• -Principe actif: Posaconazole.
• -Excipients: Hydroxypropylcellulose*, croscarmellose sodique*, excipiens pro compresso obducto.
• -* produite à partir de coton génétiquement modifié
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimé gastro-résistant à 100 mg de posaconazole.
• -
• +Principe actif
• +Posaconazole.
• +Excipients
• +Acéto-succinate d'hypromellose, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose* (E463), silice colloïdale hydratée, croscarmellose sodique*, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, macrogol 3350, dioxyde de titane (E171), talc, oxyde de fer jaune (E172).
• +* produite à partir de coton génétiquement modifié.
• +Contient 2,29 mg de sodium par comprimé (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• +
• -Posologie recommandée pour les comprimés selon l'indication:
• -Prévention des infections fongiques invasives
• -1er jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100 mg) deux fois dans la journée
• -A partir du 2e jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100 mg) une fois par jour
• +Posologie usuelle
• +Posologie recommandée pour les comprimés selon l'indication
• +Prévention des infections fongiques invasives:
• +1er jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100mg) deux fois dans la journée
• +A partir du 2e jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100mg) une fois par jour
• -Traitement des infections fongiques invasives en cas de résistance au traitement ou d'intolérance au traitement standard
• -1er jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100 mg) deux fois dans la journée
• -A partir du 2e jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100 mg) une fois par jour
• +Traitement des infections fongiques invasives en cas de résistance au traitement ou d'intolérance au traitement standard:
• +1er jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100mg) deux fois dans la journée
• +A partir du 2e jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100mg) une fois par jour
• -Pour assurer dans toute la mesure du possible des concentrations de posaconazole optimales, un drug monitoring thérapeutique (TDM) est recommandé dans le cas d'une durée de traitement préventif de plus de 7 jours ainsi que du traitement d'infections fongiques invasives. En principe, la concentration de posaconazole à l'équilibre doit être d'au minimum 500 ng/ml (voir également «Propriétés/Effets»). Pour des indications plus détaillées concernant les concentrations cibles recherchées, notamment en fonction de l'indication, il est recommandé de prendre en compte la littérature actuelle et les directives thérapeutiques des sociétés professionnelles pertinentes. Pour le traitement d'infections fongiques invasives manifestes, des concentrations de posaconazole d'au minimum 1250 ng/ml sont en partie recommandées.
• +Pour assurer dans toute la mesure du possible des concentrations de posaconazole optimales, un drug monitoring thérapeutique (TDM) est recommandé dans le cas d'une durée de traitement préventif de plus de 7 jours ainsi que du traitement d'infections fongiques invasives. En principe, la concentration de posaconazole à l'équilibre doit être d'au minimum 500ng/ml (voir également «Propriétés/Effets»). Pour des indications plus détaillées concernant les concentrations cibles recherchées, notamment en fonction de l'indication, il est recommandé de prendre en compte la littérature actuelle et les directives thérapeutiques des sociétés professionnelles pertinentes. Pour le traitement d'infections fongiques invasives manifestes, des concentrations de posaconazole d'au minimum 1250ng/ml sont en partie recommandées.
• -Si une concentration de posaconazole de 500 ng/ml n'est pas atteinte, il est recommandé d'augmenter la dose de 100 mg/jour (soit à 4 comprimés à 100 mg une fois par jour). En présence d'un taux de posaconazole nettement élevé ou d'effets indésirables intolérables, la dose sera réduite à 200 mg/jour.
• +Si une concentration de posaconazole de 500ng/ml n'est pas atteinte, il est recommandé d'augmenter la dose de 100mg/jour (soit à 4 comprimés à 100 mg une fois par jour). En présence d'un taux de posaconazole nettement élevé ou d'effets indésirables intolérables, la dose sera réduite à 200mg/jour.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Enfants et adolescents: la sécurité et l'efficacité de posaconazole chez les enfants âgés de moins de 13 ans n'ont pas été examinées. L'utilisation de posaconazole n'est donc pas recommandée chez les enfants de moins de 13 ans (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -Patients âgés: un ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance rénale: aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du posaconazole n'est attendu chez les patients souffrant d'insuffisance rénale; un ajustement de la dose n'est donc pas recommandé (voir «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance hépatique: des données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être émise sur la nécessité d'un ajustement de la dose. Dans les études menées auprès d'un petit nombre de sujets présentant un trouble de la fonction hépatique, la réduction de la fonction hépatique était associée à une augmentation de l'exposition et à un allongement de la demi-vie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Noxafil comprimés chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère exige donc un contrôle étroit des concentrations de posaconazole.
