• -Triumeq est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans qui sont naïfs de tout traitement antirétroviral ou ne présentent aucune résistance documentée ou cliniquement suspectée à l'un des trois agents antirétroviraux actifs contenus dans Triumeq.
• +Triumeq est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans qui sont naïfs de tout traitement antirétroviral ou ne présentent aucune résistance documentée ou cliniquement suspectée à l'un des trois principes actifs antirétroviraux contenus dans Triumeq.
• -Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection à VIH.
• +Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection à VIH.
• -Une réduction de la dose d'abacavir peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh grade A). Comme une réduction de la dose est impossible avec Triumeq, il faut utiliser des préparations des monosubstances dolutégravir, abacavir et lamivudine lorsqu'un ajustement posologique est jugé nécessaire. Triumeq est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh grade B ou C) (voir «Contre-indications»).
• +Une réduction de la dose d'abacavir peut être nécessaire chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (Child-Pugh grade A). Comme une réduction de la dose est impossible avec Triumeq, il faut utiliser des préparations des monosubstances dolutégravir, abacavir et lamivudine lorsqu'un ajustement posologique est jugé nécessaire. Triumeq est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh grade B ou C) (voir «Contre-indications»).
• -Les données disponibles sur l'utilisation du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine chez les patients de 65 ans et plus sont limitées. Aucun élément n'indique toutefois que les patients âgés doivent recevoir une dose différente de celle donnée aux patients adultes plus jeunes (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»). Lors du traitement de patients âgés, il faut prendre en compte la fréquence accrue de restrictions fonctionnelles hépatiques, rénales et cardiaques, aux comorbidités éventuelles et aux traitements concomitants.
• +Les données disponibles sur l'utilisation du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine chez les patients de 65 ans et plus sont limitées. Aucun élément n'indique toutefois que les patients âgés doivent recevoir une dose différente de celle donnée aux patients adultes plus jeunes (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»). Lors du traitement de patients âgés, il faut prendre en compte la fréquence accrue de restrictions fonctionnelles hépatiques, rénales et cardiaques, les comorbidités éventuelles et les traitements concomitants.
• -Triumeq ne doit pas être administré en même temps que des médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont des substrats du transporteur de cations organiques 2 (OTC2) comme le dofétilide, la pilsicaïnide ou la fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine; « voir Interactions »).
• -Triumeq est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
• +Triumeq ne doit pas être administré en même temps que des médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont des substrats du transporteur de cations organiques 2 (OTC2) comme le dofétilide, la pilsicaïnide ou la fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine; voir «Interactions»).
• +Triumeq est contre-indiqué chez les patients présentant un trouble modéré à sévère de la fonction hépatique.
• -L'abacavir et le dolutégravir sont associés tous deux à un risque de réactions d'hypersensibilité (RHS, voir la description clinique des RHS sous «Effets indésirables») ayant certaines caractéristiques communes pour les deux agents actifs, par exemple de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes évocateurs d'une atteinte multi-organique. Il est impossible de déterminer cliniquement si une RHS à Triumeq est due à l'abacavir ou au dolutégravir. Des réactions d'hypersensibilité – pouvant parfois mettre en jeu le pronostic vital du patient et même avoir une issue fatale dans de rares cas en l'absence d'un traitement approprié – ont été observées plus fréquemment sous abacavir. Le risque de RHS sous abacavir est élevé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701. Avec une fréquence faible, des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont cependant été rapportées aussi chez des patients ne portant pas cet allèle.
• +L'abacavir et le dolutégravir sont associés tous deux à un risque de réactions d'hypersensibilité (RHS, voir la description clinique des RHS sous «Effets indésirables») ayant certaines caractéristiques communes pour les deux agents actifs, par exemple de la fièvre et/ou un rash cutané, ainsi que d'autres symptômes évocateurs d'une atteinte multi-organique. Il est impossible de déterminer cliniquement si une RHS à Triumeq est due à l'abacavir ou au dolutégravir. Des réactions d'hypersensibilité – pouvant parfois mettre en jeu le pronostic vital du patient et même avoir une issue fatale dans de rares cas en l'absence d'un traitement approprié – ont été observées plus fréquemment sous abacavir. Le risque de RHS sous abacavir est élevé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701. Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont cependant été rapportées aussi chez des patients ne portant pas cet allèle.
• -·Si la survenue d'une réaction d'hypersensibilité par le passé peut être exclue, le traitement par Triumeq peut être repris. Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l'abacavir pour des raisons autres que des symptômes de RHS et repris de l'abacavir ultérieurement ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital (voir «Effets indésirables». Les patients doivent être prévenus que des RHS peuvent survenir après la reprise d'un traitement par Triumeq ou par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Ziagen, Kivexa, Trizivir) et qu'un nouveau traitement par Triumeq ou par un autre médicament contenant de l'abacavir (Ziagen, Kivexa, Trizivir) ne doit être commencé que si une prise en charge médicale rapide est assurée.
• +·Si la survenue d'une réaction d'hypersensibilité par le passé peut être exclue, le traitement par Triumeq peut être repris. Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l'abacavir pour des raisons autres que des symptômes de RHS et repris de l'abacavir ultérieurement ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être prévenus que des RHS peuvent survenir après la reprise d'un traitement par Triumeq ou par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Ziagen, Kivexa, Trizivir) et qu'un nouveau traitement par Triumeq ou par un autre médicament contenant de l'abacavir (Ziagen, Kivexa, Trizivir) ne doit être commencé que si une prise en charge médicale rapide est assurée.
