• -Principe actif
• +Principes actifs
• -Contient 2,29 mg de sodium par comprimé (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Contient 2,29mg de sodium par comprimé (voir «Mises en garde et précautions»).
• -1er jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100mg) deux fois dans la journée
• -A partir du 2e jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100mg) une fois par jour
• +1er jour: 300mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100mg) deux fois dans la journée
• +A partir du 2e jour: 300mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100mg) une fois par jour
• -1er jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100mg) deux fois dans la journée
• -A partir du 2e jour: 300 mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100mg) une fois par jour
• +1er jour: 300mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100mg) deux fois dans la journée
• +A partir du 2e jour: 300mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100mg) une fois par jour
• -Si une concentration de posaconazole de 500ng/ml n'est pas atteinte, il est recommandé d'augmenter la dose de 100mg/jour (soit à 4 comprimés à 100 mg une fois par jour). En présence d'un taux de posaconazole nettement élevé ou d'effets indésirables intolérables, la dose sera réduite à 200mg/jour.
• +Si une concentration de posaconazole de 500ng/ml n'est pas atteinte, il est recommandé d'augmenter la dose de 100mg/jour (soit à 4 comprimés à 100mg une fois par jour). En présence d'un taux de posaconazole nettement élevé ou d'effets indésirables intolérables, la dose sera réduite à 200mg/jour.
• -La sécurité et l'efficacité de posaconazole chez les enfants âgés de moins de 13 ans n'ont pas été examinées. L'utilisation de posaconazole n'est donc pas recommandée chez les enfants de moins de 13 ans (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +La sécurité et l'efficacité de Noxafil comprimés gastro-résistants chez les enfants âgés de moins de 13 ans n'ont pas été examinées. L'utilisation de cette forme pharmaceutique n'est donc pas recommandée chez les enfants de moins de 13 ans (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du posaconazole n'est attendu en cas de troubles de la fonction rénale; un ajustement de la dose n'est donc pas recommandé (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du posaconazole n'est attendu en cas de troubles de la fonction rénale; un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• -Utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (avec le risque de survenue de torsades de pointes), à savoir la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le pimozide, l'halofantrine ou la quinidine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Utilisation concomitante d'alcaloïdes de l'ergot de seigle (voir «Interactions»).
• +Utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (avec le risque de survenue de torsades de pointes) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Des exemples de médicaments dont l'utilisation concomitante avec Noxafil est pour cette raison contre-indiquée figurent ci-après. La liste ne prétend pas être exhaustive (voir aussi «Interactions»): pimozide, halofantrine ou quinidine.
• +Utilisation concomitante d'alcaloïdes de l'ergot (voir «Interactions»).
• -Troubles des électrolytes: Avant l'instauration d'un traitement par le posaconazole, il convient de déterminer les électrolytes - en particulier le potassium, le magnésium et le calcium - et de corriger les troubles éventuels si nécessaire. Pendant le traitement par le posaconazole, les concentrations d'électrolytes devraient être surveillées, car des modifications électrolytiques cliniquement pertinentes (telles que l'hypokaliémie en particulier) ont été signalées lors de l'utilisation du posaconazole. Cela s'applique en particulier chez les patients qui sont traités simultanément avec des diurétiques de l'anse.
• -Allongement de l'intervalle QTc: une étude approfondie du QT (thorough QT study) n'a pas été réalisée avec le posaconazole. On sait toutefois qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type azole (comme le posaconazole). Des cas de survenue de torsades de pointes ont été observés également sous Noxafil (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Noxafil.
• +Troubles des électrolytes
• +Avant l'instauration d'un traitement par le posaconazole, il convient de déterminer les électrolytes - en particulier le potassium, le magnésium et le calcium - et de corriger les troubles éventuels si nécessaire. Pendant le traitement par le posaconazole, les concentrations d'électrolytes devraient être surveillées, car des modifications électrolytiques cliniquement pertinentes (telles que l'hypokaliémie en particulier) ont été signalées lors de l'utilisation du posaconazole. Cela s'applique en particulier chez les patients qui sont traités simultanément avec des diurétiques de l'anse.
