• -Substrats du CYP3A4: le posaconazole est un inhbiteur du CYP3A4. Des restrictions s'appliquent donc concernant l'utilisation concomitante de médicaments également métabolisés par le CYP3A4, (voir «Contre-indications», «Interactions», ainsi que le paragraphe ci-dessus concernant l'allongement de l'intervalle QT).
• -Le posaconazole administré par voie orale dans la prévention et le traitement d'infections fongiques invasives est disponible sous deux formes d'administration, à savoir Noxafil, comprimés gastro-résistants et Noxafil, suspension buvable. Ces deux formes d'administration ne sont cependant pas interchangeables en raison de différences pharmacocinétiques. Il est donc impératif de bien respecter les recommandations posologiques indiquées pour la préparation correspondante, sans quoi il existe, dans le cas de Noxafil comprimés, un risque de surdosage avec des effets indésirables correspondants, et, dans le cas de Noxafil, suspension buvable, un risque de dosage insuffisant (avec pour conséquence une efficacité insuffisante). Lors de la prescription, la forme d'administration souhaitée doit être indiquée de manière explicite pour éviter la délivrance par erreur de l'autre forme d'administration. Il convient également d'attirer l'attention du patient sur cet aspect lors de la première prescription.
• -On notera en particulier qu'avec Noxafil, comprimés gastro-résistants les concentrations de posaconazole atteintes sont supérieures à celles obtenues lors de l'utilisation de Noxafil, suspension buvable. Dans certains cas, de très hautes concentrations peuvent être atteintes. Pour les concentrations de posaconazole >4000 ng/ml, on ne dispose pas encore d'expériences suffisantes, de sorte qu'une toxicité potentielle ne peut être exclue.
• +Substrats du CYP3A4: le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4. Des restrictions correspondantes s’appliquent donc concernant l’utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Cela s'applique en particulier aux médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d’allongement de l‘intervalle QTc (voir la section «Allongement de l‘intervalle QTc» ci-dessus) ainsi qu'aux vinca-alcaloïdes.
• +Le posaconazole administré par voie orale dans la prévention et le traitement d'infections fongiques invasives est disponible sous deux formes d'administration, à savoir Noxafil, comprimés gastro-résistants et Noxafil suspension buvable. Ces deux formes d'administration ne sont cependant pas interchangeables en raison de différences pharmacocinétiques. Il est donc impératif de bien respecter les recommandations posologiques indiquées pour la préparation correspondante, sans quoi il existe, dans le cas de Noxafil comprimés, un risque de surdosage avec des effets indésirables correspondants, et, dans le cas de Noxafil suspension buvable, un risque de dosage insuffisant (avec pour conséquence une efficacité insuffisante). Lors de la prescription, la forme d'administration souhaitée doit être indiquée de manière explicite pour éviter la délivrance par erreur de l'autre forme d'administration. Il convient également d'attirer l'attention du patient sur cet aspect lors de la première prescription.
• +On notera en particulier qu'avec Noxafil comprimés gastro-résistants les concentrations de posaconazole atteintes sont supérieures à celles obtenues lors de l'utilisation de Noxafil, suspension buvable. Dans certains cas, de très hautes concentrations peuvent être atteintes. Pour les concentrations de posaconazole >4000 ng/ml, on ne dispose pas encore d'expériences suffisantes, de sorte qu'une toxicité potentielle ne peut être exclue.
• -Les principaux résultats des études d'interactions sont décrits ci-après. Pour de plus amples détails concernant ces études, voir l'information professionnelle de Noxafil, suspension buvable.
• +Les principaux résultats des études d'interactions sont décrits ci-après. Pour de plus amples détails concernant ces études, voir l'information professionnelle de Noxafil suspension buvable.
• -Vinca-alcaloïdes: le posaconazole peut provoquer l'augmentation des concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes (par ex. la vincristine et la vinblastine), ce qui peut entraîner une neurotoxicité accrue. Par conséquent, l'utilisation concomitante de posaconazole et de vinca-alcaloïdes doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. En cas d'utilisation concomitante il est recommandé d'envisager un ajustement de la dose des vinca-alcaloïdes.
