• -Principes actifs: Dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique), abacavir (sous forme de sulfate d'abacavir), lamivudine.
• -Excipients:
• -Noyau du comprimé: D-mannitol, cellulose microcristalline, povidone K29/32, glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium.
• +Principes actifs
• +Dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique, correspond à 2,58 - 3,05 mg de sodium par comprimé), abacavir (sous forme de sulfate d'abacavir), lamivudine.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: D-mannitol, cellulose microcristalline, povidone K29/32, glycolate d'amidon sodique (correspond à 3,92 – 5,88 mg de sodium par comprimé), stéarate de magnésium.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés contenant 50 mg de dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique), 600 mg d'abacavir (sous forme de sulfate d'abacavir) et 300 mg de lamivudine.
• +La teneur totale en sodium est de 6,50 à 8,93 mg de sodium par comprimé.
• +
• +Posologie usuelle
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Enfants
• -Triumeq n'est actuellement pas recommandé pour le traitement des enfants de moins de 12 ans parce que l'adaptation nécessaire de la dose est impossible. On ne dispose actuellement pas de données cliniques sur cette association. Les médecins doivent se conformer aux informations professionnelles des monosubstances dolutégravir, lamivudine et abacavir.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Une réduction de la dose d'abacavir peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh grade A). Comme une réduction de la dose est impossible avec Triumeq, il faut utiliser des préparations des monosubstances dolutégravir, abacavir et lamivudine lorsqu'un ajustement posologique est jugé nécessaire. Triumeq est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh grade B ou C) (voir «Contre-indications»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation posologique du dolutégravir et de l'abacavir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, mais la dose de lamivudine doit être diminuée lorsque la clairance de la créatinine est réduite. Triumeq n'est donc pas recommandé chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Insuffisance rénale
• -Aucune adaptation posologique du dolutégravir et de l'abacavir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, mais la dose de lamivudine doit être diminuée lorsque la clairance de la créatinine est réduite. Triumeq n'est donc pas recommandé chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Insuffisance hépatique
• -Une réduction de la dose d'abacavir peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh grade A). Comme une réduction de la dose est impossible avec Triumeq, il faut utiliser des préparations des monosubstances dolutégravir, abacavir et lamivudine lorsqu'un ajustement posologique est jugé nécessaire. Triumeq est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh grade B ou C) (voir «Contre-indications»).
• +Enfants et adolescents
• +Triumeq n'est actuellement pas recommandé pour le traitement des enfants de moins de 12 ans parce que l'adaptation nécessaire de la dose est impossible. On ne dispose actuellement pas de données cliniques sur cette association. Les médecins doivent se conformer aux informations professionnelles des monosubstances dolutégravir, lamivudine et abacavir.
• -Un traitement antirétroviral peut s’accompagner d’une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
• +Un traitement antirétroviral peut s'accompagner d'une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
• -Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux (ART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître, entraînant des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii (pneumonies souvent désignées par PCP ou PJP). Tout symptôme inflammatoire doit être immédiatement évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
• +Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux (ART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître, entraînant des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (pneumonies souvent désignées par PCP ou PJP). Tout symptôme inflammatoire doit être immédiatement évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• +
• -Dans plusieurs études épidémiologiques d’observation, l’utilisation de l’abacavir a été associée à un risque accru d’infarctus du myocarde. Des méta-analyses d’études contrôlées randomisées n’ont révélé aucun risque accru d’infarctus du myocarde sous abacavir. Jusqu’à présent, il n’a pas été constaté de mécanisme biologique susceptible d’expliquer l'éventuelle augmentation du risque d'infarctus du myocarde.
• -Dans l’ensemble, les données disponibles provenant des études d’observation et des études cliniques contrôlées sont hétérogènes et ne fournissent donc pas de preuve concluante d’un lien de causalité entre le traitement par l'abacavir et le risque d’infarctus du myocarde.
• +Dans plusieurs études épidémiologiques d'observation, l'utilisation de l'abacavir a été associée à un risque accru d'infarctus du myocarde. Des méta-analyses d'études contrôlées randomisées n'ont révélé aucun risque accru d'infarctus du myocarde sous abacavir. Jusqu'à présent, il n'a pas été constaté de mécanisme biologique susceptible d'expliquer l'éventuelle augmentation du risque d'infarctus du myocarde.