• +Allongement de l'intervalle QTc
• +Une étude approfondie du QT (thorough QT study) n'a pas été réalisée avec le posaconazole. On sait toutefois qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type azole (comme le posaconazole). Des cas de survenue de torsades de pointes ont été observés également sous posaconazole (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Noxafil.
• -Hépatotoxicité: des réactions hépatiques (par ex. élévation légère à modérée des valeurs d'ALAT, d'ASAT, de phosphatase alcaline, de la bilirubine totale et/ou une hépatite clinique) ont été rapportées lors d'un traitement par le posaconazole. L'élévation des valeurs hépatiques était généralement réversible après l'arrêt du traitement. Dans certains cas, ces taux sont revenus à la normale même sans interruption du traitement. Dans de rares cas, des réactions hépatiques graves, avec décès du patient, ont été rapportées. La prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave. L'allongement de la demi-vie d'élimination peut provoquer une augmentation de l'exposition chez ce groupe de patients.
• -Surveillance de la fonction hépatique: une surveillance s'impose chez les patients présentant une augmentation des valeurs hépatiques au cours du traitement par Noxafil en raison du risque de survenue d'une maladie hépatique grave. Les taux d'enzymes hépatiques et les taux de bilirubine devront être contrôlés à intervalles réguliers. Si les symptômes cliniques sont évocateurs de la survenue d'une maladie hépatique, l'arrêt du traitement par Noxafil est à envisager.
• -En outre, des cas rares de syndrome hémolytique urémique et de purpura thrombocytopénique thrombotique ont été rapportés, principalement chez des patients recevant de la ciclosporine ou du tacrolimus pour le traitement d'un rejet de greffe ou d'une réaction du greffon contre l'hôte.
• -Hypersensibilité: on ne dispose pas d'informations sur une sensibilité croisée au posaconazole et à d'autres antimycosiques de type azole. Noxafil ne sera prescrit qu'avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité à d'autres antimycosiques de type azole.
• +Hépatotoxicité
• +Des réactions hépatiques (par ex. élévation légère à modérée des valeurs d'ALAT, d'ASAT, de phosphatase alcaline, de la bilirubine totale et/ou une hépatite clinique) ont été rapportées lors d'un traitement par le posaconazole. L'élévation des valeurs hépatiques était généralement réversible après l'arrêt du traitement. Dans certains cas, ces taux sont revenus à la normale même sans interruption du traitement. Dans de rares cas, des réactions hépatiques graves, avec décès du patient, ont été rapportées.
• +Surveillance de la fonction hépatique
• +Une surveillance s'impose chez les patients présentant une augmentation des valeurs hépatiques au cours du traitement par Noxafil en raison du risque de survenue d'une maladie hépatique grave. Les taux d'enzymes hépatiques et les taux de bilirubine devront être contrôlés à intervalles réguliers. Si les symptômes cliniques sont évocateurs de la survenue d'un trouble de la fonction hépatique, l'arrêt du traitement par Noxafil est à envisager.
• +La prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez des patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique. L'allongement de la demi-vie d'élimination peut provoquer une augmentation de l'exposition chez ce groupe de patients.
• +Hypersensibilité
• +On ne dispose pas d'informations sur une sensibilité croisée au posaconazole et à d'autres antimycosiques de type azole. Noxafil ne sera prescrit qu'avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité à d'autres antimycosiques de type azole.
• +Interactions importantes
• +
• -Substrats du CYP3A4: le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4. Des restrictions correspondantes s'appliquent donc concernant l'utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Cela s'applique en particulier aux médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (voir la section «Allongement de l'intervalle QTc» ci-dessus) ainsi qu'aux vinca-alcaloïdes.
• -
• +Substrats du CYP3A4: le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4. Des restrictions correspondantes s'appliquent donc concernant l'utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Cela s'applique en particulier aux médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (voir la section «Allongement de l'intervalle QTc» ci-dessus) ainsi qu'aux vinca-alcaloïdes et au vénétoclax.
