• -Triumeq est contre-indiqué en association avec le dofétilide et en association avec la pilsicaïnide.
• +Triumeq ne doit pas être administré en même temps que des médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont des substrats du transporteur de cations organiques 2 (OTC2) comme le dofétilide, la pilsicaïnide ou la fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine; « voir Interactions »).
• -Transmission de l'infection
• -Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux disponibles, y compris Triumeq, n'ont pas démontré leur capacité à supprimer la transmission du VIH par voie sexuelle ou par voie sanguine. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.
• +Transmission du VIH
• +Bien qu'il soit prouvé qu'une suppression virale efficace sous traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut pas être exclu. Par conséquent, des mesures de précaution conformes aux directives nationales doivent être prises pour prévenir une telle transmission.
• -Triumeq ne doit pas être utilisé chez les femmes qui prévoient une grossesse.
• -Chez les femmes en âge de procréer, on effectuera un test de grossesse avant le début du traitement par Triumeq et on exclura une grossesse. Il faut recommander aux femmes en âge de procréer qui prennent Triumeq d'appliquer une méthode contraceptive efficace pendant toute la durée du traitement. Aux femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Triumeq, il est recommandé de changer de traitement pour une alternative appropriée, pour autant qu'il y en ait à disposition (voir «Grossesse»).
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies du tube neural sous dolutégravir, et être conseillées quant à l'utilisation d'une méthode de contraception efficace. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Triumeq.
• +Chez les femmes qui envisagent une grossesse et chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Triumeq, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Triumeq par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutées avec la patiente (voir «Grossesse»).
• -In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) (CI50 = 1,93 µM), le transporteur MATE-1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et le transporteur MATE-2K (CI50 = 24,8 µM). Compte tenu de l'exposition au dolutégravir in vivo, le potentiel d'influence sur le transport de substrats de MATE-2K in vivo est faible. In vivo, le dolutégravir peut influencer les concentrations plasmatiques de médicaments dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (dofétilide, pilsicaïnide et metformine) (voir le Tableau 1).
• +In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) (CI50 = 1,93 µM), le transporteur MATE-1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et le transporteur MATE-2K (CI50 = 24,8 µM). Compte tenu de l'exposition au dolutégravir in vivo, le potentiel d'influence sur le transport de substrats de MATE-2K in vivo est faible. In vivo, le dolutégravir peut influencer les concentrations plasmatiques de médicaments dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (p.ex. dofétilide, pilsicaïnide, fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine] et metformine) (voir le Tableau 1).
• +Fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine) Fampridine ↑ La co-administration de dolutégravir est susceptible de déclencher des convulsions causées par l'augmentation de la concentration plasmatique de fampridine en raison de l'inhibition du transporteur OCT2; cette co-administration n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de Triumeq et de fampridine est contre-indiquée.
• +
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Triumeq ne doit pas être utilisé chez les femmes qui prévoient une grossesse.
• -Chez les femmes en âge de procréer, on effectuera un test de grossesse avant le début du traitement par Triumeq et on exclura une grossesse. Il faut recommander aux femmes en âge de procréer qui prennent Triumeq d'appliquer une méthode contraceptive efficace pendant toute la durée du traitement. Aux femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Triumeq, il est recommandé de changer de traitement pour une alternative appropriée, pour autant qu'il y en ait à disposition.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies du tube neural sous dolutégravir, et être conseillées quant à l'utilisation d'une méthode de contraception efficace. Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Triumeq.
• +Un changement en faveur d'une autre option thérapeutique adaptée doit être envisagé chez les femmes qui prévoient une grossesse et les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Triumeq par rapport à un autre traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente.
• +Chez les femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Triumeq, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Triumeq par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutées avec la patiente. Les facteurs à prendre en compte sont la faisabilité du changement, la tolérance, la capacité à maintenir la suppression virale, l'âge gestationnel réel, le risque de transmission au fœtus et les données disponibles sur le risque potentiel d'anomalies du tube neural et d'autres issues de grossesse sous dolutégravir et d'autres médicaments antirétroviraux.
• -On ne dispose pas d'études contrôlées adéquates sur l'utilisation de dolutégravir chez la femme enceinte.
