'impose pendant toute la durée de l'administration concomitante ainsi qu'à la fin du traitement de posaconazole et, si nécessaire, la dose de ciclosporine doit être ajustée.
• +Ciclosporine: chez les transplantés cardiaques ayant reçu une dose constante de ciclosporine, l'administration de posaconazole a provoqué l'augmentation des concentrations de ciclosporine, nécessitant une réduction de la dose. Des études cliniques sur l'efficacité ont rapporté des cas d'augmentation des concentrations de ciclosporine ayant entraîné des événements indésirables graves, tels qu'une néphrotoxicité et un cas de leucoencéphalopathie à évolution létale. Au début d'un traitement de posaconazole chez des patients recevant déjà de la ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être diminuée (par ex. à environ trois quarts de la dose en cours). Puis une surveillance stricte des taux sanguins de ciclosporine s'impose pendant toute la durée de l'administration concomitante ainsi qu'à la fin du traitement de posaconazole et, si nécessaire, la dose de ciclosporine doit être ajustée.
• -Sirolimus: chez des volontaires sains, l'administration orale répétée de posaconazole a entraîné une augmentation moyenne de 6,7 fois de la Cmax et de 8,9 fois de l'ASC du sirolimus. En cas d'utilisation de posaconazole en comprimés, l'on peut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du sirolimus du fait de l'exposition plus élevée.
• +Sirolimus: chez des sujets sains, l'administration répétée de posaconazole en suspension buvable a entraîné une augmentation moyenne de 6,7 fois de la Cmax et de 8,9 fois de l'ASC du sirolimus. En cas d'utilisation de posaconazole en comprimés, l'on peut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du sirolimus du fait de l'exposition plus élevée.
• -Sulfonylurées: une baisse de la glycémie a été observée chez quelques volontaires sains prenant simultanément du glipizide et du posaconazole. Une surveillance de la glycémie est de mise chez les sujets diabétiques.
• +Sulfonylurées: une baisse de la glycémie a été observée chez quelques sujets sains prenant simultanément du glipizide et du posaconazole. Une surveillance de la glycémie est de mise chez les sujets diabétiques.
• -Fréquents: Anorexie, hypokaliémie, trouble de l'équilibre électrolytique (p.ex. hypophosphatémie et hypomagnésémie).
• +Fréquents: Anorexie, hypokaliémie, trouble de l'équilibre électrolytique (par ex. hypophosphatémie et hypomagnésémie).
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Fréquents: Elévation des valeurs hépatiques (ALAT, ASAT, bilirubine, phosphatase alcaline, gamma GT).
• +Fréquents: Elévation des valeurs hépatiques (comme ALAT, ASAT, bilirubine, phosphatase alcaline, gamma GT).
• -Fréquence inconnue: Troubles sévères de la fonction hépatique avec issue fatale.
• +Inconnus: Troubles sévères de la fonction hépatique avec issue fatale.
• -Dans l'étude sur les receveurs de greffes, la durée moyenne de traitement dans les deux groupes de traitement a été d'environ 80 jours. La mortalité globale sous posaconazole (25%) et fluconazole (28%) était comparable. En revanche, la proportion des décès dus aux infections fongiques invasives du groupe posaconazole (4/301) était significativement inférieure à celle du groupe fluconazole (12/299, p=0,0413). Dans l'étude sur les patients neutropéniques atteints d'AML ou de MDS, la durée moyenne du traitement était de 25 à 29 jours. La mortalité globale était significativement inférieure sous posaconazole à celle des groupes de comparaison [posaconazole 49/304 (16%) vs. fluconazole/itraconazole 67/298 (22%) p=0,048]. On a pu noter un avantage de survie tant lorsque seuls les cas de décès dus aux infections fongiques invasives étaient pris en compte (p=0,0209) que lorsque toutes les causes de décès étaient considérées (p=0,0354).
• -Dans les deux études, les critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient, d'une part, l'incidence des infections fongiques invasives manifestes/suspectées pendant la phase de traitement (entre la randomisation ou le début du traitement et 7 jours après l'administration de la dernière dose) et, d'autre part, 16 semaines après la randomisation. Les résultats des deux études étaient cohérents. Le pourcentage de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) pendant la phase de traitement était de 2% sous posaconazole et donc significativement inférieur statistiquement à celui des groupes de comparaison, chacun avec 8% (p≤0,0038).