• -Troubles gastro-intestinaux: des données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients souffrant de dysfonctionnements gastro-intestinaux sévères (par ex. de diarrhées sévères). Les patients atteints de diarrhées sévères ou de vomissements doivent être étroitement surveillés.
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de posaconazole chez les enfants âgés de moins de 13 ans n'ont pas été examinées. L'utilisation de posaconazole n'est donc pas recommandée chez les enfants de moins de 13 ans (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Un ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du posaconazole n'est attendu en cas de troubles de la fonction rénale; un ajustement de la dose n'est donc pas recommandé (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Des données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être émise sur la nécessité d'un ajustement de la dose. Dans les études menées auprès d'un petit nombre de sujets présentant un trouble de la fonction hépatique, la réduction de la fonction hépatique était associée à une augmentation de l'exposition et à un allongement de la demi-vie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Noxafil comprimés chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère exige donc un contrôle étroit des concentrations de posaconazole.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Des données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients souffrant de dysfonctionnements gastro-intestinaux sévères (par ex. de diarrhées sévères). Les patients atteints de diarrhées sévères ou de vomissements doivent être étroitement surveillés.
• -Chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 60 kg, les taux de posaconazole peuvent être élevés, ce qui pourrait être associé à une toxicité accrue. Chez ces patients, l'utilisation de Noxafil comprimés devra donc s'effectuer avec une grande prudence.
• -Chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 120 kg, l'exposition au posaconazole peut être réduite. Ces patients devront donc faire l'objet d'une surveillance particulière.
• +Chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 60kg, les taux de posaconazole peuvent être élevés, ce qui pourrait être associé à une toxicité accrue. Chez ces patients, l'utilisation de Noxafil comprimés devra donc s'effectuer avec une grande prudence.
• +Chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 120kg, l'exposition au posaconazole peut être réduite. Ces patients devront donc faire l'objet d'une surveillance particulière.
• -Allongement de l'intervalle QTc: une thorough QT study n'a pas été réalisée avec le posaconazole. On sait toutefois qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type -azole (comme le posaconazole). Des cas de survenue de torsades de pointes ont été observés également sous Noxafil (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Noxafil.
• +Troubles des électrolytes: Avant l'instauration d'un traitement par le posaconazole, il convient de déterminer les électrolytes - en particulier le potassium, le magnésium et le calcium - et de corriger les troubles éventuels si nécessaire. Pendant le traitement par le posaconazole, les concentrations d'électrolytes devraient être surveillées, car des modifications électrolytiques cliniquement pertinentes (telles que l'hypokaliémie en particulier) ont été signalées lors de l'utilisation du posaconazole. Cela s'applique en particulier chez les patients qui sont traités simultanément avec des diurétiques de l'anse.
• +Allongement de l'intervalle QTc: une étude approfondie du QT (thorough QT study) n'a pas été réalisée avec le posaconazole. On sait toutefois qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type azole (comme le posaconazole). Des cas de survenue de torsades de pointes ont été observés également sous Noxafil (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Noxafil.
• -La survenue d'un déséquilibre électrolytique, notamment lorsque les taux de potassium, magnésium ou calcium sont affectés, doit être surveillée et, le cas échéant, corrigée, avant et pendant le traitement par le posaconazole.
• -Hypersensibilité: on ne dispose pas d'informations sur une sensibilité croisée au posaconazole et à d'autres antimycosiques de type -azole. Noxafil ne sera prescrit qu'avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité à d'autres antimycosiques de type -azole.
• +Hypersensibilité: on ne dispose pas d'informations sur une sensibilité croisée au posaconazole et à d'autres antimycosiques de type azole. Noxafil ne sera prescrit qu'avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité à d'autres antimycosiques de type azole.
• -On notera en particulier qu'avec Noxafil comprimés gastro-résistants les concentrations de posaconazole atteintes sont supérieures à celles obtenues lors de l'utilisation de Noxafil suspension buvable. Dans certains cas, de très hautes concentrations peuvent être atteintes. Pour les concentrations de posaconazole >4000 ng/ml, on ne dispose pas encore d'expériences suffisantes, de sorte qu'une toxicité potentielle ne peut être exclue.
• +On notera en particulier qu'avec Noxafil comprimés gastro-résistants les concentrations de posaconazole atteintes sont supérieures à celles obtenues lors de l'utilisation de Noxafil suspension buvable. Dans certains cas, de très hautes concentrations peuvent être atteintes. Pour les concentrations de posaconazole >4000ng/ml, on ne dispose pas encore d'expériences suffisantes, de sorte qu'une toxicité potentielle ne peut être exclue.