• +Autres mises en garde
• +Des cas de rares syndrome hémolytique et urémique et de purpura thrombocytopénique thrombotique ont été rapportés, principalement chez des patients recevant de la ciclosporine ou du tacrolimus pour le traitement d'un rejet de greffe ou d'une réaction du greffon contre l'hôte.
• +Excipients
• +
• -La rifabutine (300 mg une fois par jour) a réduit de 57% la Cmax et de 51% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine ou d'inducteurs similaires (par ex. la rifampicine) doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. Concernant l'effet du posaconazole sur le taux plasmatique de la rifabutine, voir ci-après.
• -Efavirenz: l'éfavirenz (400 mg une fois par jour) a réduit de 45% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz est à éviter, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• -La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a réduit de 41% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de phénytoïne ou d'inducteurs similaires (carbamazépine, phénobarbital, primidone par ex.) doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• -Fosamprénavir: l'administration répétée de fosamprénavir (2x jour 700 mg pendant 10 jours) a fait baisser la Cmax et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (1x 200 mg le 1er jour, 2x 200 mg le 2e jour, puis 2x par jour 400 mg pendant 8 jours) respectivement de 21% et de 23%. Si une administration concomitante est nécessaire, la surveillance de la concentration de posaconazole est recommandée.
• -Antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons:
• -L'utilisation concomitante de posaconazole en comprimés et d'antiacides, d'antagonistes des récepteurs H2 et d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) n'a pas entraîné d'effets cliniques significatifs. Un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire en cas d'utilisation concomitante de posaconazole en comprimés avec des antiacides, des antagonistes des récepteurs H2 ou des PPI.
• +La rifabutine (300mg une fois par jour) a réduit de 57% la Cmax et de 51% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine ou d'inducteurs similaires (par ex. la rifampicine) doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. Concernant l'effet du posaconazole sur le taux plasmatique de la rifabutine, voir ci-après.
• +Efavirenz: l'éfavirenz (400mg une fois par jour) a réduit de 45% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz est à éviter, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• +La phénytoïne (200mg une fois par jour) a réduit de 41% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de phénytoïne ou d'inducteurs similaires (carbamazépine, phénobarbital, primidone par ex.) doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
• +Fosamprénavir: l'administration répétée de fosamprénavir (2x jour 700mg pendant 10 jours) a fait baisser la Cmax et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (1x 200mg le 1er jour, 2x 200mg le 2e jour, puis 2x par jour 400mg pendant 8 jours) respectivement de 21% et de 23%. Si une administration concomitante est nécessaire, la surveillance de la concentration de posaconazole est recommandée.
• +Antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP):
• +L'utilisation concomitante de posaconazole en comprimés et d'antiacides, d'antagonistes des récepteurs H2 et d'IPP n'a pas entraîné d'effets cliniques significatifs. Un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire en cas d'utilisation concomitante de Noxafil comprimés gastro-résistants avec des antiacides, des antagonistes des récepteurs H2 ou des IPP.
• -Astémizole, quinidine, cisapride, halofantrine, pimozide et terfénadine: l'utilisation concomitante de ces médicaments peut provoquer une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et, par conséquent, un allongement de l'intervalle QTc, ainsi que, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'astémizole, quinidine, cisapride, halofantrine, pimozide ou terfénadine est donc contre-indiquée.
• -Alcaloïdes de l'ergot de seigle: le posaconazole peut augmenter la concentration plasmatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), ce qui peut entraîner la survenue d'un ergotisme. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle est contre-indiquée.
• +Quinidine, halofantrine et pimozide: l'utilisation concomitante de ces médicaments peut provoquer une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et, par conséquent, un allongement de l'intervalle QTc, ainsi que, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'astémizole, quinidine, cisapride, halofantrine, pimozide ou terfénadine est donc contre-indiquée.