• +Dans l'étude sur les receveurs de greffes, la durée moyenne de traitement dans les deux groupes de traitement a été d'environ 80 jours. La mortalité globale sous posaconazole (25%) et fluconazole (28%) était comparable. En revanche, la proportion des décès dus aux infections fongiques invasives du groupe posaconazole (4/301) était significativement inférieure à celle du groupe fluconazole (12/299, p=0,0413). Dans l'étude sur les patients neutropéniques atteints d'AML ou de MDS, la durée moyenne du traitement était de 25 à 29 jours. La mortalité globale était significativement inférieure sous posaconazole à celle des groupes de comparaison (posaconazole 49/304 [16%] vs. fluconazole/itraconazole 67/298 [22%] p=0,048). On a pu noter un avantage de survie tant lorsque toutes les causes de décès étaient considérées (p=0,0354) que lorsque seuls les cas de décès dus aux infections fongiques invasives étaient pris en compte dans l'analyse (p=0,0209).
• +Dans les deux études, les critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient, d'une part, l'incidence des infections fongiques invasives manifestes/suspectées pendant la phase de traitement (c'est-à-dire entre la randomisation ou le début du traitement et 7 jours après l'administration de la dernière dose) et, d'autre part, 16 semaines après la randomisation. Les résultats des deux études étaient cohérents. Le pourcentage de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) pendant la phase de traitement était de 2% sous posaconazole et donc significativement inférieur statistiquement à celui des groupes de comparaison, chacun avec 8% (p≤0,0038).
• -Au dosage de 300 mg/jour, 90% des patients ont atteint à l'équilibre une Cavg comprise entre 500 et 2500 ng/ml [Cavg = concentration moyenne de posaconazole à l'équilibre, calculée comme ASC/intervalle de dosage (24 heures)]. La Cavg moyenne à l'équilibre était de 1580 ng/ml, 96% des patients ont atteint une Cavg ≥700 ng/ml. Des valeurs de Cavgatteignant au maximum 9500 ng/ml environ ont été observées.
• +Au dosage de 300 mg/jour, 90% des patients ont atteint à l'équilibre une Cavg comprise entre 500 et 2500 ng/ml [Cavg = concentration moyenne de posaconazole à l'équilibre, calculée comme ASC/intervalle de dosage (24 heures)]. La Cavg moyenne à l'équilibre était de 1580 ng/ml, 96% des patients ont atteint une Cavg ≥700 ng/ml. Des valeurs de Cavg atteignant au maximum 9500 ng/ml environ ont été observées.
• -Après utilisation de 800 mg/jour de posaconazole en suspension buvable en plusieurs doses journalières, les taux plasmatiques minimaux moyens (776 ng/ml) relevés chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans étaient plus ou moins équivalents à ceux observés chez 194 patients adultes (817 ng/ml). Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique pour les patients de moins de 8 ans. Les concentrations moyennes (Cavg) de posaconazole à l'équilibre observées chez dix adolescents (13 à 17 ans) étaient comparables à celles observées chez des adultes dans le cadre des études sur le traitement préventif.
• +La pharmacocinétique du posaconazole en suspension buvable a été examinée dans une étude menée chez n=135 patients neutropéniques âgés de 2 à <18 ans. Les résultats en fonction de la classe d'âge et de la posologie sont présentés dans le tableau suivant. L'objectif de l'étude était l'obtention d'une concentration située entre 500 et <2500 ng/ml chez ≥90% des patients.
• +Tableau 1. Distribution de la Cavg en fonction de la posologie et de la classe d'âge au jour 7
• +Posologie Classe d'âge N Cavg (ng/ml)
• +<200 de 200 à <500 de 500 à <2500 de 2500 à <3650 >3650
• +12 mg/kg/jour en deux administrations 2 à <7 ans 16 19% (3/16) 44% (7/16) 31% (5/16) 6% (1/16) 0
• +7 à <18 ans 14 14% (2/14) 21% (3/14) 65% (9/14) 0 0
• +18 mg/kg/jour en deux administrations 2 à <7 ans 12 25% (3/12) 25% (3/12) 50% (6/12) 0 0
• +7 à <18 ans 12 8% (1/12) 25% (3/12) 50% (6/12) 8% (1/12) 8% (1/12)
• +18 mg/kg/jour en trois administrations 2 à <7 ans 5 20% (1/5) 20% (1/5) 60% (3/5) 0 0
• +7 à <18 ans 10 20% (2/10) 0 80% (8/10) 0 0
• +
• +Dans une autre étude, les taux plasmatiques moyens mesurés chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans (776 ng/ml) après administration en plusieurs doses de 800 mg/jour de posaconazole en suspension buvable étaient plus ou moins équivalents à ceux de 194 patients adultes (817 ng/ml).