• +Sodium: Ce médicament contient moins de 1mmol (23mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -Fosamprénavir: l'administration répétée de fosamprénavir (2× jour 700 mg pendant 10 jours) a fait baisser la Cmax et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (4× 200 mg le 1er jour, 2× 200 mg le 2e jour, puis 2× par jour 400 mg pendant 8 jours) respectivement de 21% et de 23%. Si une administration concomitante est nécessaire, la surveillance des concentrations de posaconazole est recommandée.
• +Fosamprénavir: l'administration répétée de fosamprénavir (2x jour 700 mg pendant 10 jours) a fait baisser la Cmax et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (1x 200 mg le 1er jour, 2x 200 mg le 2e jour, puis 2x par jour 400 mg pendant 8 jours) respectivement de 21% et de 23%. Si une administration concomitante est nécessaire, la surveillance de la concentration de posaconazole est recommandée.
• -Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4 (par ex. la simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine): le posaconazole peut provoquer une augmentation considérable du taux plasmatique des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. L'utilisation concomitante est contreindiquée du fait du risque de rhabdomyolyse.
• +Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4 (par ex. la simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine): le posaconazole peut provoquer une augmentation considérable du taux plasmatique des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. L'utilisation concomitante est contre-indiquée du fait du risque de rhabdomyolyse.
• -Vinca-alcaloïdes: la plupart des vinca-alcaloïdes (par ex. la vincristine et la vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L'utilisation concomitante de médicaments antifongiques de type -azole (comme posaconazole) peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques, ce qui peut amener à une apparition accrue des effets indésirables. Des effets indésirables graves tels que la neurotoxicité (surtout les crises convulsives et la neuropathie périphérique), une sécrétion inadéquate d'ADH et un iléus paralytique ont été signalés sous une telle comédication. Il faut donc éviter d'utiliser des antifongiques azolés comme le posaconazole conjointement avec les vinca-alcaloïdes, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• +Vinca-alcaloïdes: la plupart des vinca-alcaloïdes (par ex. la vincristine et la vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L'utilisation concomitante de médicaments antifongiques de type azole (comme posaconazole) peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques, ce qui peut amener à une apparition accrue des effets indésirables. Des effets indésirables graves tels que la neurotoxicité (surtout les crises convulsives et la neuropathie périphérique), une sécrétion inadéquate d'ADH et un iléus paralytique ont été signalés sous une telle comédication. Il faut donc éviter d'utiliser des antifongiques azolés comme le posaconazole conjointement avec les vinca-alcaloïdes, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• -Tacrolimus: le posaconazole en suspension buvable a provoqué une augmentation de 121% de la Cmax et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole ont été observées dans le cadre d'études cliniques sur l'efficacité. En cas d'utilisation de posaconazole en comprimés, il faut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du tacrolimus du fait de l'exposition plus élevée.
• +Tacrolimus: le posaconazole en suspension buvable a provoqué une augmentation de 121% de la Cmax et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole ont été observées dans le cadre d'études cliniques sur l'efficacité. En cas d'utilisation de posaconazole en comprimés, il faut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du tacrolimus du fait de l'exposition plus élevée.
• +Grossesse
• +Allaitement
• +
• -Fréquents: Neutropénie.
• -Occasionnels: Anémie, thrombocytopénie, éosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie.
• -Rares: Syndrome hémolytique urémique, purpura thrombocytopénique thrombotique, pancytopénie, troubles de la coagulation sanguine, hémorragies (non précisées).
• +Fréquents: Neutropénie
• +Occasionnels: Anémie, thrombocytopénie, éosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie
• +Rares: Syndrome hémolytique urémique, purpura thrombocytopénique thrombotique, pancytopénie, troubles de la coagulation sanguine, hémorragies (non précisées)
• -Occasionnels: Réactions allergiques.
• -Rares: Réactions d'hypersensibilité.
• +Occasionnels: Réactions allergiques
• +Rares: Réactions d'hypersensibilité
• -Rares: Insuffisance surrénalienne, baisse de la gonadotrophine.
• +Rares: Insuffisance surrénalienne, baisse de la gonadotrophine
• +Inconnus: Pseudohyperaldostéronisme
• -Fréquents: Anorexie, hypokaliémie, trouble de l'équilibre électrolytique (par ex. hypophosphatémie et hypomagnésémie).
• -Occasionnels: Hyperglycémie.
• +Fréquents: Anorexie, hypokaliémie, trouble de l'équilibre électrolytique (par ex. hypophosphatémie et hypomagnésémie)
• +Occasionnels: Hyperglycémie
• -Rares: Dépression, psychose.
• +Rares: Dépression, psychose
• -Fréquents: Somnolence, céphalées, vertiges, paresthésies.