• +Dans l'ensemble, les données disponibles provenant des études d'observation et des études cliniques contrôlées sont hétérogènes et ne fournissent donc pas de preuve concluante d'un lien de causalité entre le traitement par l'abacavir et le risque d'infarctus du myocarde.
• -Influence du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Effet de Triumeq sur d'autres médicaments
• -L'abacavir et la lamivudine ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs d'enzymes du CYP (p.ex. CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) et ne présentent aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur OATP1B3, BCRP et Pgp ou MATE2-K. Par ailleurs, la lamivudine ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principes actifs MATE1 ou OCT3; l’abacavir a un faible effet inhibiteur sur OCT1 et OCT2. L’abacavir et la lamivudine n’ont donc probablement aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces enzymes ou de ces molécules de transport.
• -Bien que l’abacavir s’avère in vitro être un inhibiteur de MATE1 et la lamivudine un inhibiteur d’OCT1 et OCT2, la probabilité que ces principes actifs influent sur les concentrations plasmatiques des substrats de ces transporteurs en cas d’exposition thérapeutique (jusqu’à 600 mg pour l’abacavir et 300 mg pour la lamivudine), est faible.
• -Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine
• +L'abacavir et la lamivudine ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs d'enzymes du CYP (p.ex. CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) et ne présentent aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur OATP1B3, BCRP et Pgp ou MATE2-K. Par ailleurs, la lamivudine ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principes actifs MATE1 ou OCT3; l'abacavir a un faible effet inhibiteur sur OCT1 et OCT2. L'abacavir et la lamivudine n'ont donc probablement aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces enzymes ou de ces molécules de transport.
• +Bien que l'abacavir s'avère in vitro être un inhibiteur de MATE1 et la lamivudine un inhibiteur d'OCT1 et OCT2, la probabilité que ces principes actifs influent sur les concentrations plasmatiques des substrats de ces transporteurs en cas d'exposition thérapeutique (jusqu'à 600 mg pour l'abacavir et 300 mg pour la lamivudine), est faible.
• +Effet d'autres médicaments sur Triumeq
• -In vitro, l’abacavir n’est pas un substrat d’OATP1B1, d’OATP1B3, d’OCT1, d’OCT2, d’OAT1, de MATE1, de MATE2-K, de MRP2 ni de MRP4; les principes actifs ayant un effet modulateur sur ces transporteurs ne devraient donc pas influencer les concentrations plasmatiques de l’abacavir.
• -In vitro, l’abacavir et la lamivudine sont certes des substrats du BCRP et de la Pgp, mais aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de l’abacavir n’a été observée dans les études cliniques en cas de co-administration avec le lopinavir/ritonavir (respectivement inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP), et les inhibiteurs de ces transporteurs d’efflux ne devraient pas avoir d’incidence significative sur la disponibilité de la lamivudine du fait de sa biodisponibilité élevée. In vitro, la lamivudine s’avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d’OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cet effet n’est cependant pas considéré comme cliniquement significatif, par conséquent aucun ajustement posologique de la lamivudine n’est recommandé. La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L’élimination hépatique ne jouant qu’un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions de produits thérapeutiques dues à l’inhibition de l’OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
• +In vitro, l'abacavir n'est pas un substrat d'OATP1B1, d'OATP1B3, d'OCT1, d'OCT2, d'OAT1, de MATE1, de MATE2-K, de MRP2 ni de MRP4; les principes actifs ayant un effet modulateur sur ces transporteurs ne devraient donc pas influencer les concentrations plasmatiques de l'abacavir.