• -Les analogues nucléosidiques doivent être utilisés avec prudence chez tous les patients (mais notamment chez les femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'une affection et d'une stéatose hépatique (certains médicaments et alcool compris). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont exposés à un risque particulier.
• -Les patients à haut risque doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Les analogues nucléosidiques doivent être utilisés avec prudence chez tous les patients (mais notamment chez les femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'une affection et d'une stéatose hépatiques (certains médicaments et alcool compris). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont exposés à un risque particulier.
• +Les patients présentant un risque accru doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• -Administration chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée
• +Administration chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale
• -Chez les femmes qui envisagent une grossesse et chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Triumeq, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Triumeq par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutées avec la patiente (voir «Grossesse»).
• +Chez les femmes qui envisagent une grossesse et chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Triumeq, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Triumeq par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente (voir «Grossesse»).
• -Triumeq contient du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine. À ce titre, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des composants peuvent se produire avec Triumeq. On ne s'attend pas à des interactions cliniquement significatives entre le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine, étant donné que les voies de métabolisation et d'élimination de ces agents actifs sont différentes. Dans une comparaison entre deux études, l'administration d'abacavir et de lamivudine sous forme d'association fixe DTG/ABC/3TC et sous forme d'association ABC/3TC a conduit à des expositions similaires à l'abacavir et à la lamivudine.
• +Triumeq contient du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine. À ce titre, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des composants peuvent se produire avec Triumeq. On ne s'attend pas à des interactions cliniquement significatives entre le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine, étant donné que les voies de métabolisation et d'élimination de ces agents actifs sont différentes. Dans une comparaison entre deux études, l'administration d'abacavir et de lamivudine sous forme d'association fixe DTG/ABC/3TC et sous forme d'association fixe ABC/3TC a conduit à des expositions similaires à l'abacavir et à la lamivudine.
• -L'éfavirenz, l'étravirine, la névirapine, la rifampicine, la carbamazépine et le tipranavir en association avec le ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de dolutégravir à 50 mg deux fois par jour. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administrée, environ 12 heures après Triumeq. L'effet de l'étravirine était affaibli lors d'une co-administration des inhibiteurs du CYP3A4 lopinavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir et devrait également être affaibli lors d'une co-administration d'atazanavir/ritonavir. C'est pourquoi une utilisation simultanée de 5 agents anti-VIH (Triumeq + étravirine + une des trois associations lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir), qui peut éventuellement être nécessaire dans des cas isolés, n'exige aucun ajustement de la dose de dolutégravir. Un autre inducteur – le fosamprénavir en association avec le ritonavir – a baissé la concentration plasmatique de dolutégravir, mais n'exige pas d'ajustement de la dose de dolutégravir. Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%) qui n'exigent toutefois probablement aucun ajustement posologique.
• +L'éfavirenz, l'étravirine, la névirapine, la rifampicine, la carbamazépine et le tipranavir en association avec le ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de dolutégravir à 50 mg deux fois par jour. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administrée, environ 12 heures après Triumeq. L'effet de l'étravirine était affaibli lors d'une co-administration des inhibiteurs du CYP3A4 lopinavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir et devrait également être affaibli lors d'une co-administration d'atazanavir/ritonavir. C'est pourquoi une utilisation simultanée de 5 agents anti-VIH (Triumeq + étravirine + une des trois associations lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir), qui peut éventuellement être nécessaire dans des cas isolés, n'exige aucun ajustement de la dose de dolutégravir. Un autre inducteur – le fosamprénavir en association avec le ritonavir – a baissé la concentration plasmatique de dolutégravir, mais n'exige pas d'ajustement de la dose de dolutégravir. Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%) qui n'exige toutefois probablement aucun ajustement posologique.
• -La probabilité d'interactions métaboliques avec l'abacavir et la lamivudine est faible. L'abacavir et la lamivudine ne sont pas soumis à une métabolisation importante par les enzymes du CYP. Chez l'homme, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et par glucuroconjugaison, ce qui conduit à la formation d'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose administrée. Ces métabolites sont éliminés dans les urines.
• +La probabilité d'interactions métaboliques avec l'abacavir et la lamivudine est faible. L'abacavir et la lamivudine ne sont pas soumis à une métabolisation importante par les enzymes du CYP. Chez l'Homme, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et par glucuroconjugaison, ce qui conduit à la formation d'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose administrée. Ces métabolites sont éliminés dans les urines.
• -Triumeq étant un comprimé à dose fixe, il ne doit pas être prescrit aux patients nécessitant un ajustement posologique à la baisse à cause d'une comédication susceptible d'interagir.
• -Lorsqu'un ajustement posologique à la hausse est nécessaire, les préparations des monosubstances dolutégravir (Tivicay), abacavir (Ziagen) et lamivudine (3TC) peuvent être utilisées en supplément. Dans de tels cas, le médecin doit consulter les informations professionnelles de ces médicaments.