• -Occasionnels: Tremblements, convulsions, hypoesthésie, insomnie, aphasie, neuropathie, somnolence.
• -Rares: neuropathie périphérique, encéphalopathie, syncope.
• +Fréquents: Somnolence, céphalées, vertiges, paresthésies
• +Occasionnels: Tremblements, convulsions, hypoesthésie, insomnie, aphasie, neuropathie, somnolence
• +Rares: Neuropathie périphérique, encéphalopathie, syncope
• -Occasionnels: Vision floue.
• -Rares: Vision double, rétrécissement du champ visuel.
• +Occasionnels: Vision floue
• +Rares: Vision double, rétrécissement du champ visuel
• -Rares: Diminution de la capacité auditive.
• +Rares: Diminution de la capacité auditive
• -Occasionnels: Tachycardie, bradycardie, ECG anormal, extrasystoles supraventriculaires, arythmies, palpitations, allongement de l'intervalle QTc/QT.
• -Rares: Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, tachycardie ventriculaire, torsades de pointes, arrêt cardiaque et respiratoire, mort cardiaque subite.
• +Occasionnels: Tachycardie, bradycardie, ECG anormal, extrasystoles supraventriculaires, arythmies, palpitations, allongement de l'intervalle QTc/QT
• +Rares: Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, tachycardie ventriculaire, torsades de pointes, arrêt cardiaque et respiratoire, mort cardiaque subite
• -Occasionnels: Hypertension, hypotension, vasculite.
• -Rares: Thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral.
• +Occasionnels: Hypertension, hypotension, vasculite
• +Rares: Thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral
• -Occasionnels: Toux, épistaxis, douleurs pleurales, hoquet.
• -Rares: Pneumonie, pneumonie interstitielle, hypertension pulmonaire.
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquents: Nausée (10,4%).
• -Fréquents: Vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulence, constipation, sécheresse buccale.
• -Occasionnels: Reflux gastro-œsophagien, ulcère buccal, pancréatite, œdème buccal.
• -Rares: Hémorragie gastro-intestinale, iléus.
• +Occasionnels: Toux, épistaxis, douleurs pleurales, hoquet
• +Rares: Pneumonie, pneumonie interstitielle, hypertension pulmonaire
• +Affections gastrointestinales
• +Très fréquents: Nausée (10,4%)
• +Fréquents: Vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulence, constipation, sécheresse buccale
• +Occasionnels: Reflux gastro-œsophagien, ulcère buccal, pancréatite, œdème buccal
• +Rares: Hémorragie gastro-intestinale, iléus
• -Fréquents: Elévation des valeurs hépatiques (comme ALAT, ASAT, bilirubine, phosphatase alcaline, gamma GT).
• -Occasionnels: Jaunisse, lésions des cellules hépatiques, hépatomégalie, hépatite.
• -Rares: Cholestase, insuffisance hépatique, hépatosplénomégalie, douleur à la pression au niveau du foie, hépatite cholestatique.
• -Inconnus: Troubles sévères de la fonction hépatique avec issue fatale.
• +Fréquents: Elévation des valeurs hépatiques (comme ALAT, ASAT, bilirubine, phosphatase alcaline, gamma GT)
• +Occasionnels: Jaunisse, lésions des cellules hépatiques, hépatomégalie, hépatite
• +Rares: Cholestase, insuffisance hépatique, hépatosplénomégalie, douleur à la pression au niveau du foie, hépatite cholestatique
• +Inconnus: Troubles sévères de la fonction hépatique avec issue fatale
• -Fréquents: Eruption cutanée (y compris exanthème maculeux et maculopapuleux), prurit.
• -Occasionnels: Alopécie.
• -Rares: Exanthème vésiculaire, syndrome de Stevens Johnson.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Occasionnels: Douleurs aux extrémités, douleurs dorsales, tonus musculaire accru.
• +Fréquents: Eruption cutanée (y compris exanthème maculeux et maculopapuleux), prurit
• +Occasionnels: Alopécie
• +Rares: Exanthème vésiculaire, syndrome de Stevens Johnson
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: Douleurs aux extrémités, douleurs dorsales, tonus musculaire accru
• -Occasionnels: Elévation du taux sérique de créatinine, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale.
• -Rares: Acidose rénale tubulaire, néphrite interstitielle.
• +Occasionnels: Elévation du taux sérique de créatinine, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale
• +Rares: Acidose rénale tubulaire, néphrite interstitielle
• -Occasionnels: Troubles de la menstruation.
• -Rares: Douleurs des seins.
• +Occasionnels: Troubles de la menstruation
• +Rares: Douleurs des seins
• -Fréquents: Fatigue, asthénie, fièvre.