• -Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole en suspension buvable n'a été observé après administration d'une dose unique chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2). L'ASC du posaconazole a présenté une variabilité considérable [>96% CV (coefficient de variation)] chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) par rapport aux groupes de patients présentant une insuffisance rénale plus légère (<40% CV). Du fait de la variabilité élevée de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent faire l'objet d'un contrôle plus étroit chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave.
• +Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole en suspension buvable n'a été observé après administration d'une dose unique chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2). L'ASC du posaconazole a présenté une variabilité considérable (>96% CV [coefficient de variation]) chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) par rapport aux groupes de patients présentant une insuffisance rénale plus légère (<40% CV). Du fait de la variabilité élevée de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent faire l'objet d'un contrôle plus étroit chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave.
• -L'ASC et la Cmax du posaconazole étaient légèrement plus faibles (16%) chez les sujets noirs que chez les sujets caucasiens. Le profil de sécurité du posaconazole était toutefois comparable pour les sujets noirs et caucasiens.
• +L'ASC et la Cmax du posaconazole étaient légèrement plus faibles (16%) chez les patients de peau noire que chez les patients de peau blanche. Le profil de sécurité du posaconazole était toutefois comparable pour les patients de peau blanche et de peau noire.
• -Dans une étude visant à évaluer la tolérance et le profil pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée en cas de concentrations plasmatiques maximales supérieures de 8,5 fois aux concentrations atteintes avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Dans une étude visant à évaluer la tolérance et le profil pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour d'insuffisance cardiaque décompensée en cas d'exposition systémique supérieure de 2,1 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation de la pression artérielle et systolique (jusqu'à 29 mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe en cas d'exposition systémique supérieure (de 2,1 fois chez le rat et de 8,5 fois chez le singe) à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation du poids du cœur a été constatée chez les singes en cas d'exposition systémique 2,2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'être humain.
• +Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique lors de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée en cas de concentrations plasmatiques maximales supérieures de 8,5 fois aux concentrations atteintes avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique lors de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour d'insuffisance cardiaque décompensée en cas d'exposition systémique supérieure de 2,1 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation de la pression systolique et artérielle (jusqu'à 29 mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe en cas d'exposition systémique supérieure (de 2,1 fois chez le rat et de 8,5 fois chez le singe) à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation du poids du cœur a été constatée chez les singes en cas d'exposition systémique 2,2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'être humain.
• -Des études sur la fonction de reproduction et le développement périnatal et postnatal ont été menées chez la rate. Le traitement par le posaconazole a entraîné des résorptions fœtales et des portées plus petites, des modifications au niveau du système squelettique ainsi que des malformations du squelette, des cas de dystocie, un allongement de la gestation, une diminution de la taille moyenne de la progéniture et une diminution de la viabilité postnatale en cas d'exposition inférieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Chez le lapin, le posaconazole a présenté des effets embryotoxiques en cas d'exposition supérieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques. Comme pour d'autres antimycosiques du type-azole, ces effets sur la fonction de reproduction ont été attribués aux effets du traitement sur la stéroïdogenèse.
• +Des études sur la fonction de reproduction et le développement périnatal et postnatal ont été menées chez la rate. Le traitement par le posaconazole a entraîné des résorptions fœtales et des portées plus petites, des modifications au niveau du système squelettique ainsi que des malformations du squelette, des cas de dystocie, un allongement de la gestation, une diminution de la taille moyenne de la progéniture et une diminution de la viabilité postnatale en cas d'exposition inférieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Chez le lapin, le posaconazole a présenté des effets embryotoxiques en cas d'exposition supérieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques. Comme pour d'autres antimycosiques du type -azole, ces effets sur la fonction de reproduction ont été attribués aux effets du traitement sur la stéroïdogenèse.
• -Septembre 2016.
• -S-CCDS-MK5592-OS-T-012016/MK5592-CHE-2016-014138
• +Octobre 2016.
• +CCDS-MK5592-OS-T-042016/MK5592-CHE-2017-014870