• +In vitro, l'abacavir et la lamivudine sont certes des substrats du BCRP et de la Pgp, mais aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de l'abacavir n'a été observée dans les études cliniques en cas de co-administration avec le lopinavir/ritonavir (respectivement inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP), et les inhibiteurs de ces transporteurs d'efflux ne devraient pas avoir d'incidence significative sur la disponibilité de la lamivudine du fait de sa biodisponibilité élevée. In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d'OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cet effet n'est cependant pas considéré comme cliniquement significatif, par conséquent aucun ajustement posologique de la lamivudine n'est recommandé. La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L'élimination hépatique ne jouant qu'un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions de produits thérapeutiques dues à l'inhibition de l'OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
• -Triméthoprime/sulfaméthoxazole (cotrimoxazole) (160 mg/800 mg une fois par jour pendant 5 jours/300 mg en dose unique) Lamivudine: ASC ↑ 40% Triméthoprime: ASC ↔ Sulfaméthoxazole: ASC ↔ Aucun ajustement de la dose de lamivudine n'est nécessaire chez les patients sans insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La lamivudine n'influence pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Les effets d'une utilisation de lamivudine en association avec de fortes doses de cotrimoxazole – telles qu'utilisées dans le traitement des pneumonies à Pneumocystis jirovecii (P. carinii) et de la toxoplasmose – n'ont pas été étudiés. Triumeq n'est pas recommandé chez les personnes présentant une ClCr <50 ml/min.
• -Emtricitabine Lors d'une utilisation concomitante de lamivudine et d'emtricitabine, la lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l'emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase inverse virale (M184V) et l'efficacité thérapeutique de ces deux substances médicamenteuses en association peut être diminuée. L'utilisation de lamivudine en association avec l'emtricitabine ou avec des associations fixes contenant de l'emtricitabine n'est pas recommandée.
• +Triméthoprime/sulfaméthoxazole (cotrimoxazole) (160 mg/800 mg une fois par jour pendant 5 jours/300 mg en dose unique) Lamivudine: ASC ↑ 40% Triméthoprime: ASC ↔ Sulfaméthoxazole: ASC ↔ Aucun ajustement de la dose de lamivudine n'est nécessaire chez les patients sans insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La lamivudine n'influence pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Les effets d'une utilisation de lamivudine en association avec de fortes doses de cotrimoxazole – telles qu'utilisées dans le traitement des pneumonies à Pneumocystis jiroveci (P. carinii) et de la toxoplasmose – n'ont pas été étudiés. Triumeq n'est pas recommandé chez les personnes présentant une ClCr <50 ml/min.
• +Emtricitabine Lors d'une utilisation concomitante de lamivudine et d'emtricitabine, la lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l'emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase inverse virale (M184V) et l'efficacité thérapeutique de ces deux substances médicamenteuses en association peut être diminuée. L'utilisation de lamivudine en association avec l'emtricitabine ou avec des associations fixes contenant de l'emtricitabine n'est pas recommandée.
• -Chez les femmes en âge de procréer, on effectuera un test de grossesse avant le début du traitement par Triumeq et on exclura une grossesse. Il faut recommander aux femmes en âge de procréer qui prennent Triumeq d’appliquer une méthode contraceptive efficace pendant toute la durée du traitement. Aux femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Triumeq, il est recommandé de changer de traitement pour une alternative appropriée, pour autant qu’il y en ait à disposition.
• +Chez les femmes en âge de procréer, on effectuera un test de grossesse avant le début du traitement par Triumeq et on exclura une grossesse. Il faut recommander aux femmes en âge de procréer qui prennent Triumeq d'appliquer une méthode contraceptive efficace pendant toute la durée du traitement. Aux femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Triumeq, il est recommandé de changer de traitement pour une alternative appropriée, pour autant qu'il y en ait à disposition.
• -L’analyse préliminaire d’une étude en cours portant sur l’observation de l’issue des grossesses, menée au Botswana, a montré 4 cas d’anomalies du tube neural jusqu’en mai 2018 chez 426 nourrissons (incidence: 0,9%) nés de mères ayant reçu un traitement à base de dolutégravir au moment de la conception. Aucun des nouveau-nés des 2824 femmes incluses dans la même étude qui avaient commencé un traitement par le dolutégravir pendant la grossesse n’a présenté d’anomalie du tube neural. Aucun lien de causalité n’a été démontré entre ces événements et l’utilisation du dolutégravir.