• -Occasionnels: Mucosite, œdèmes, sensation de faiblesse, douleurs, frissons.
• +Fréquents: Fatigue, asthénie, fièvre
• +Occasionnels: Mucosite, œdèmes, sensation de faiblesse, douleurs, frissons
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Aucun autre effet indésirable n'a été observé chez des patients d'études cliniques recevant du posaconazole en suspension buvable à une posologie pouvant atteindre jusqu'à 1600 mg/jour, par rapport aux patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été rapporté chez un patient ayant pris du posaconazole en suspension buvable à raison de deux fois 1200 mg par jour pendant trois jours. Le médecin investigateur n'a observé aucun effet indésirable.
• +Aucun autre effet indésirable n'a été observé chez des patients d'études cliniques recevant du posaconazole en suspension buvable à une posologie pouvant atteindre jusqu'à 1600mg/jour, par rapport aux patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été rapporté chez un patient ayant pris du posaconazole en suspension buvable à raison de deux fois 1200 mg par jour pendant trois jours. Le médecin investigateur n'a observé aucun effet indésirable.
• -Code ATC: J02AC04
• +Code ATC
• +J02AC04
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamie
• -Mécanisme d'action:
• -
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• +
• -Aspergillus nidulans 8 0,25
• +Aspergillus nidulans 8 0,25
• -Prévention d'infections fongiques invasives:
• +Prévention d'infections fongiques invasives
• -Dans l'étude sur les receveurs de greffes, la durée moyenne de traitement dans les deux groupes de traitement a été d'environ 80 jours. La mortalité globale sous posaconazole (25%) et fluconazole (28%) était comparable. En revanche, la proportion des décès dus aux infections fongiques invasives du groupe posaconazole (4/301) était significativement inférieure à celle du groupe fluconazole (12/299, p=0,0413). Dans l'étude sur les patients neutropéniques atteints d'AML ou de MDS, la durée moyenne du traitement était de 25 à 29 jours. La mortalité globale était significativement inférieure sous posaconazole à celle des groupes de comparaison (posaconazole 49/304 [16%] vs. fluconazole/itraconazole 67/298 [22%] p=0,048). On a pu noter un avantage de survie tant lorsque toutes les causes de décès étaient considérées (p=0,0354) que lorsque seuls les cas de décès dus aux infections fongiques invasives étaient pris en compte dans l'analyse (p=0,0209).
• +Dans l'étude sur les receveurs de greffes, la durée moyenne de traitement dans les deux groupes de traitement a été d'environ 80 jours. La mortalité globale sous posaconazole (25%) et fluconazole (28%) était comparable. En revanche, la proportion des décès dus aux infections fongiques invasives du groupe posaconazole (4/301) était significativement inférieure à celle du groupe fluconazole (12/299; p=0,0413).
• +Dans l'étude sur les patients neutropéniques atteints d'AML ou de MDS, la durée moyenne du traitement était de 25 à 29 jours. La mortalité globale était significativement inférieure sous posaconazole à celle des groupes de comparaison (posaconazole 49/304 [16%] vs. fluconazole/itraconazole 67/298 [22%]; p=0,048). On a pu noter un avantage de survie tant lorsque toutes les causes de décès étaient considérées (p=0,0354) que lorsque seuls les cas de décès dus aux infections fongiques invasives étaient pris en compte dans l'analyse (p=0,0209).
• -Une étude non contrôlée a évalué le traitement de «sauvetage» (salvage) par le posaconazole à raison de 800 mg/jour en plusieurs doses chez n=51 patients au total présentant une infection fongique invasive ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B (y compris les formulations liposomales) ou par l'itraconazole, ou chez des patients présentant une intolérance à ces deux substances. Les résultats cliniques ont été comparés à ceux d'un groupe témoin externe, obtenus par l'évaluation rétrospective des dossiers médicaux. Le groupe témoin externe était composé de patients dont la plupart étaient traités en même temps et dans les mêmes centres que les patients du groupe traité par le posaconazole.
• +Une étude non contrôlée a évalué le traitement de «sauvetage» (salvage) par le posaconazole à raison de 800mg/jour en plusieurs doses chez n=51 patients au total présentant une infection fongique invasive ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B (y compris les formulations liposomales) ou par l'itraconazole, ou chez des patients présentant une intolérance à ces deux substances. Les résultats cliniques ont été comparés à ceux d'un groupe témoin externe, obtenus par l'évaluation rétrospective des dossiers médicaux. Le groupe témoin externe était composé de patients dont la plupart étaient traités en même temps et dans les mêmes centres que les patients du groupe traité par le posaconazole.