• -L'analyse préliminaire d'une étude en cours portant sur l'observation de l'issue des grossesses, menée au Botswana, a montré 4 cas d'anomalies du tube neural jusqu'en mai 2018 chez 426 nourrissons (incidence: 0,9%) nés de mères ayant reçu un traitement à base de dolutégravir au moment de la conception. Aucun des nouveau-nés des 2824 femmes incluses dans la même étude qui avaient commencé un traitement par le dolutégravir pendant la grossesse n'a présenté d'anomalie du tube neural. Aucun lien de causalité n'a été démontré entre ces événements et l'utilisation du dolutégravir.
• -L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale est de 0,05-0,1% des naissances vivantes. Étant donné que les anomalies du tube neural surviennent durant les 4 premières semaines du développement fœtal (au moment de la fermeture du tube neural), ce risque potentiel toucherait les femmes exposées au dolutégravir au moment de la conception ou au début de la grossesse.
• -Dans les études de toxicité sur la reproduction menées avec le dolutégravir chez l'animal, aucun effet défavorable sur le développement, y compris aucune anomalie du tube neural, n'a été identifié. Des essais chez l'animal ont montré que le dolutégravir traverse la barrière placentaire (voir «Données précliniques»).
• +Aucune étude adéquate contrôlée portant sur l'utilisation de dolutégravir chez la femme enceinte n'a été réalisée.
• +Une étude portant sur l'observation de l'issue des grossesses, menée au Botswana, a montré un taux supérieur d'anomalies du tube neural en cas d'exposition au dolutégravir par rapport aux traitements antirétroviraux ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception. La différence n'était toutefois pas statistiquement significative. 7 cas d'anomalies du tube neural sur 3591 nourrissons (incidence: 0,19%; IC à 95%: 0,09%; 0,40%) nés de mères ayant reçu un traitement antirétroviral à base de dolutégravir au moment de la conception ont été rapportés. Chez 19 361 nourrissons nés de mères ayant reçu un traitement ne contenant pas dolutégravir au moment de la conception, cette anomalie a été observée dans 21 cas (0,11%; IC à 95%: 0,07%; 0,17%) (différence de prévalence de 0,09%, IC à 95%: -0,03%; 0,30%). Chez les mères non infectées par le VIH, l'anomalie est survenue chez 87 nourrissons sur 119 630 naissances (0,07%).
• +Dans la même étude, aucun risque accru d'anomalies du tube neural n'a été constaté chez les femmes ayant commencé un traitement à base de dolutégravir pendant leur grossesse. 2 nourrissons sur 4448 naissances (0,04%), nés de mères ayant commencé un traitement à base de dolutégravir pendant la grossesse, présentaient une anomalie du tube neural. Chez les mères ayant commencé un traitement ne contenant pas de dolutégravir pendant leur grossesse, cette anomalie a été constatée dans 5 cas sur 6748 naissances (0,07%).
• +Aucun lien de causalité entre ces événements et l'utilisation du dolutégravir n'a été prouvé.
• +L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale varie de 0,05 à 0,1% des naissances vivantes. Étant donné que la plupart des anomalies du tube neural surviennent dans les 4 premières semaines du développement fœtal (environ 6 semaines après les dernières règles), ce risque potentiel concernerait les femmes exposées au dolutégravir au moment de la conception ou en début de grossesse.
• +Les analyses d'autres sources de données comme le registre des grossesses sous traitement antirétroviral (APR), des études cliniques et des données post-commercialisation n'ont pas fourni suffisamment de données pour tirer des conclusions sur le risque d'anomalies du tube neural sous dolutégravir.
• +Dans plus de 1000 résultats sur l'exposition de femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, aucun risque accru d'issue de grossesse indésirable n'a été constaté. Dans les études de toxicité sur la reproduction menées avec le dolutégravir chez l'animal, aucun effet défavorable sur le développement, y compris aucune anomalie du tube neural, n'a été identifié. Des essais chez l'animal ont montré que le dolutégravir traverse la barrière placentaire (voir «Données précliniques»).