• +Alcaloïdes de l'ergot: le posaconazole peut augmenter la concentration plasmatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), ce qui peut entraîner la survenue d'un ergotisme. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'alcaloïdes de l'ergot est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Rifabutine: le posaconazole en suspension buvable a augmenté de 31% la Cmax et de 72% l'ASC de la rifabutine. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. En cas d'utilisation concomitante avec ce médicament, une surveillance stricte de l'hémogramme complet et des événements indésirables associés à l'élévation des taux de rifabutine (par ex. uvéite) s'impose. Sous traitement de posaconazole en comprimés, il faut s'attendre à une modification plus importante de la pharmacocinétique de la rifabutine du fait de l'exposition plus élevée.
• +Rifabutine: le posaconazole en suspension buvable a augmenté de 31% la Cmax et de 72% l'ASC de la rifabutine. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. En cas d'utilisation concomitante avec ce médicament, une surveillance stricte de l'hémogramme complet et des événements indésirables associés à l'élévation des taux de rifabutine (par ex. uvéite) s'impose. Sous traitement de Noxafil comprimés gastro-résistants, il faut s'attendre à une modification plus importante de la pharmacocinétique de la rifabutine du fait de l'exposition plus élevée.
• -Tacrolimus: le posaconazole en suspension buvable a provoqué une augmentation de 121% de la Cmax et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole ont été observées dans le cadre d'études cliniques sur l'efficacité. En cas d'utilisation de posaconazole en comprimés, il faut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du tacrolimus du fait de l'exposition plus élevée.
• +Tacrolimus: le posaconazole en suspension buvable a provoqué une augmentation de 121% de la Cmax et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole ont été observées dans le cadre d'études cliniques d'efficacité. En cas d'utilisation de posaconazole en comprimés, il faut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du tacrolimus du fait de l'exposition plus élevée.
• -Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4: l'administration répétée du posaconazole en suspension buvable à raison de 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne respective de 1,3 fois et de 4,6 fois de la Cmax et de l'ASC du midazolam i.v. Le posaconazole en suspension buvable, administré à raison de 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne respective de 1,6 fois et de 6,2 fois de la Cmax et de l'ASC du midazolam i.v. Les deux dosages de posaconazole ont entraîné une augmentation moyenne respective de 2,2 fois et de 4,5 fois de la Cmax et de l'ASC du midazolam p.o. De plus, l'administration orale concomitante de posaconazole a prolongé le temps de demi-vie terminal moyen du midazolam de 3-4 heures environ à 8-10 heures. En cas d'utilisation de posaconazole en comprimés, l'on peut s'attendre à des modifications plus importantes de la pharmacocinétique du fait de l'exposition plus élevée.
• +Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4: l'administration répétée du posaconazole en suspension buvable à raison de 200mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne respective de 1,3 fois et de 4,6 fois de la Cmax et de l'ASC du midazolam i.v. Le posaconazole en suspension buvable, administré à raison de 400mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne respective de 1,6 fois et de 6,2 fois de la Cmax et de l'ASC du midazolam i.v. Les deux dosages de posaconazole ont entraîné une augmentation moyenne respective de 2,2 fois et de 4,5 fois de la Cmax et de l'ASC du midazolam p.o. De plus, l'administration orale concomitante de posaconazole a prolongé le temps de demi-vie terminal moyen du midazolam de 3-4 heures environ à 8-10 heures. En cas d'utilisation de posaconazole en comprimés, l'on peut s'attendre à des modifications plus importantes de la pharmacocinétique du fait de l'exposition plus élevée.
• -Grossesse/Allaitement
• +Vénétoclax: l'administration concomitante de vénétoclax (un substrat du CYP3A4) et de posaconazole augmente la Cmax et l'AUC0-INF du vénétoclax, ce qui peut accroître sa toxicité (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), l'administration concomitante de posaconazole est contre-indiquée au début du traitement par le vénétoclax et pendant l'augmentation de la dose. Dans les autres cas, un ajustement de la dose de vénétoclax est nécessaire.
• +Grossesse, allaitement
• -Les effets indésirables les plus fréquents sous posaconazole en comprimés (300 mg une fois par jour) étaient la nausée et la diarrhée. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné un arrêt du traitement par le posaconazole en comprimés a été la nausée.
• +Les effets indésirables les plus fréquents sous posaconazole en comprimés (300mg une fois par jour) étaient la nausée et la diarrhée. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné un arrêt du traitement par le posaconazole en comprimés a été la nausée.