• -Les Tableaux 1, 2 et 3 présentent une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et le potentiel d'effets indésirables sérieux/de pertes d'efficacité.
• +Triumeq étant un comprimé à dose fixe, il ne doit pas être prescrit aux patients nécessitant un ajustement posologique à la baisse à cause d'une comédication susceptible d'interagir. Lorsqu'un ajustement posologique à la hausse est nécessaire, les préparations des monosubstances dolutégravir (Tivicay), abacavir (Ziagen) et lamivudine (3TC) peuvent être utilisées en supplément. Dans de tels cas, le médecin doit consulter les informations professionnelles de ces médicaments.
• +Les Tableaux 1, 2 et 3 présentent une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et le potentiel d'effets indésirables graves/de pertes d'efficacité.
• -INNTI: Éfavirenz (EFV) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ L'éfavirenz diminue la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir en cas d'administration concomitante avec l'éfavirenz à des patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase est de 50 mg deux fois par jour. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, un comprimé supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administré, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay).
• -INNTI: Névirapine Dolutégravir ↓ (Les interactions ne sont pas étudiées; la réduction de l'exposition au dolutégravir suite à l'induction enzymatique est probablement similaire à celle observée avec l'éfavirenz) Une co-administration de névirapine peut causer une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir en raison de l'induction enzymatique. Cette interaction n'a toutefois pas été étudiée. L'influence de la névirapine sur l'exposition au dolutégravir devrait être similaire ou inférieure à celle de l'éfavirenz. La dose recommandée de dolutégravir en cas d'administration concomitante avec la névirapine à des patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase est de 50 mg deux fois par jour. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, un comprimé supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administré, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay).
• +INNTI: Éfavirenz (EFV) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ L'éfavirenz diminue la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir en cas d'administration concomitante avec l'éfavirenz à des patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase est de 50 mg deux fois par jour. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administrée, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay).
• +INNTI: Névirapine Dolutégravir ↓ (Les interactions ne sont pas étudiées; la réduction de l'exposition au dolutégravir suite à l'induction enzymatique est probablement similaire à celle observée avec l'éfavirenz) Une co-administration de névirapine peut causer une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir en raison de l'induction enzymatique. Cette interaction n'a toutefois pas été étudiée. L'influence de la névirapine sur l'exposition au dolutégravir devrait être similaire ou inférieure à celle de l'éfavirenz. La dose recommandée de dolutégravir en cas d'administration concomitante avec la névirapine à des patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase est de 50 mg deux fois par jour. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administrée, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay).
• -IP: Tipranavir/ritonavir (TPV/RTV) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔ Le tipranavir/ritonavir fait baisser les concentrations de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir en cas d'administration concomitante avec le tipranavir/ritonavir à des patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase est de 50 mg deux fois par jour. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, un comprimé supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administré, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay).
• +IP: Tipranavir/ritonavir (TPV/RTV) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% TPV ↔ RTV ↔ Le tipranavir/ritonavir fait baisser les concentrations de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir en cas d'administration concomitante avec le tipranavir/ritonavir à des patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase est de 50 mg deux fois par jour. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administré, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay).
• -IP: Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Dolutégravir ↔ ASC ↓4% Cmax ↔ Cτ ↓6% LPV ↔ RTV ↔ La co-administration de lopinavir/ritonavir n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +IP: Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Dolutégravir ↔ ASC ↓ 4% Cmax ↔ Cτ ↓ 6% LPV ↔ RTV ↔ La co-administration de lopinavir/ritonavir n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -INTI: Ténofovir Dolutégravir ↔ ASC ↔ Cmax ↓3% Cτ ↓ 8% Ténofovir ↔ ASC ↑ 12% Cmax ↑ 9% Cτ ↑ 19% Le ténofovir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +INTI: Ténofovir Dolutégravir ↔ ASC ↔ Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Ténofovir ↔ ASC ↑ 12% Cmax ↑ 9% Cτ ↑ 19% Le ténofovir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -Carbamazépine Dolutégravir ↓ ASC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% La carbamazépine a réduit la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir lors d'une co-administration de carbamazépine chez des patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase est de 50 mg 2× par jour. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, un comprimé supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administré, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay).
• +Carbamazépine Dolutégravir ↓ ASC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% La carbamazépine a réduit la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir lors d'une co-administration de carbamazépine chez des patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase est de 50 mg 2× par jour. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administrée, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay).
• -Rifampicine Dolutégravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% La rifampicine a baissé les concentrations plasmatiques de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir en cas d'administration concomitante avec la rifampicine chez des patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase est de 50 mg deux fois par jour. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, un comprimé supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administré, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay).
• +Rifampicine Dolutégravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% La rifampicine a baissé les concentrations plasmatiques de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir en cas d'administration concomitante avec la rifampicine chez des patients adultes infectés par le VIH-1 sans résistance aux inhibiteurs de l'intégrase est de 50 mg deux fois par jour. Triumeq étant un comprimé à dose fixe, une dose supplémentaire de 50 mg de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administrée, environ 12 heures après Triumeq. Dans ce cas, le médecin doit tenir compte de l'information professionnelle du dolutégravir (Tivicay).