• -L’incidence des anomalies du tube neural dans la population générale est de 0,05-0,1% des naissances vivantes. Étant donné que les anomalies du tube neural surviennent durant les 4 premières semaines du développement fœtal (au moment de la fermeture du tube neural), ce risque potentiel toucherait les femmes exposées au dolutégravir au moment de la conception ou au début de la grossesse.
• -Dans les études de toxicité sur la reproduction menées avec le dolutégravir chez l’animal, aucun effet défavorable sur le développement, y compris aucune anomalie du tube neural, n’a été identifié. Des essais chez l’animal ont montré que le dolutégravir traverse la barrière placentaire (voir «Données précliniques»).
• -Chez les nouveau-nés et les enfants ayant été exposés in utero ou au cours de l'accouchement à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), une augmentation légère et transitoire des valeurs sériques de lactate a été signalée, ce qui pourrait être attribué à un dysfonctionnement mitochondrial. La signification clinique de cette augmentation transitoire des valeurs sériques de lactate est inconnue. De plus, des cas isolés de retard dans le développement, de crises convulsives et d'autres affections neurologiques ont été rapportés. Néanmoins, aucun lien de causalité entre l'apparition de ces troubles et l'administration des INTI n'a été démontré. Ces constats ne modifient pas les recommandations en vigueur concernant la mise enœuvre d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte en vue d'une prévention de la transmission du VIH de la mère à l'enfant.
• -La lamivudine et l’abacavir ont été associés à des résultats positifs dans le cadre d’études sur la toxicité pour la reproduction chez les animaux (voir «Données précliniques»).
• +L'analyse préliminaire d'une étude en cours portant sur l'observation de l'issue des grossesses, menée au Botswana, a montré 4 cas d'anomalies du tube neural jusqu'en mai 2018 chez 426 nourrissons (incidence: 0,9%) nés de mères ayant reçu un traitement à base de dolutégravir au moment de la conception. Aucun des nouveau-nés des 2824 femmes incluses dans la même étude qui avaient commencé un traitement par le dolutégravir pendant la grossesse n'a présenté d'anomalie du tube neural. Aucun lien de causalité n'a été démontré entre ces événements et l'utilisation du dolutégravir.
• +L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale est de 0,05-0,1% des naissances vivantes. Étant donné que les anomalies du tube neural surviennent durant les 4 premières semaines du développement fœtal (au moment de la fermeture du tube neural), ce risque potentiel toucherait les femmes exposées au dolutégravir au moment de la conception ou au début de la grossesse.
• +Dans les études de toxicité sur la reproduction menées avec le dolutégravir chez l'animal, aucun effet défavorable sur le développement, y compris aucune anomalie du tube neural, n'a été identifié. Des essais chez l'animal ont montré que le dolutégravir traverse la barrière placentaire (voir «Données précliniques»).
• +Chez les nouveau-nés et les enfants ayant été exposés in utero ou au cours de l'accouchement à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), une augmentation légère et transitoire des valeurs sériques de lactate a été signalée, ce qui pourrait être attribué à un dysfonctionnement mitochondrial. La signification clinique de cette augmentation transitoire des valeurs sériques de lactate est inconnue. De plus, des cas isolés de retard dans le développement, de crises convulsives et d'autres affections neurologiques ont été rapportés. Néanmoins, aucun lien de causalité entre l'apparition de ces troubles et l'administration des INTI n'a été démontré. Ces constats ne modifient pas les recommandations en vigueur concernant la mise en œuvre d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte en vue d'une prévention de la transmission du VIH de la mère à l'enfant.
• +La lamivudine et l'abacavir ont été associés à des résultats positifs dans le cadre d'études sur la toxicité pour la reproduction chez les animaux (voir «Données précliniques»).