• -Au dosage de 300 mg/jour, 90% des patients ont atteint à l'équilibre une Cavg comprise entre 500 et 2500 ng/ml [Cavg = concentration moyenne de posaconazole à l'équilibre, calculée comme ASC/intervalle de dosage (24 heures)]. La Cavg moyenne à l'équilibre était de 1580 ng/ml, 96% des patients ont atteint une Cavg ≥700 ng/ml. Des valeurs de Cavg atteignant au maximum 9500 ng/ml environ ont été observées.
• -Emploi chez les patients pédiatriques
• +Au dosage de 300mg/jour, 90% des patients ont atteint à l'équilibre une Cavg comprise entre 500 et 2500ng/ml [Cavg = concentration moyenne de posaconazole à l'équilibre, calculée comme ASC/intervalle de dosage (24 heures)]. La Cavg moyenne à l'équilibre était de 1580ng/ml, 96% des patients ont atteint une Cavg ≥700ng/ml. Des valeurs de Cavg atteignant au maximum 9500ng/ml environ ont été observées.
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• -Dans une étude, 16 patients âgés de 8 à 17 ans atteints d'infections fongiques invasives ont reçu une dose de 800 mg/jour de posaconazole. Cette étude n'a pas permis d'obtenir de résultats allant au-delà du profil de sécurité connu chez les adultes.
• -En outre, dans le cadre des études sur la prévention des infections fongiques invasives mentionnées ci-dessus, douze patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600 mg/jour de posaconazole. Le profil de sécurité observé chez ces patients semble être comparable à celui observé chez l'adulte.
• +Dans une étude, 16 patients âgés de 8 à 17 ans atteints d'infections fongiques invasives ont reçu une dose de 800mg/jour de posaconazole. Cette étude n'a pas permis d'obtenir de résultats allant au-delà du profil de sécurité connu chez les adultes.
• +En outre, dans le cadre des études sur la prévention des infections fongiques invasives mentionnées ci-dessus, douze patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600mg/jour de posaconazole. Le profil de sécurité observé chez ces patients semble être comparable à celui observé chez l'adulte.
• -Le posaconazole en comprimés est absorbé avec un temps médian Tmax de 4 à 5 heures. Dans le domaine des doses de 200 à 300 mg, le posaconazole affiche une pharmacocinétique proportionnelle à la dose après administration unique ou répétée. Entre 300 et 400 mg, l'exposition augmente de façon moins que proportionnelle à la dose.
• -La biodisponibilité orale absolue des comprimés de posaconazole (300 mg) pris à jeun était de 54%.
• -Dans le cadre du schéma posologique recommandé (2× 300 mg le 1er jour, puis 300 mg une fois par jour), des concentrations plasmatiques à l'équilibre ont été atteintes le 6e jour.
• +Le posaconazole en comprimés est absorbé avec un temps médian tmax de 4 à 5 heures. Dans le domaine des doses de 200 à 300mg, le posaconazole affiche une pharmacocinétique proportionnelle à la dose après administration unique ou répétée. Entre 300 et 400mg, l'exposition augmente de façon moins que proportionnelle à la dose.
• +La biodisponibilité orale absolue des comprimés de posaconazole (300mg) pris à jeun était de 54%.
• +Dans le cadre du schéma posologique recommandé (2x300 mg le 1er jour, puis 300 mg une fois par jour), des concentrations plasmatiques à l'équilibre ont été atteintes le 6e jour.
• -Par rapport à une prise à jeun, l'ASC du posaconazole en comprimés lors d'un repas riche en graisses s'élève de ~50% et la Cmax de 16%. Lors de la prise avec un repas, le Tmax a présenté une variabilité supérieure (fourchette: 5 à 24 h) à celle de la prise à jeun (fourchette: 3 à 8 h).
• +Par rapport à une prise à jeun, l'ASC du posaconazole en comprimés lors d'un repas riche en graisses s'élève de ~50% et la Cmax de 16%. Lors de la prise avec un repas, le tmax a présenté une variabilité supérieure (fourchette: 5 à 24 h) à celle de la prise à jeun (fourchette: 3 à 8 h).
• -Enfants et adolescents:
• +Enfants et adolescents
• -Après administration du posaconazole en suspension buvable de 800 mg/jour (divisée en deux doses individuelles) pour le traitement des maladies fongiques invasives, le taux minimal plasmatique moyen (776 ng/ml) chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans était environ comparable à celui de 194 patients adultes (817 ng/ml). Également dans les études sur la prévention des infections fongiques invasives, la concentration moyenne de posaconazole chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans (n=10) était semblable à celle des adultes.