• -Daclatasvir Dolutégravir ↔ ASC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daclatasvir ↔ L'influence exercée par le daclatasvir sur la concentration plasmatique de dolutégravir est faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Le dolutégravir n'a pas influencé les concentrations de daclatasvir. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• +Daclatasvir Dolutégravir ↔ ASC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daclatasvir ↔ L'influence exercée par le daclatasvir sur la concentration plasmatique de dolutégravir est faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Le dolutégravir n'a pas influencé les concentrations plasmatiques de daclatasvir. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• -Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ = réduction; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax= concentration plasmatique maximale observée, Cτ = concentration à la fin de l'intervalle d'administration.
• +Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ = réduction; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax= concentration plasmatique maximale observée; Cτ = concentration à la fin de l'intervalle d'administration.
• -Méthadone (40 à 90 mg une fois par jour pendant 14 jours/600 mg en dose unique, puis 600 mg deux fois par jour pendant 14 jours) Abacavir ASC ↔ Cmax ↓35% Méthadone CL/F ↑ 22% L'influence sur la pharmacocinétique de l'abacavir est considérée comme cliniquement non significative. L'influence sur la pharmacocinétique de la méthadone est considérée comme cliniquement non significative chez la majorité des patients, mais peut exiger occasionnellement un ajustement de la dose de méthadone.
• +Méthadone (40 à 90 mg une fois par jour pendant 14 jours/600 mg en dose unique, puis 600 mg deux fois par jour pendant 14 jours) Abacavir ASC ↔ Cmax ↓ 35% Méthadone CL/F ↑ 22% L'influence sur la pharmacocinétique de l'abacavir est considérée comme cliniquement non significative. L'influence sur la pharmacocinétique de la méthadone est considérée comme cliniquement non significative chez la majorité des patients, mais peut exiger occasionnellement un ajustement de la dose de méthadone.
• -Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ = réduction; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax= concentration plasmatique maximale observée, CL/F = clairance apparente.
• +Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ = réduction; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax= concentration plasmatique maximale observée; CL/F = clairance apparente.
• -Triméthoprime/sulfaméthoxazole (cotrimoxazole) (160 mg/800 mg une fois par jour pendant 5 jours/300 mg en dose unique) Lamivudine: ASC ↑ 40% Triméthoprime: ASC ↔ Sulfaméthoxazole: ASC ↔ Aucun ajustement de la dose de lamivudine n'est nécessaire chez les patients sans insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La lamivudine n'influence pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Les effets d'une utilisation de lamivudine en association avec de fortes doses de cotrimoxazole – telles qu'utilisées dans le traitement des pneumonies à Pneumocystis jiroveci (P. carinii) et de la toxoplasmose – n'ont pas été étudiés. Triumeq n'est pas recommandé chez les personnes présentant une ClCr <30 ml/min (voir «Posologie chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale», «Mises en garde et précautions», «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Triméthoprime/sulfaméthoxazole (cotrimoxazole) (160 mg/800 mg une fois par jour pendant 5 jours/300 mg en dose unique) Lamivudine: ASC ↑ 40% Triméthoprime: ASC ↔ Sulfaméthoxazole: ASC ↔ Aucun ajustement de la dose de lamivudine n'est nécessaire chez les patients sans trouble de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La lamivudine n'influence pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Les effets d'une utilisation de lamivudine en association avec de fortes doses de cotrimoxazole – telles qu'utilisées dans le traitement des pneumonies à Pneumocystis jiroveci (P. carinii) et de la toxoplasmose – n'ont pas été étudiés. Triumeq n'est pas recommandé chez les personnes présentant une ClCr <30 ml/min (voir «Posologie chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale», «Mises en garde et précautions», «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Chez les femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Triumeq, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Triumeq par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutées avec la patiente. Les facteurs à prendre en compte sont la faisabilité du changement, la tolérance, la capacité à maintenir la suppression virale, l'âge gestationnel réel, le risque de transmission au fœtus et les données disponibles sur le risque potentiel d'anomalies du tube neural et d'autres issues de grossesse sous dolutégravir et d'autres médicaments antirétroviraux. Triumeq ne doit être administré pendant le reste de la grossesse que si le bénéfice pour la mère est supérieur au risque pour le fœtus.
• +Chez les femmes chez lesquelles une grossesse au premier trimestre est constatée pendant la prise de Triumeq, les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Triumeq par rapport à un changement de traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente. Les facteurs à prendre en compte sont la faisabilité du changement, la tolérance, la capacité à maintenir la suppression virale, l'âge gestationnel réel, le risque de transmission au fœtus et les données disponibles sur le risque potentiel d'anomalies du tube neural et d'autres issues de grossesse sous dolutégravir et d'autres médicaments antirétroviraux. Triumeq ne doit être administré pendant le reste de la grossesse que si le bénéfice pour la mère est supérieur au risque pour le fœtus.