• -Hypersensibilité (cf. aussi «Mises en garde et précautions») L'abacavir et le dolutégravir sont associés tous deux à un risque de réactions d'hypersensibilité (RHS), plus fréquentes sous abacavir. Les réactions d'hypersensibilité à ces médicaments, décrites ci-dessous, présentent certaines caractéristiques communes pour les deux agents actifs, par exemple de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes évocateurs d'une atteinte multi-organique. Le temps écoulé avant la manifestation des réactions était généralement de 10 à 14 jours aussi bien pour l'abacavir que pour le dolutégravir, mais les réactions à l'abacavir peuvent apparaître à tout moment au cours du traitement. Réactions d'hypersensibilité au dolutégravir: Les symptômes comprennent une éruption cutanée, des manifestations générales et parfois des dysfonctions organiques, y compris réactions hépatiques sévères. Réactions d'hypersensibilité à l’abacavir: La liste ci-dessous indique les signes et symptômes signalés en rapport avec une telle réaction d'hypersensibilité dans des études cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance. Les signes et symptômes rapportés chez au moins 10% des patients ayant subi une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras. Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant certains patients ont présenté une hypersensibilité sans fièvre ni éruption cutanée. Les symptômes évocateurs comprennent également des manifestations gastro-intestinales, respiratoires ou générales telles que léthargie et sensation générale de maladie.
• +Hypersensibilité (cf. aussi «Mises en garde et précautions») L'abacavir et le dolutégravir sont associés tous deux à un risque de réactions d'hypersensibilité (RHS), plus fréquentes sous abacavir. Les réactions d'hypersensibilité à ces médicaments, décrites ci-dessous, présentent certaines caractéristiques communes pour les deux agents actifs, par exemple de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes évocateurs d'une atteinte multi-organique. Le temps écoulé avant la manifestation des réactions était généralement de 10 à 14 jours aussi bien pour l'abacavir que pour le dolutégravir, mais les réactions à l'abacavir peuvent apparaître à tout moment au cours du traitement. Réactions d'hypersensibilité au dolutégravir: Les symptômes comprennent une éruption cutanée, des manifestations générales et parfois des dysfonctions organiques, y compris réactions hépatiques sévères. Réactions d'hypersensibilité à l'abacavir: La liste ci-dessous indique les signes et symptômes signalés en rapport avec une telle réaction d'hypersensibilité dans des études cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance. Les signes et symptômes rapportés chez au moins 10% des patients ayant subi une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras. Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant certains patients ont présenté une hypersensibilité sans fièvre ni éruption cutanée. Les symptômes évocateurs comprennent également des manifestations gastro-intestinales, respiratoires ou générales telles que léthargie et sensation générale de maladie.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Occasionnel: anémie, neutropénie, thrombopénie Très rare: érythroblastopénie (pure red cell aplasia, PRCA)
• -Affections du système immunitaire Occasionnel: hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»), syndrome de restauration immunitaire (voir «Mises en garde et précautions») Fréquent: hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent: anorexie
• -Affections psychiatriques Fréquent: insomnie, rêves anormaux, dépression, anxiété Occasionnel: idées suicidaires ou tentative de suicide (en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou d'affection psychiatrique)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Occasionnel: anémie, neutropénie, thrombopénie Très rare: érythroblastopénie (pure red cell aplasia, PRCA)
• +Affections du système immunitaire Occasionnel: hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»), syndrome de restauration immunitaire (voir «Mises en garde et précautions») Fréquent: hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent: anorexie
• +Affections psychiatriques Fréquent: insomnie, rêves anormaux, dépression, anxiété Occasionnel: idées suicidaires ou tentative de suicide (en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou d'affection psychiatrique)
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent: toux, symptômes nasaux
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent: toux, symptômes nasaux
• -Affections hépatobiliaires Occasionnel: hépatite Occasionnel: élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT) Rare: hépatite
• +Affections hépatobiliaires Occasionnel: hépatite Occasionnel: élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT) Rare: hépatite
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Occasionnel: arthralgie*, myalgie* Fréquent: douleurs articulaires, troubles musculaires Rares: rhabdomyolyse
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Occasionnel: arthralgie*, myalgie* Fréquent: douleurs articulaires, troubles musculaires Rares: rhabdomyolyse
• -Investigations Occasionnel: prise de poids*
• +Investigations Occasionnel: prise de poids*
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: J05AR13
• +Code ATC
• +J05AR13
• -Effets pharmacodynamiques
• +Pharmacodynamique
• - SPRING-2 SINGLE
• + SPRING-2 SINGLE
• -Nombre initial de lymphocytes CD4+ (cellules/mm³)
• +Nombre initial de lymphocytes CD4+ (cellules/mm3)
• -Dans l'étude SINGLE, l'analyse primaire à 48 semaines a montré que la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était atteinte par 88% des participants sous dolutégravir + ABC/3TC, et donc supérieure à celle sous EFV/TDF/FTC (81%) (p = 0,003). La même différence entre les traitements (en faveur de l'association DTG + ABC/3TC) a été observée dans les deux strates (charge virale 100'000 copies/ml). Le temps médian jusqu'à la suppression virale était de 28 jours sous dolutégravir + ABC/3TC et de 84 jours sous EFV/TDF/FTC (p <0,0001). La variation moyenne ajustée du nombre de cellules CD4+ à 48 semaines versus valeur initiale était de 267 cellules/mm3 sous dolutégravir + ABC/3TC et de 208 cellules/mm3 sous EFV/TDF/FTC [la différence ajustée entre les bras d'étude (avec IC à 95%) était de 58,9 cellules (33,4 à 84,4 cellules), p <0,001]. Aussi bien l'analyse du temps jusqu'à la suppression virale que l'analyse de la variation versus valeur initiale étaient des analyses prédéterminées, ajustées en fonction de la multiplicité.