• -Très fréquents (≥1/10); fréquents (<1/10, ≥1/100); occasionnels (<1/100, ≥1/1000); rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (essentiellement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché: la fréquence exacte ne peut être évaluée).
• +Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (essentiellement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché: la fréquence exacte ne peut être évaluée).
• -Affections gastrointestinales
• +Affections gastro-intestinales
• +Sécurité chez les patients pédiatriques
• +Il n'existe aucune donnée sur la sécurité de Noxafil comprimés gastro-résistants chez les patients < 18 ans. Des données limitées pour les autres formes pharmaceutiques (suspension buvable et solution à diluer pour perfusion) n'indiquent cependant aucune différence pertinente de profil de sécurité entre les patients adultes et les patients pédiatriques.
• +
• -Aucun autre effet indésirable n'a été observé chez des patients d'études cliniques recevant du posaconazole en suspension buvable à une posologie pouvant atteindre jusqu'à 1600mg/jour, par rapport aux patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été rapporté chez un patient ayant pris du posaconazole en suspension buvable à raison de deux fois 1200 mg par jour pendant trois jours. Le médecin investigateur n'a observé aucun effet indésirable.
• -Le posaconazole n'est pas dialysable.
• +Aucun autre effet indésirable n'a été observé chez des patients d'études cliniques recevant du posaconazole en suspension buvable à une posologie pouvant atteindre jusqu'à 1600mg/jour, par rapport aux patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été rapporté chez un patient ayant pris du posaconazole en suspension buvable à raison de deux fois 1200mg par jour pendant trois jours. Le médecin investigateur n'a observé aucun effet indésirable.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique. Des mesures de soutien peuvent le cas échéant être envisagées. Le posaconazole n'est pas dialysable.
• -Saccharomyces cerevisiae 19 0,25 1
• -Dans une étude en double aveugle réalisée chez n=600 receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes ayant présenté une réaction du greffon contre l'hôte, le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) a été comparé au fluconazole (400 mg une fois par jour). La deuxième étude, randomisée, en simple aveugle (évaluateur), a été réalisée chez n=602 patients présentant une neutropénie et recevant une chimiothérapie cytotoxique pour le traitement d'une leucémie myéloïde aiguë (AML) ou d'un syndrome myélodysplasique (MDS). L'étude avait pour but de comparer le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) au fluconazole (400 mg une fois par jour) ou à l'itraconazole (200 mg deux fois par jour).
• +Dans une étude en double aveugle réalisée chez n=600 receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes ayant présenté une réaction du greffon contre l'hôte, le posaconazole en suspension buvable (200mg trois fois par jour) a été comparé au fluconazole (400mg une fois par jour). La deuxième étude, randomisée, en simple aveugle (évaluateur), a été réalisée chez n=602 patients présentant une neutropénie et recevant une chimiothérapie cytotoxique pour le traitement d'une leucémie myéloïde aiguë (AML) ou d'un syndrome myélodysplasique (MDS). L'étude avait pour but de comparer le posaconazole en suspension buvable (200mg trois fois par jour) au fluconazole (400mg une fois par jour) ou à l'itraconazole (200mg deux fois par jour).
• -Au total, 230 patients ont participé à une étude multicentrique ouverte, non comparative, visant à étudier les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole en comprimés. Ont été inclus dans l'étude: 1) des patients atteints d'AML ou du syndrome myélodysplasique (MDS), ayant reçu récemment une chimiothérapie cytotoxique et développé une neutropénie significative sur le plan clinique, ou chez qui on en attendait le développement (environ 60% de la population de l'étude), ou 2) des patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques sous traitement immunodépresseur pour la prévention ou le traitement d'une réaction du greffon contre l'hôte (environ 40% de la population de l'étude). La population de l'étude correspondait donc à celle d'études réalisées sur la prévention des infections fongiques invasives avec la suspension buvable. Le traitement était le suivant: le 1er jour, 300 mg de posaconazole deux fois dans la journée, puis 300 mg une fois par jour. Les comprimés de posaconazole ont été administrés indépendamment des repas.