• -Une étude portant sur l'observation de l'issue des grossesses, menée au Botswana, a montré un taux supérieur d'anomalies de fermeture du tube neural en cas d'exposition au dolutégravir par rapport aux traitements antirétroviraux ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception. La différence n'était toutefois pas statistiquement significative. 7 cas d'anomalies du tube neural sur 3591 nourrissons (incidence: 0,19%; IC à 95%: 0,09%; 0,40%) nés de mères ayant reçu un traitement antirétroviral à base de dolutégravir au moment de la conception ont été rapportés. Chez 19 361 nourrissons nés de mères ayant reçu un traitement ne contenant pas dolutégravir au moment de la conception, cette anomalie a été observée dans 21 cas (0,11%; IC à 95%: 0,07%; 0,17%) (différence de prévalence de 0,09%, IC à 95%: -0,03%; 0,30%). Chez les mères non infectées par le VIH, l'anomalie est survenue chez 87 nourrissons sur 119 630 naissances (0,07%).
• +Une étude portant sur l'observation de l'issue des grossesses, menée au Botswana, a montré un taux supérieur d'anomalies de fermeture du tube neural en cas d'exposition au dolutégravir par rapport aux traitements antirétroviraux ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception. La différence n'était toutefois pas statistiquement significative. 7 cas d'anomalies du tube neural sur 3591 nourrissons (incidence: 0,19%; IC à 95%: 0,09%; 0,40%) nés de mères ayant reçu un traitement antirétroviral à base de dolutégravir au moment de la conception ont été rapportés. Chez 19 361 nourrissons nés de mères ayant reçu un traitement ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception, cette anomalie a été observée dans 21 cas (0,11%; IC à 95%: 0,07%; 0,17%) (différence de prévalence de 0,09%; IC à 95%: -0,03%; 0,30%). Chez les mères non infectées par le VIH, l'anomalie est survenue chez 87 nourrissons sur 119 630 naissances (0,07%).
• -Les analyses d'autres sources de données comme le registre des grossesses sous traitement antirétroviral (APR), des études cliniques et des données post-commercialisation n'ont pas fourni suffisamment de données pour tirer des conclusions sur le risque d'anomalies du tube neural sous dolutégravir.
• -Dans plus de 1000 résultats sur l'exposition de femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, aucun risque accru d'issue de grossesse indésirable n'a été constaté. Dans les études de toxicité sur la reproduction menées avec le dolutégravir chez l'animal, aucun effet défavorable sur le développement, y compris aucune anomalie du tube neural, n'a été identifié. Des essais chez l'animal ont montré que le dolutégravir traverse la barrière placentaire (voir «Données précliniques»).
• +Les analyses d'autres sources de données comme le registre des grossesses sous traitement antirétroviral (APR), des études cliniques et des données post-commercialisation n'ont jusque-là pas fourni suffisamment de données pour tirer des conclusions sur le risque d'anomalies du tube neural sous dolutégravir.
• +Dans plus de 1000 résultats sur l'exposition de femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, aucun risque accru d'issue de grossesse indésirable n'a été constaté.
• +Dans les études de toxicité sur la reproduction menées avec le dolutégravir chez l'animal, aucun effet défavorable sur le développement, y compris aucune anomalie du tube neural, n'a été identifié (voir «Données précliniques»).
• +Chez l'être humain, le dolutégravir traverse librement le placenta. Chez des femmes enceintes infectées par le VIH, la médiane des concentrations fœtales de dolutégravir dans le sang du cordon ombilical était 1,28 fois plus élevée (allant de 1,21 à 1,28) que les concentrations plasmatiques périphériques maternelles.
• +On ne dispose pas de données suffisantes sur les effets du dolutégravir sur le nouveau-né.
• -Les experts de la santé recommandent que dans la mesure du possible les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs enfants, afin d'éviter une transmission du VIH.
• -Bien que cela ne soit pas démontré chez l'homme, on doit supposer sur la base des expérimentations animales que le dolutégravir passe dans le lait maternel.
• -Dans des études avec des administrations répétées de doses orales de lamivudine (lamivudine seule, lamivudine + zidovudine ou lamivudine + zidovudine + abacavir), la lamivudine était excrétée dans le lait maternel en concentration similaire ou supérieure (0,5 à 8,2 µg/ml) à celle trouvée dans le sérum (rapport des concentrations entre le lait maternel et le plasma maternel: 0,6 à 3,3). Les concentrations sériques médianes de lamivudine chez l'enfant étaient de 18 à 28 ng/ml. Dans une étude, le rapport des concentrations entre le plasma maternel et le lait maternel était de 0,9 après l'administration répétée de doses orales d'abacavir (dans l'association fixe Trizivir). Chez la plupart des enfants (8 sur 9), le taux sérique d'abacavir était indétectable (inférieur au seuil de 16 ng/ml). Les concentrations intracellulaires de triphosphates de carbovir et de lamivudine (métabolites actifs de l'abacavir et de la lamivudine) n'ayant pas été déterminées chez les enfants allaités, on ignore quelle est la signification clinique des concentrations sériques mesurées.
• +Les experts de la santé recommandent que, dans la mesure du possible, les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs enfants, afin d'éviter une transmission du VIH.
• +Le dolutégravir est excrété en faibles quantités dans le lait maternel. Dans une étude randomisée ouverte, au cours de laquelle des femmes enceintes infectées par le VIH non prélablement traitées ont reçu un traitement à base de dolutégravir jusqu'à deux semaines après l'accouchement, le rapport médian des concentrations de dolutégravir entre le lait maternel et le plasma maternel était de 0,033 (allant de 0,021 à 0,050). Ceci, ajouté au transfert transplacentaire du dolutégravir décrit plus haut et à un ralentissement présumé de la clairance du dolutégravir chez le nouveau-né, pourrait entraîner des expositions significatives au dolutégravir chez le nouveau-né. On ne dispose pas de données suffisantes sur les effets du dolutégravir sur les nouveau-nés et les nourrissons.