• -Dans une étude menée auprès de 136 patients pédiatriques neutropéniques âgés de 11 mois à 17 ans traités par le posaconazole en suspension buvable à des doses allant jusqu' à 18 mg/kg par jour réparties sur trois doses individuelles, environ 50% des patients ont atteint jusqu'au jour 7 la concentration cible prédéfinie (Cavg) de 500-2500 ng/ml avec une variabilité interindividuelle élevée.
• +Après administration du posaconazole en suspension buvable de 800 mg/jour (divisée en deux doses individuelles) pour le traitement des maladies fongiques invasives, le taux minimal plasmatique moyen (776ng/ml) chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans était environ comparable à celui de 194 patients adultes (817ng/ml). Également dans les études sur la prévention des infections fongiques invasives, la concentration moyenne de posaconazole chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans (n=10) était semblable à celle des adultes.
• +Dans une étude menée auprès de 136 patients pédiatriques neutropéniques âgés de 11 mois à 17 ans traités par le posaconazole en suspension buvable à des doses allant jusqu'à 18 mg/kg par jour réparties sur trois doses individuelles, environ 50% des patients ont atteint jusqu'au jour 7 la concentration cible prédéfinie (Cavg) de 500-2500ng/ml avec une variabilité interindividuelle élevée.
• -Sujets âgés:
• -La pharmacocinétique du posaconazole en comprimés est comparable chez des sujets jeunes et chez des sujets âgés. Sous suspension buvable, la Cmax était supérieure de 26% et l'ASC de 29% chez les sujets âgés, par rapport à leurs valeurs respectives mesurées chez 24 sujets âgés 18 à 45 ans. Le profil de sécurité du posaconazole observé chez des patients jeunes dans le cadre d'études cliniques sur l'efficacité était comparable à celui de patients âgés.
• -Insuffisance rénale:
• -Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole en suspension buvable n'a été observé après administration d'une dose unique chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2). L'ASC du posaconazole a présenté une variabilité considérable (>96% CV [coefficient de variation]) chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) par rapport aux groupes de patients présentant une insuffisance rénale plus légère (<40% CV). Du fait de la variabilité élevée de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent faire l'objet d'un contrôle plus étroit chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave.
• +Patients âgés
• +La pharmacocinétique du posaconazole en comprimés est comparable chez des sujets jeunes et chez des sujets âgés. Sous suspension buvable, la Cmax était supérieure de 26% et l'ASC de 29% chez 24 sujets âgés, par rapport à leurs valeurs respectives mesurées chez 24 sujets âgés 18 à 45 ans. Le profil de sécurité du posaconazole observé chez des patients jeunes dans le cadre d'études cliniques sur l'efficacité était comparable à celui de patients âgés.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole en suspension buvable n'a été observé après administration d'une dose unique chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à modérés (n=18, ClCr ≥20ml/min/1,73m2). L'ASC du posaconazole a présenté une variabilité considérable (>96% CV [coefficient de variation]) chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20ml/min/1,73m2) par rapport aux groupes de patients présentant des troubles de la fonction rénale plus légers (<40% CV). Du fait de la variabilité élevée de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent faire l'objet d'un contrôle plus étroit chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave.
• -Insuffisance hépatique:
• -Dans le cadre d'une étude réalisée sous posaconazole en suspension buvable auprès de patients (n=12) présentant une insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition a été observée, associée à un allongement de la demi-vie (26,6 heures en cas d'insuffisance hépatique légère, 35,3 heures en cas d'insuffisance hépatique modérée et 46,1 heures en cas d'insuffisance hépatique grave, par rapport à 22,1 heures pour des patients présentant une fonction hépatique normale). On peut supposer que l'ASC à l'équilibre augmente d'un facteur 2 chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Les données pharmacocinétiques disponibles pour les patients présentant une insuffisance hépatique étant limitées, la prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez ces patients.
• -Poids:
• -Des modèles pharmacocinétiques suggèrent la possibilité d'une exposition plus faible au posaconazole chez les patients de poids corporel >120 kg.
• -Chez les patients de faible poids corporel (<60 kg), notamment après greffe de cellules souches hématopoïétiques, il existe un risque de concentrations accrues de posaconazole en cas d'utilisation de Noxafil comprimés (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Sexe:
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Dans le cadre d'une étude réalisée sous posaconazole en suspension buvable auprès de patients (n=12) présentant des troubles de la fonction hépatique, une augmentation de l'exposition a été observée, associée à un allongement de la demi-vie (26,6 heures en cas d'insuffisance hépatique légère, 35,3 heures en cas d'insuffisance hépatique modérée et 46,1 heures en cas d'insuffisance hépatique grave, par rapport à 22,1 heures pour des patients présentant une fonction hépatique normale). On peut supposer que l'ASC à l'équilibre augmente d'un facteur 2 chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Les données pharmacocinétiques disponibles pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique étant limitées, la prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez ces patients.