• +Au total, 230 patients ont participé à une étude multicentrique ouverte, non comparative, visant à étudier les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole en comprimés. Ont été inclus dans l'étude: 1) des patients atteints d'AML ou du syndrome myélodysplasique (MDS), ayant reçu récemment une chimiothérapie cytotoxique et développé une neutropénie significative sur le plan clinique, ou chez qui on en attendait le développement (environ 60% de la population de l'étude), ou 2) des patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques sous traitement immunodépresseur pour la prévention ou le traitement d'une réaction du greffon contre l'hôte (environ 40% de la population de l'étude). La population de l'étude correspondait donc à celle d'études réalisées sur la prévention des infections fongiques invasives avec la suspension buvable. Le traitement était le suivant: le 1er jour, 300mg de posaconazole deux fois dans la journée, puis 300mg une fois par jour. Les comprimés de posaconazole ont été administrés indépendamment des repas.
• -Au dosage de 300mg/jour, 90% des patients ont atteint à l'équilibre une Cavg comprise entre 500 et 2500ng/ml [Cavg = concentration moyenne de posaconazole à l'équilibre, calculée comme ASC/intervalle de dosage (24 heures)]. La Cavg moyenne à l'équilibre était de 1580ng/ml, 96% des patients ont atteint une Cavg ≥700ng/ml. Des valeurs de Cavg atteignant au maximum 9500ng/ml environ ont été observées.
• -Sécurité et efficacité en pédiatrie
• -Pour les enfants et les adolescents, des données d'études sur la prévention des infections fongiques invasives ne sont disponibles qu'en nombre limité. Les expériences disponibles concernant les patients pédiatriques reposent uniquement sur la suspension buvable. La sécurité et l'efficacité chez les patients âgés de moins de 13 ans n'ont pas été étudiées.
• -Dans une étude, 16 patients âgés de 8 à 17 ans atteints d'infections fongiques invasives ont reçu une dose de 800mg/jour de posaconazole. Cette étude n'a pas permis d'obtenir de résultats allant au-delà du profil de sécurité connu chez les adultes.
• -En outre, dans le cadre des études sur la prévention des infections fongiques invasives mentionnées ci-dessus, douze patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600mg/jour de posaconazole. Le profil de sécurité observé chez ces patients semble être comparable à celui observé chez l'adulte.
• -L'utilisation du posaconazole n'est pas conseillée chez les patients de moins de 13 ans.
• -
• +Au dosage de 300mg/jour, 90% des patients ont atteint à l'équilibre une Cavg comprise entre 500 et 2500ng/ml [Cavg = concentration moyenne de posaconazole à l'équilibre, calculée comme ASC/intervalle de dosage (24 heures)]. La Cavg moyenne à l'équilibre était de 1580ng/ml, 96% des patients ont atteint une Cavg ≥700ng/ml. Des valeurs de Cavg atteignant au maximum 9500ng/ml environ ont été observées.
• -Dans le cadre du schéma posologique recommandé (2x300 mg le 1er jour, puis 300 mg une fois par jour), des concentrations plasmatiques à l'équilibre ont été atteintes le 6e jour.
• +Dans le cadre du schéma posologique recommandé (2x300mg le 1er jour, puis 300mg une fois par jour), des concentrations plasmatiques à l'équilibre ont été atteintes le 6e jour.
• -La pharmacocinétique du posaconazole en comprimés n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique.
• -Après administration du posaconazole en suspension buvable de 800 mg/jour (divisée en deux doses individuelles) pour le traitement des maladies fongiques invasives, le taux minimal plasmatique moyen (776ng/ml) chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans était environ comparable à celui de 194 patients adultes (817ng/ml). Également dans les études sur la prévention des infections fongiques invasives, la concentration moyenne de posaconazole chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans (n=10) était semblable à celle des adultes.
• +La pharmacocinétique du posaconazole en comprimés gastro-résistants n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique.