• +Dans l'étude SINGLE, l'analyse primaire à 48 semaines a montré que la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était atteinte par 88% des participants sous dolutégravir + ABC/3TC, et donc supérieure à celle sous EFV/TDF/FTC (81%) (p = 0,003). La même différence entre les traitements (en faveur de l'association DTG + ABC/3TC) a été observée dans les deux strates (charge virale < ou > à 100'000 copies/ml). Le temps médian jusqu'à la suppression virale était de 28 jours sous dolutégravir + ABC/3TC et de 84 jours sous EFV/TDF/FTC (p <0,0001). La variation moyenne ajustée du nombre de cellules CD4+ à 48 semaines versus valeur initiale était de 267 cellules/mm3 sous dolutégravir + ABC/3TC et de 208 cellules/mm3 sous EFV/TDF/FTC [la différence ajustée entre les bras d'étude (avec IC à 95%) était de 58,9 cellules (33,4 à 84,4 cellules), p <0,001]. Aussi bien l'analyse du temps jusqu'à la suppression virale que l'analyse de la variation versus valeur initiale étaient des analyses prédéterminées, ajustées en fonction de la multiplicité.
• -Dans l’étude ARIA (ING117172), étude de non-inferiorité randomisée, ouverte, multicentrique, en groupes parallèles, contrôlée contre comparateur actif, 499 femmes adultes infectées par le VIH-1, naïves de traitement antirétroviral, ont été randomisées selon un ratio 1:1 afin der recevoir une fois par jour soit l’association fixe DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg soit atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg plus l’association à dose fixe fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine 300 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC). Les caractéristiques démographiques étaient comparables dans les deux groupes de traitement. Au début du traitement, l’âge médian des patientes était de 37 ans, 45% d’entre elles étaient caucasiennes. 42% étaient d’origine afro-américaine/africaine, 93% ont obtenu des résultats négatifs au test de dépistage du virus de l’hépatite C (VHC) et 84% appartenaient à la classe A du CDC.
• -À 48 semaines, le taux de suppression virologique global (ARN du VIH-1<50 copies/ml) était statistiquement supérieur dans le groupe recevant l’association fixe DTG/ABC/3TC (82%) par rapport au groupe recevant ATV+RTV+TDF/FTC (71%). La différence ajustée concernant les pourcentages respectifs était de 10,5 (intervalle de confiance à 95%: de 3,1% à 17,8%; p = 0,005).
• -La réponse statistiquement supérieure à l’association DTG/ABC/3TC était due à un nombre inférieur d’échecs virologiques (taux non inférieurs à 50 copies/ml pendant la période considérée: 2% vs 6%), mais aussi en partie à un nombre inférieur d'abandons d’étude (abandons pour d’autres raisons que le manque d’efficacité, taux toutefois non inférieurs à 50 copies/ml: 3% vs 7%; abandons en raison d’effets indésirables ou du décès: 4% vs 7%) par rapport au groupe ATV+RTV+TDF/FTC.