• +Dans des études avec des administrations répétées de doses orales de lamivudine (lamivudine seule, lamivudine + zidovudine ou lamivudine + zidovudine + abacavir), la lamivudine était excrétée dans le lait maternel humain en concentration similaire ou supérieure (0,5 à 8,2 µg/ml) à celle trouvée dans le sérum (rapport des concentrations entre le lait maternel et le plasma maternel: 0,6 à 3,3). Les concentrations sériques médianes de lamivudine chez l'enfant étaient de 18 à 28 ng/ml. Dans une étude, le rapport des concentrations entre le plasma maternel et le lait maternel était de 0,9 après l'administration répétée de doses orales d'abacavir (dans l'association fixe Trizivir). Chez la plupart des enfants (8 sur 9), le taux sérique d'abacavir était indétectable (inférieur au seuil de 16 ng/ml). Les concentrations intracellulaires de triphosphates de carbovir et de lamivudine (métabolites actifs de l'abacavir et de la lamivudine) n'ayant pas été déterminées chez les enfants allaités, on ignore quelle est la signification clinique des concentrations sériques mesurées.
• -Triumeq contient du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine. À ce titre, les effets indésirables survenant avec chacun des composants pourraient apparaître avec Triumeq. Pour plusieurs de ces effets indésirables, on ignore s'ils sont en rapport avec la substance active du médicament ou avec d'autres médicaments utilisés dans le traitement de l'infection à VIH ou bien s'ils peuvent être attribués au processus pathologique sous-jacent.
• -Hypersensibilité (cf. aussi «Mises en garde et précautions») L'abacavir et le dolutégravir sont associés tous deux à un risque de réactions d'hypersensibilité (RHS), plus fréquentes sous abacavir. Les réactions d'hypersensibilité à ces médicaments, décrites ci-dessous, présentent certaines caractéristiques communes pour les deux agents actifs, par exemple de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes évocateurs d'une atteinte multi-organique. Le temps écoulé avant la manifestation des réactions était généralement de 10 à 14 jours aussi bien pour l'abacavir que pour le dolutégravir, mais les réactions à l'abacavir peuvent apparaître à tout moment au cours du traitement. Réactions d'hypersensibilité au dolutégravir: Les symptômes comprennent une éruption cutanée, des manifestations générales et parfois des dysfonctions organiques, y compris réactions hépatiques sévères. Réactions d'hypersensibilité à l'abacavir: La liste ci-dessous indique les signes et symptômes signalés en rapport avec une telle réaction d'hypersensibilité dans des études cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance. Les signes et symptômes rapportés chez au moins 10% des patients ayant subi une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras. Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant certains patients ont présenté une hypersensibilité sans fièvre ni éruption cutanée. Les symptômes évocateurs comprennent également des manifestations gastro-intestinales, respiratoires ou générales telles que léthargie et sensation générale de maladie.
• +Triumeq contient du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine. À ce titre, les effets indésirables survenant avec chacun des composants pourraient apparaître avec Triumeq. Pour un grand nombre de ces effets indésirables, on ignore s'ils sont en rapport avec la substance active du médicament ou avec d'autres médicaments utilisés dans le traitement de l'infection à VIH ou bien s'ils peuvent être attribués au processus pathologique sous-jacent.
• +Hypersensibilité (cf. aussi «Mises en garde et précautions»): L'abacavir et le dolutégravir sont associés tous deux à un risque de réactions d'hypersensibilité (RHS), plus fréquentes sous abacavir. Les réactions d'hypersensibilité à ces médicaments, décrites ci-dessous, présentent certaines caractéristiques communes pour les deux agents actifs, par exemple de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes évocateurs d'une atteinte multi-organique. Le temps écoulé avant la manifestation des réactions était généralement de 10 à 14 jours aussi bien pour l'abacavir que pour le dolutégravir, mais les réactions à l'abacavir peuvent apparaître à tout moment au cours du traitement. Réactions d'hypersensibilité au dolutégravir: Les symptômes comprennent une éruption cutanée, des manifestations générales et parfois des dysfonctions organiques, y compris réactions hépatiques sévères. Réactions d'hypersensibilité à l'abacavir: La liste ci-dessous indique les signes et symptômes signalés en rapport avec une telle réaction d'hypersensibilité dans des études cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance. Les signes et symptômes rapportés chez au moins 10% des patients ayant subi une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras. Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant certains patients ont présenté une hypersensibilité sans fièvre ni éruption cutanée. Les symptômes évocateurs comprennent également des manifestations gastro-intestinales, respiratoires ou générales telles que léthargie et sensation générale de maladie.
• -Autres: fièvre, léthargie, sensation de malaise général, œdèmes, lymphadénopathie, hypotension artérielle, conjonctivite, anaphylaxie.
• -Affections du système nerveux: céphalées, paresthésies.
• +Autres: fièvre, épuisement, sensation de malaise général, œdèmes, lymphadénopathie, hypotension artérielle, conjonctivite, anaphylaxie.
