• -Lipodystrophie
• -Chez certains patients, la polythérapie antirétrovirale est associée à une redistribution/augmentation de la masse grasse corporelle incluant une adiposité centrale, une accumulation du tissu adipeux au niveau rétro-cervical (bosse de bison), une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une hypertrophie mammaire, une hyperlipidémie et une hyperglycémie sériques (un seul ou plusieurs de ces événements) (voir «Effets indésirables»).
• -Avec tout médicament relevant de la classe des IP ou des INTI, il apparaît un ou plusieurs de ces événements indésirables spécifiques, liés à un syndrome constitutionnel généralement qualifié de lipodystrophie. La contribution exacte de la substance individuelle (INTI ou IP) à l'apparition du syndrome lipodystrophique ne peut être déterminée avec exactitude. Dans son étiologie, qui est plurifactorielle, l'état de la maladie par le VIH, l'âge avancé et la durée du traitement antirétroviral, par exemple, jouent un rôle important et éventuellement synergique.
• -Les conséquences à long terme de ces événements ne sont pas connues à ce jour.
• -Une recherche des signes physiques d'une redistribution du tissu adipeux corporel devrait être intégrée dans les examens cliniques. À cet effet, un dosage de la lipidémie et de la glycémie sériques devrait également être envisagé. Les dyslipidémies existantes sont �� traiter en fonction des besoins cliniques. L'effet bénéfique d'un traitement hypolipidémiant sur la morbidité cardiovasculaire et sur la mortalité lors d'hyperlipidémies provoquées par le traitement antirétroviral, n'a pas encore été confirmé.
• +Lipides sériques et glycémie
• +Un traitement antirétroviral peut s’accompagner d’une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent ��tre traités en fonction des nécessités cliniques.
• -In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition (CI50>50 μM) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ni le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir n'avait pas d'effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu de ces résultats, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
• +In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition (CI50>50 μM) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou UGT2B7, ou des transporteurs Pgp (glycoprotéine P), BCRP (breast cancer resistance protein), BSEP (bile salt export pump), OATP1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1), OATP1B3, OCT1 (organic cation transporter 1), MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ni le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir n'avait pas d'effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu de ces résultats, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
• -L'abacavir et la lamivudine ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs d'enzymes du CYP (p.ex. CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6).
• +L'abacavir et la lamivudine ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs d'enzymes du CYP (p.ex. CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) et ne présentent aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur OATP1B3, BCRP et Pgp ou MATE2-K. Par ailleurs, la lamivudine ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principes actifs MATE1 ou OCT3; l’abacavir a un faible effet inhibiteur sur OCT1 et OCT2. L’abacavir et la lamivudine n’ont donc probablement aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces enzymes ou de ces molécules de transport.
• +Bien que l’abacavir s’avère in vitro être un inhibiteur de MATE1 et la lamivudine un inhibiteur d’OCT1 et OCT2, la probabilité que ces principes actifs influent sur les concentrations plasmatiques des substrats de ces transporteurs en cas d’exposition thérapeutique (jusqu’à 600 mg pour l’abacavir et 300 mg pour la lamivudine), est faible.
• -Le risque d'interactions métaboliques avec la lamivudine est faible en raison du métabolisme limité (5 à 10%), de la faible liaison aux protéines plasmatiques et de la clairance rénale presque complète. La lamivudine est éliminée essentiellement par sécrétion active via le système de transport des cations organiques. La possibilité d'interactions avec d'autres médicaments utilisés simultanément doit être prise en compte surtout lorsque l'élimination s'effectue principalement par voie rénale.
• +Le risque d'interactions métaboliques avec la lamivudine est faible en raison du métabolisme limité (5 à 10%), de la faible liaison aux protéines plasmatiques et de la clairance rénale presque complète. In vitro, l’abacavir n’est pas un substrat d’OATP1B1, d’OATP1B3, d’OCT1, d’OCT2, d’OAT1, de MATE1, de MATE2-K, de MRP2 ni de MRP4; les principes actifs ayant un effet modulateur sur ces transporteurs ne devraient donc pas influencer les concentrations plasmatiques de l’abacavir.
• +In vitro, l’abacavir et la lamivudine sont certes des substrats du BCRP et de la Pgp, mais aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de l’abacavir n’a été observée dans les études cliniques en cas de co-administration avec le lopinavir/ritonavir (respectivement inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP), et les inhibiteurs de ces transporteurs d’efflux ne devraient pas avoir d’incidence significative sur la disponibilité de la lamivudine du fait de sa biodisponibilité élevée. In vitro, la lamivudine s’avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d’OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cet effet n’est cependant pas considéré comme cliniquement significatif, par conséquent aucun ajustement posologique de la lamivudine n’est recommandé. La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L’élimination hépatique ne jouant qu’un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions de produits thérapeutiques dues à l’inhibition de l’OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
• -On a constaté, chez les patients infectés par le VIH et traités par une association d'antirétroviraux, une redistribution du tissu adipeux corporel (lipodystrophie) (voir «Mises en garde et précautions»), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique, une augmentation du tissu adipeux intra-abdominal, une hypertrophie mammaire et une accumulation du tissu adipeux au niveau rétro-cervical (bosse de bison). La fréquence de cet événement dépend de plusieurs facteurs, dont l'état de la maladie à VIH, l'âge plus avancé, la nature et la durée du traitement antirétroviral.
• -Avril 2016.
• +Novembre 2016.