• +Vinca-alcaloïdes: la plupart des vinca-alcaloïdes (par ex. la vincristine et la vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L’utilisation concomitante de médicaments antifongiques de type -azole (comme posaconazole) peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques, ce qui peut amener à une apparition accrue des effets indésirables. Des effets indésirables graves tels que la neurotoxicité (surtout les crises convulsives et la neuropathie périphérique), une sécrétion inadéquate d'ADH et un iléus paralytique ont été signalés sous une telle comédication. Il faut donc éviter d'utiliser des antifongiques azolés comme le posaconazole conjointement avec les vinca-alcaloïdes, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• +Si l'on observe une augmentation de la toxicité en cas d’utilisation concomitante il faut envisager une réduction de la dose des vinca-alcaloïdes.
• -Paracétamol et autres substrats de l'UGT1A1: Le posaconazole inhibe l'UGT1A1 in vitro. Des données in vivo correspondantes ne sont pas disponibles. Du fait de l'hépatotoxicité du paracétamol, cette interaction potentielle doit être prise en compte dans le cas d'une administration concomitante et une comédication éventuelle ne doit s'effectuer qu'avec prudence particulière (le cas échéant, réduction de la dose de paracétamol).
• +Paracétamol et autres substrats de l'UGT1A1: le posaconazole inhibe l'UGT1A1 in vitro. Des données in vivo correspondantes ne sont pas disponibles. Du fait de l'hépatotoxicité du paracétamol, cette interaction potentielle doit être prise en compte dans le cas d'une administration concomitante et une comédication éventuelle ne doit s'effectuer qu'avec prudence particulière (le cas échéant, réduction de la dose de paracétamol).
• -La pharmacocinétique du posaconazole en suspension buvable a été examinée dans une étude menée chez n=135 patients neutropéniques âgés de 2 à <18 ans. Les résultats en fonction de la classe d'âge et de la posologie sont présentés dans le tableau suivant. L'objectif de l'étude était l'obtention d'une concentration située entre 500 et <2500 ng/ml chez ≥90% des patients.
• -Tableau 1. Distribution de la Cavg en fonction de la posologie et de la classe d'âge au jour 7
• -Posologie Classe d'âge N Cavg (ng/ml)
• -<200 de 200 à <500 de 500 à <2500 de 2500 à <3650 >3650
• -12 mg/kg/jour en deux administrations 2 à <7 ans 16 19% (3/16) 44% (7/16) 31% (5/16) 6% (1/16) 0
• -7 à <18 ans 14 14% (2/14) 21% (3/14) 65% (9/14) 0 0
• -18 mg/kg/jour en deux administrations 2 à <7 ans 12 25% (3/12) 25% (3/12) 50% (6/12) 0 0
• -7 à <18 ans 12 8% (1/12) 25% (3/12) 50% (6/12) 8% (1/12) 8% (1/12)
• -18 mg/kg/jour en trois administrations 2 à <7 ans 5 20% (1/5) 20% (1/5) 60% (3/5) 0 0
• -7 à <18 ans 10 20% (2/10) 0 80% (8/10) 0 0
• -
• -Dans une autre étude, les taux plasmatiques moyens mesurés chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans (776 ng/ml) après administration en plusieurs doses de 800 mg/jour de posaconazole en suspension buvable étaient plus ou moins équivalents à ceux de 194 patients adultes (817 ng/ml).
• +Après administration du posaconazole en suspension buvable de 800 mg/jour (divisée en deux doses individuelles) pour le traitement des maladies fongiques invasives, le taux minimal plasmatique moyen (776 ng/ml) chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans était environ comparable à celui de 194 patients adultes (817 ng/ml). Également dans les études sur la prévention des infections fongiques invasives, la concentration moyenne de posaconazole chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans (n=10) était semblable à celle des adultes.
• +Dans une étude menée auprès de 136 patients pédiatriques neutropéniques âgés de 11 mois à 17 ans traités par le posaconazole en suspension buvable à des doses allant jusqu' à 18 mg/kg par jour réparties sur trois doses individuelles, environ 50% des patients ont atteint jusqu'au jour 7 la concentration cible prédéfinie (Cavg) de 500-2500 ng/ml avec une variabilité interindividuelle élevée.
• +L'exposition chez les adolescents et les enfants plus âgés (7 à <18 ans) avait tendance à être plus élevée que chez les enfants plus jeunes (2 à <7 ans).
• -Octobre 2016.
• -CCDS-MK5592-OS-T-042016/MK5592-CHE-2017-014870
• +Juin 2017.
• +S-CCDS-MK5592-OS-T-112016/MK5592-CHE-2017-015735