• +Affections du système nerveux/psychiques: céphalées, paresthésies.
• -La reprise du traitement par l'abacavir après une RHS à l'abacavir entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial; elle peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Des réactions similaires sont également apparues occasionnellement chez des patients après reprise du traitement par l'abacavir, alors qu'ils n'avaient présenté qu'un seul des symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (voir ci-dessus) avant d'arrêter la prise d'abacavir. Dans des cas isolés, de telles réactions ont également été observées chez des patients ayant repris le traitement par l'abacavir après l'avoir arrêté sans avoir eu de symptôme d'hypersensibilité (c'est-à-dire chez des patients précédemment considérés comme tolérants l'abacavir). Voir la section «Mises en garde et précautions» pour les détails de la prise en charge clinique lors d'une suspicion de RHS à l'abacavir.
• +La reprise du traitement par l'abacavir après une RHS à l'abacavir entraîne une réapparition des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial; elle peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Des réactions similaires sont également apparues occasionnellement chez des patients après reprise du traitement par l'abacavir, alors qu'ils n'avaient présenté qu'un seul des symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (voir ci-dessus) avant d'arrêter la prise d'abacavir. Dans des cas isolés, de telles réactions ont également été observées chez des patients ayant repris le traitement par l'abacavir après l'avoir arrêté sans avoir eu de symptôme d'hypersensibilité (c'est-à-dire chez des patients précédemment considérés comme tolérant l'abacavir). Voir la section «Mises en garde et précautions» pour les détails de la prise en charge clinique lors d'une suspicion de RHS à l'abacavir.
• -Les effets indésirables médicamenteux du dolutégravir, de l'abacavir ou de la lamivudine sont indiqués ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence de leur survenue. Les fréquences des effets indésirables sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), occasionnel (≥1/1000 et <1/100), rare (≥1/10'000 et <1/1000) et très rare, y compris cas isolés (<1/10'000).
• +Les effets indésirables médicamenteux du dolutégravir, de l'abacavir ou de la lamivudine sont indiqués ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence de leur survenue. Les fréquences des effets indésirables sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000) et très rares (<1/10'000), y compris cas isolés.
• -Affections du système nerveux: somnolence.
• +Affections du système nerveux: envie de dormir.
• -De la fatigue et des insomnies ont également été observées plus fréquemment sous DTG + ABC/3TC que sous les monosubstances. Les insomnies appartiennent à la catégorie de fréquence «très fréquents» sous l'association des trois substances (versus «fréquents» sous chaque monosubstance, dont le dolutégravir seul).
• -Aucun des effets indésirables observés n'a présenté une intensité plus sévère avec l'association qu'avec les monosubstances.
• -Tableau 4: Effets indésirables des monosubstances conformément à l'expérience acquise dans les études cliniques et après la commercialisation
• +De la fatigue et des insomnies ont également été observées plus fréquemment sous DTG + ABC/3TC que sous les monosubstances. La fatigue et les insomnies appartiennent à la catégorie de fréquence «très fréquents» sous l'association des trois substances (versus «fréquents» sous chaque monosubstance, dont le dolutégravir seul).
• +Aucun des effets indésirables observés n'a présenté une intensité différente avec l'association qu'avec les monosubstances.
• +Tableau 4: Effets indésirables des monosubstances de Triumeq conformément à l'expérience acquise dans les études cliniques et après la commercialisation
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Occasionnel: anémie, neutropénie, thrombopénie Très rare: érythroblastopénie (pure red cell aplasia, PRCA)
• -Affections du système immunitaire Occasionnel: hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»), syndrome de restauration immunitaire (voir «Mises en garde et précautions») Fréquent: hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent: anorexie
• -Affections psychiatriques Fréquent: insomnie, rêves anormaux, dépression, anxiété Occasionnel: idées suicidaires ou tentative de suicide (en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou d'affection psychiatrique)
• -Affections du système nerveux Très fréquent: céphalées (14%). Fréquent: sensation de vertige Fréquent: céphalées Fréquent: céphalées, insomnie Très rare: des cas de neuropathie périphérique (ou de paresthésie) ont été rapportés
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent: toux, symptômes nasaux
• -Affections gastro-intestinales Très fréquent: nausées (17%), diarrhées (17%) Fréquent: vomissements, flatulences, douleurs abdominales, douleurs dans l'abdomen supérieur, gêne abdominale Fréquent: nausées, vomissements, diarrhées Rare: pancréatite, mais la relation de causalité au traitement par l'abacavir est incertaine Fréquent: nausées, vomissements, douleurs ou crampes dans l'abdomen supérieur, diarrhées Rare: élévation de l'amylase sérique, des cas de pancréatite ont été décrits
• -Affections hépatobiliaires Occasionnel: hépatite Occasionnel: élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT) Rare: hépatite
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent: éruption cutanée, prurit Fréquent: éruption cutanée (sans symptômes systémiques) Très rares: érythème polymorphe, syndrome de Stevens Johnson, syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) Fréquent: éruption cutanée, alopécie
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Occasionnel: arthralgie*, myalgie* Fréquent: douleurs articulaires, troubles musculaires Rares: rhabdomyolyse