• +Poids
• +Des modèles pharmacocinétiques suggèrent la possibilité d'une exposition plus faible au posaconazole chez les patients de poids corporel >120kg.
• +Chez les patients de faible poids corporel (<60kg), notamment après greffe de cellules souches hématopoïétiques, il existe un risque de concentrations accrues de posaconazole en cas d'utilisation de Noxafil comprimés (voir «Posologie/mode d'emploi»).
• +Sexe
• -Appartenance ethnique:
• +Appartenance ethnique
• -Comme pour les autres antimycosiques du type -azole, des effets associés à une inhibition de la synthèse des hormones stéroïdes ont été observés après une utilisation répétée de posaconazole dans des études de toxicité. Dans des études de toxicité menées chez des rats et des chiens, des effets suppresseurs sur les glandes surrénales ont été observés pour des expositions équivalentes ou supérieures à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Comme pour les autres antimycosiques du type azole, des effets associés à une inhibition de la synthèse des hormones stéroïdes ont été observés après une utilisation répétée de posaconazole dans des études de toxicité. Dans des études de toxicité menées chez des rats et des chiens, des effets suppresseurs sur les glandes surrénales ont été observés pour des expositions équivalentes ou supérieures à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain.
• -Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique lors de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée en cas de concentrations plasmatiques maximales supérieures de 8,5 fois aux concentrations atteintes avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique lors de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour d'insuffisance cardiaque décompensée en cas d'exposition systémique supérieure de 2,1 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation de la pression systolique et artérielle (jusqu'à 29 mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe en cas d'exposition systémique supérieure (de 2,1 fois chez le rat et de 8,5 fois chez le singe) à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation du poids du cœur a été constatée chez les singes en cas d'exposition systémique 2,2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'être humain.
• -Des études in vitro et in vivo n'ont pas indiqué de génotoxicité pour le posaconazole. Des études de carcinogénicité n'ont pas mis à jour de risques particuliers pour l'être humain.
• -Des études sur la fonction de reproduction et le développement périnatal et postnatal ont été menées chez la rate. Le traitement par le posaconazole a entraîné des résorptions fœtales et des portées plus petites, des modifications au niveau du système squelettique ainsi que des malformations du squelette, des cas de dystocie, un allongement de la gestation, une diminution de la taille moyenne de la progéniture et une diminution de la viabilité postnatale en cas d'exposition inférieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Chez le lapin, le posaconazole a présenté des effets embryotoxiques en cas d'exposition supérieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques. Comme pour d'autres antimycosiques du type -azole, ces effets sur la fonction de reproduction ont été attribués aux effets du traitement sur la stéroïdogenèse.
• +Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique lors de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée en cas de concentrations plasmatiques maximales supérieures de 8,5 fois aux concentrations atteintes avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique lors de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour d'insuffisance cardiaque décompensée en cas d'exposition systémique supérieure de 2,1 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation de la pression systolique et artérielle (jusqu'à 29mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe en cas d'exposition systémique supérieure (de 2,1 fois chez le rat et de 8,5 fois chez le singe) à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation du poids du cœur a été constatée chez les singes en cas d'exposition systémique 2,2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'être humain.
• +Mutagénicité
• +Des études in vitro et in vivo n'ont pas indiqué de génotoxicité pour le posaconazole.
• +Carcinogénicité
• +Des études de carcinogénicité n'ont pas mis à jour de risques particuliers pour l'être humain.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des études sur la fonction de reproduction et le développement périnatal et postnatal ont été menées chez la rate. Le traitement par le posaconazole a entraîné des résorptions fœtales et des portées plus petites, des modifications au niveau du système squelettique ainsi que des malformations du squelette, des cas de dystocie, un allongement de la gestation, une diminution de la taille moyenne de la progéniture et une diminution de la viabilité postnatale en cas d'exposition inférieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Chez le lapin, le posaconazole a présenté des effets embryotoxiques en cas d'exposition supérieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques. Comme pour d'autres antimycosiques du type azole, ces effets sur la fonction de reproduction ont été attribués aux effets du traitement sur la stéroïdogenèse.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention (EXP) sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +
• -63240 (Swissmedic).
• +63240 (Swissmedic)
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne.
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne
• -Avril 2018.
• -S-CCDS-MK5592-OS-T-112016 (MIC update)/MK5592-CHE-2018-017584
• +Janvier 2020
• +S-CCDS-MK5592-OS-T-032019 & Full declaration HMV4/RCN000002510 & RCN000004789