• +Dans l'étude ARIA (ING117172), étude de non-inferiorité randomisée, ouverte, multicentrique, en groupes parallèles, contrôlée contre comparateur actif, 499 femmes adultes infectées par le VIH-1, naïves de traitement antirétroviral, ont été randomisées selon un ratio 1:1 afin der recevoir une fois par jour soit l'association fixe DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg soit atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg plus l'association à dose fixe fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine 300 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC). Les caractéristiques démographiques étaient comparables dans les deux groupes de traitement. Au début du traitement, l'âge médian des patientes était de 37 ans, 45% d'entre elles étaient caucasiennes. 42% étaient d'origine afro-américaine/africaine, 93% ont obtenu des résultats négatifs au test de dépistage du virus de l'hépatite C (VHC) et 84% appartenaient à la classe A du CDC.
• +À 48 semaines, le taux de suppression virologique global (ARN du VIH-1<50 copies/ml) était statistiquement supérieur dans le groupe recevant l'association fixe DTG/ABC/3TC (82%) par rapport au groupe recevant ATV+RTV+TDF/FTC (71%). La différence ajustée concernant les pourcentages respectifs était de 10,5 (intervalle de confiance à 95%: de 3,1% à 17,8%; p = 0,005).
• +La réponse statistiquement supérieure à l'association DTG/ABC/3TC était due à un nombre inférieur d'échecs virologiques (taux non inférieurs à 50 copies/ml pendant la période considérée: 2% vs 6%), mais aussi en partie à un nombre inférieur d'abandons d'étude (abandons pour d'autres raisons que le manque d'efficacité, taux toutefois non inférieurs à 50 copies/ml: 3% vs 7%; abandons en raison d'effets indésirables ou du décès: 4% vs 7%) par rapport au groupe ATV+RTV+TDF/FTC.
• -L'étude SAILING (ING111762) a randomisé 719 patients adultes infectés par le VIH-1 qui avaient reçu préalablement un traitement antirétroviral, mais étaient naïfs d’inhibiteurs de l’intégrase. Ces patients ont reçu soit 50 mg de dolutégravir 1 fois par jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois par jour, associés à un traitement de fond (TF) choisi par l'investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au moins un totalement actif). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 43 ans, 32% étaient des femmes, 50% étaient non caucasiens, 16% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 46% appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes d'antirétroviraux et 49% des sujets avaient une résistance à au moins 3 classes d'antirétroviraux.
• +L'étude SAILING (ING111762) a randomisé 719 patients adultes infectés par le VIH-1 qui avaient reçu préalablement un traitement antirétroviral, mais étaient naïfs d'inhibiteurs de l'intégrase. Ces patients ont reçu soit 50 mg de dolutégravir 1 fois par jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois par jour, associés à un traitement de fond (TF) choisi par l'investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au moins un totalement actif). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 43 ans, 32% étaient des femmes, 50% étaient non caucasiens, 16% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 46% appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes d'antirétroviraux et 49% des sujets avaient une résistance à au moins 3 classes d'antirétroviraux.
• -Population pédiatrique
• -Dans le cadre d'une étude pédiatrique auprès de 23 adolescents séropositifs de 12 à 18 ans qui avaient déjà reçu un traitement antirétroviral, la pharmacocinétique du dolutégravir a été examinée chez 10 adolescents. L'étude a montré que l'exposition des patients pédiatriques au dolutégravir administré à la dose de 50 mg une fois par jour était similaire à celle observée chez les adultes prenant 50 mg une fois par jour.
• -On ne dispose que de données limitées concernant les adolescents ayant reçu une dose quotidienne de 600 mg d'abacavir et de 300 mg de lamivudine. Les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux rapportés pour les adultes.
• -Patients âgés
• -L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes infectés par VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'influence cliniquement significative de l'âge sur l'exposition au dolutégravir.
• -Les données pharmacocinétiques concernant le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.
• -Insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• -Insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction rénale
• +Patients âgés
• +L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes infectés par VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'influence cliniquement significative de l'âge sur l'exposition au dolutégravir.
• +Les données pharmacocinétiques concernant le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.