• +Données pour Noxafil solution à diluer pour perfusion: le tableau 2 indique les moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques après administration de plusieurs doses à des patients pédiatriques neutropéniques âgés de 2 à <18 ans. Les patients, inclus dans deux groupes d'âge, ont reçu jusqu'à 6 mg/kg (max. 300 mg) 1x par jour (2x par jour le 1er jour) de Noxafil solution à diluer pour perfusion.
• +Tableau 2: Résumé des moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques (% CV géométrique) à l'état d'équilibre après administration répétée de 6 mg/kg de Noxafil solution à diluer pour perfusion chez des patients pédiatriques présentant ou susceptibles de développer une neutropénie
• +Groupe d'âge Dose N AUC0-24 h (ng·h/ml) Cavg* (ng/ml) Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) Tmax† (h) CL (l/h)
• +2 à <6 ans 6 mg/kg 14 32 000 (52,7) 1330 (52,7) 3120 (59,3) 683 (111) 1,75 (1,57-1,83) 3,00 (47,2)
• +6 à <12 ans 6 mg/kg 15 40 000 (40,9) 1670 (40,9) 3200 (37,4) 954 (79,2) 1,75 (1,58-4,00) 3,85 (37,0)
• +12 à <18 ans 4,5 mg/kg 11 34 800 (29,9) 1450 (29,9) 2570 (40,9) 925 (46,8) 1,75 (1,52-1,77) 6,38 (27,4)
• +AUC0-24 h = aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps du temps zéro à 24 heures; Cmax = concentration maximale observée; Cmin = concentration plasmatique minimale observée; Tmax = temps à l'atteinte de la concentration maximale observée; CL = clairance corporelle totale * Cavg = concentrations moyennes dans le temps (c.-à-d. AUC0-24 h/24 h) † val. médiane (entre minimum et maximum)
• +
• +Données pour Noxafil suspension buvable: après administration du posaconazole en suspension buvable de 800 mg/jour (divisée en deux doses individuelles) pour le traitement des maladies fongiques invasives, le taux minimal plasmatique moyen (776ng/ml) chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans était environ comparable à celui de 194 patients adultes (817ng/ml). Également dans les études sur la prévention des infections fongiques invasives, la concentration moyenne de posaconazole chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans (n=10) était semblable à celle des adultes.
• -L'exposition chez les adolescents et les enfants plus âgés (7 à <18 ans) avait tendance à être plus élevée que chez les enfants plus jeunes (2 à <7 ans).
• +Comme avec la solution pour perfusion, l'exposition chez les adolescents et les enfants plus âgés (7 à <18 ans) avait ici aussi tendance à être plus élevée que chez les enfants plus jeunes (2 à <7 ans).
• -Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole en suspension buvable n'a été observé après administration d'une dose unique chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à modérés (n=18, ClCr ≥20ml/min/1,73m2). L'ASC du posaconazole a présenté une variabilité considérable (>96% CV [coefficient de variation]) chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20ml/min/1,73m2) par rapport aux groupes de patients présentant des troubles de la fonction rénale plus légers (<40% CV). Du fait de la variabilité élevée de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent faire l'objet d'un contrôle plus étroit chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave.
• +Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole en suspension buvable n'a été observé après administration d'une dose unique chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à modérés (n=18, ClCr ≥20ml/min/1,73m2). L'ASC du posaconazole a présenté une variabilité considérable (>96% CV [coefficient de variation]) chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20ml/min/1,73m2) par rapport aux patients présentant des troubles de la fonction rénale plus légers (<40% CV). Du fait de la variabilité élevée de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent faire l'objet d'un contrôle plus étroit chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave.
• -Appartenance ethnique
• +Groupe ethnique
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• -Noxafil 100 mg comprimés gastro-résistants: 24, 96 (B)
• +Noxafil 100mg comprimés gastro-résistants: 24, 96 (B)
• -Janvier 2020
• -S-CCDS-MK5592-OS-T-032019 & Full declaration HMV4/RCN000002510 & RCN000004789
• +Mars 2022
• +S-CCDS-MK5592-OS-T-042021/RCN000020221-CH