• -Dans l'étude ARIA (ING117172), étude de non-inferiorité randomisée, ouverte, multicentrique, en groupes parallèles, contrôlée contre comparateur actif, 499 femmes adultes infectées par le VIH-1, naïves de traitement antirétroviral, ont été randomisées selon un ratio 1:1 afin der recevoir une fois par jour soit l'association fixe DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg soit atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg plus l'association à dose fixe fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine 300 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC). Les caractéristiques démographiques étaient comparables dans les deux groupes de traitement. Au début du traitement, l'âge médian des patientes était de 37 ans, 45% d'entre elles étaient caucasiennes. 42% étaient d'origine afro-américaine/africaine, 93% ont obtenu des résultats négatifs au test de dépistage du virus de l'hépatite C (VHC) et 84% appartenaient à la classe A du CDC.
• -À 48 semaines, le taux de suppression virologique global (ARN du VIH-1<50 copies/ml) était statistiquement supérieur dans le groupe recevant l'association fixe DTG/ABC/3TC (82%) par rapport au groupe recevant ATV+RTV+TDF/FTC (71%). La différence ajustée concernant les pourcentages respectifs était de 10,5 (intervalle de confiance à 95%: de 3,1% à 17,8%; p = 0,005).
• +Dans l'étude ARIA (ING117172), étude de non-inferiorité randomisée, ouverte, multicentrique, en groupes parallèles, contrôlée contre comparateur actif, 499 femmes adultes infectées par le VIH-1, naïves de traitement antirétroviral, ont été randomisées selon un ratio 1:1 afin de recevoir une fois par jour soit l'association fixe DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg soit atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg plus l'association à dose fixe fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine 300 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC). Les caractéristiques démographiques étaient comparables dans les deux groupes de traitement. Au début du traitement, l'âge médian des patientes était de 37 ans, 45% d'entre elles étaient caucasiennes. 42% étaient d'origine afro-américaine/africaine, 93% ont obtenu des résultats négatifs au test de dépistage du virus de l'hépatite C (VHC) et 84% appartenaient à la classe A du CDC.
• +À 48 semaines, le taux de suppression virologique global (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) était statistiquement supérieur dans le groupe recevant l'association fixe DTG/ABC/3TC (82%) par rapport au groupe recevant ATV+RTV+TDF/FTC (71%). La différence ajustée concernant les pourcentages respectifs était de 10,5 (intervalle de confiance à 95%: de 3,1% à 17,8%; p = 0,005).
• -La demi-vie d'élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. Pour les patients traités par la lamivudine à raison de 300 mg une fois par jour, la demi-vie intracellulaire terminale de la lamivudine-TP était prolongée jusqu'à 16 à 19 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (>70%) via le système de transport des cations organiques.
• +La demi-vie d'élimination de la lamivudine est comprise entre 13 et 19 heures. Pour les patients traités par la lamivudine à raison de 300 mg une fois par jour, la demi-vie intracellulaire terminale de la lamivudine-TP était prolongée jusqu'à 16 à 19 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (>70%) via le système de transport des cations organiques.
• -La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude sur la pharmacocinétique du dolutégravir a été effectuée chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). Aucune différence cliniquement significative n'a été constatée entre les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) et les personnes de contrôle correspondantes sans insuffisance rénale. Le dolutégravir n'a pas été étudié chez des patients dialysés, bien qu'aucune différence en termes d'exposition ne soit attendue.
• +La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude sur la pharmacocinétique du dolutégravir a été effectuée chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). Aucune différence cliniquement significative n'a été constatée entre les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) et les personnes de contrôle correspondantes sans insuffisance rénale. Seules des données limitées (au total 6 patients) sont disponibles chez les patients dialysés, bien qu'aucune différence en termes d'exposition ne soit attendue.
• -Mutagénicité et Carcinogénicité
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• -La lamivudine n'a pas eu d'activité génotoxique in vivo dans les études. Les résultats d'études de carcinogénicité à long terme sur des rats et des souris ne révèlent aucun potentiel carcinogène à des expositions 12 à 72 fois supérieures aux taux plasmatiques cliniques.
• +La lamivudine n'a pas eu d'activité génotoxique in vivo dans les études. Les résultats d'études de carcinogénicité à long terme sur des souris et des rats ne révèlent aucun potentiel carcinogène à des expositions 12 à 72 fois supérieures aux taux plasmatiques cliniques.
• -Septembre 2019.
• +Juillet 2020.