• +Enfants et adolescents
• +Dans le cadre d'une étude pédiatrique auprès de 23 adolescents séropositifs de 12 à 18 ans qui avaient déjà reçu un traitement antirétroviral, la pharmacocinétique du dolutégravir a été examinée chez 10 adolescents. L'étude a montré que l'exposition des patients pédiatriques au dolutégravir administré à la dose de 50 mg une fois par jour était similaire à celle observée chez les adultes prenant 50 mg une fois par jour.
• +On ne dispose que de données limitées concernant les adolescents ayant reçu une dose quotidienne de 600 mg d'abacavir et de 300 mg de lamivudine. Les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux rapportés pour les adultes.
• +Polymorphismes génétiques
• -Mutagénicité et carcinogénicité
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +L'effet du traitement prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études de toxicité chronique avec administration orale chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe.
• +Dans une étude de toxicité de 14 jours chez des singes, on a observé des nécroses d'hépatocytes individuels, des hypertrophies hépatocellulaires diffuses et des vacuolisations chez les mâles traités avec 1000 mg/kg/jour (l'exposition systémique d'après l'ASC était environ 5× plus élevée que l'exposition attendue chez l'homme à la dose de 50 mg 2 fois par jour). Autres anomalies observées: augmentations des taux d'ASAT, de bilirubine, d'γGTP et de triglycérides, réduction du taux de cholestérol total. Des augmentations transitoires du taux d'ALAT ont été observées à une dose ≥300 mg/kg/jour. Les effets sur le foie observés chez le rat au cours des périodes d'études allant jusqu'à 26 semaines n'ont pas été jugés toxicologiquement significatifs.
• +Des effets hépatotoxiques chez l'animal ont été observés en plus large mesure sous abacavir que sous lamivudine.
• +L'administration de dolutégravir était associée à plus de modifications des paramètres rénaux (tubules dilatés, urée plasmatique, créatinine) que l'administration de 3TC.
• +Les paramètres hématologiques ont été influencés par la lamivudine et par le dolutégravir.
• +Une légère dégénérescence myocardique a été observée chez les souris et les rats au bout de 2 ans d'administration d'abacavir. Les expositions systémiques étaient 7 à 32 fois supérieures à l'exposition humaine attendue pour une dose d'abacavir de 600 mg administrée en association avec le dolutégravir et la lamivudine. La signification clinique de ces constats reste inconnue.
• +Mutagénicité et Carcinogénicité
• -Toxicologie pour la reproduction/toxicité juvénile
• +Toxicité sur la reproduction
• -Toxicité à doses répétées
• -L'effet du traitement prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études de toxicité chronique avec administration orale chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe.
• -Dans une étude de toxicité de 14 jours chez des singes, on a observé des nécroses d'hépatocytes individuels, des hypertrophies hépatocellulaires diffuses et des vacuolisations chez les mâles traités avec 1000 mg/kg/jour (l'exposition systémique d'après l'ASC était environ 5× plus élevée que l'exposition attendue chez l'homme à la dose de 50 mg 2 fois par jour). Autres anomalies observées: augmentations des taux d'ASAT, de bilirubine, d'γGTP et de triglycérides, réduction du taux de cholestérol total. Des augmentations transitoires du taux d'ALAT ont été observées à une dose ≥300 mg/kg/jour. Les effets sur le foie observés chez le rat au cours des périodes d'études allant jusqu'à 26 semaines n'ont pas été jugés toxicologiquement significatifs.
• -Des effets hépatotoxiques chez l'animal ont été observés en plus large mesure sous abacavir que sous lamivudine.
• -L'administration de dolutégravir était associée à plus de modifications des paramètres rénaux (tubules dilatés, urée plasmatique, créatinine) que l'administration de 3TC.
• -Les paramètres hématologiques ont été influencés par la lamivudine et par le dolutégravir.
• -Une légère dégénérescence myocardique a été observée chez les souris et les rats au bout de 2 ans d'administration d'abacavir. Les expositions systémiques étaient 7 à 32 fois supérieures à l'exposition humaine attendue pour une dose d'abacavir de 600 mg administrée en association avec le dolutégravir et la lamivudine. La signification clinique de ces constats reste inconnue.
• -Conservation
• +Stabilité
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Septembre 2018.
• +Septembre 2019.