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent: fatigue Fréquent: fièvre, léthargie, fatigue Fréquent: fatigue, malaise, fièvre
• -Investigations Occasionnel: prise de poids*
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Occasionnels: neutropénie, anémie, thrombopénie Très rares: érythroblastopénie (pure red cell aplasia, PRCA)
• +Affections du système immunitaire Occasionnels: hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»), syndrome de restauration immunitaire (voir «Mises en garde et précautions») Fréquents: hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents: anorexie
• +Affections psychiatriques Fréquents: insomnie, rêves anormaux, dépression, anxiété Occasionnels: idées suicidaires ou tentative de suicide (en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou d'affection psychiatrique)
• +Affections du système nerveux Très fréquents: céphalées (14%). Fréquents: sensation de vertige Fréquents: céphalées Fréquents: céphalées, insomnie Très rares: des cas de neuropathie périphérique (ou de paresthésie) ont été rapportés
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquents: toux, symptômes nasaux
• +Affections gastro-intestinales Très fréquents: nausées (17%), diarrhées (17%) Fréquents: vomissements, flatulences, douleurs abdominales, douleurs dans l'abdomen supérieur, gêne abdominale Fréquents: nausées, vomissements, diarrhées Rares: pancréatite, mais la relation de causalité au traitement par l'abacavir est incertaine Fréquents: nausées, vomissements, douleurs ou crampes dans l'abdomen supérieur, diarrhées Rares: élévation de l'amylase sérique, des cas de pancréatite ont été décrits
• +Affections hépatobiliaires Occasionnels: hépatite Occasionnels: élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT) Rares: hépatite
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquents: éruption cutanée, prurit Fréquents: éruption cutanée (sans symptômes systémiques) Très rares: érythème polymorphe, syndrome de Stevens Johnson, syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) Fréquents: éruption cutanée, alopécie
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Occasionnels: arthralgie*, myalgie* Fréquents: douleurs articulaires, troubles musculaires Rares: rhabdomyolyse
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquents: fatigue Fréquents: fièvre, léthargie, fatigue Fréquents: fatigue, malaise, fièvre
• +Investigations Occasionnels: prise de poids*
• -Affections hépatobiliaires Rare: défaillance hépatique aiguë avec transplantation hépatique et pouvant aller jusqu'au décès (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Affections hépatobiliaires Rares: défaillance hépatique aiguë avec transplantation hépatique et pouvant aller jusqu'au décès (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours de la première semaine de traitement par le dolutégravir, après quoi les taux sont restés inchangés jusqu'à la semaine 96. Dans l'étude ING114467, on a observé au bout de 96 semaines de traitement une variation moyenne de 12,6 μmol/l versus valeur initiale. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, car elles ne se traduisent pas par un changement du débit de filtration glomérulaire (voir «Pharmacocinétique – Effets sur la fonction rénale»).
• -De légères augmentations du taux de bilirubine total (sans manifestations cliniques d'ictère) ont été observées dans le cadre du programme d'études dans les groupes sous dolutégravir et sous raltégravir (mais non dans le groupe sous éfavirenz). Ces anomalies sont considérées comme cliniquement non significatives et proviennent probablement du fait que le dolutégravir est en concurrence avec la bilirubine non conjuguée pour une voie métabolique commune (UGT1A1) (voir «Pharmacocinétique – Métabolisme»).
• +Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours de la première semaine de traitement par le dolutégravir, après quoi les taux sont restés inchangés jusqu'à la semaine 96. Dans l'étude ING114467, on a observé au bout de 96 semaines de traitement une variation moyenne de 12,6 μmol/l versus valeur initiale. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, car elles ne sont pas dues à un changement du débit de filtration glomérulaire (voir «Pharmacocinétique – Effets sur la fonction rénale»).
• +De légères augmentations du taux de bilirubine total (sans manifestations cliniques d'ictère) ont été observées dans le cadre du programme d'études dans les groupes sous dolutégravir et sous raltégravir (mais pas dans le groupe sous éfavirenz). Ces anomalies sont considérées comme cliniquement non significatives et proviennent probablement du fait que le dolutégravir est en concurrence avec la bilirubine non conjuguée pour une voie métabolique commune (UGT1A1) (voir «Pharmacocinétique – Métabolisme»).
• -Sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) infectées par les souches de VIH-1 BaL ou NL432, les valeurs de CI50 déterminées pour le dolutégravir étaient de 0,51 nM et de 0,53 nM respectivement. Sur des cellules MT-4 infectées par la souche de VIH-1 IIIB, les valeurs de CI50 étaient de 0,7 et 2,1 nM.
• +Sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) infectées par les souches de VIH-1 BaL ou NL432, les valeurs de CI50 déterminées pour le dolutégravir étaient de 0,51 nM et de 0,53 nM respectivement. Sur des cellules MT-4 infectées par la souche de VIH-1 IIIB, les valeurs de CI50 étaient de 0,71 et 2,1 nM.
• -Aucune souche présentant une substitution associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux INTI due au traitement n'ont été isolées sous dolutégravir 50 mg une fois par jour dans les études auprès de patients naïfs de traitement (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO et ARIA). Dans l'étude SAILING auprès de patients prétraités (naïfs d'inhibiteurs de l'intégrase) (n = 354 dans le groupe assigné au dolutégravir), une résistance du VIH aux inhibiteurs de l'intégrase due au traitement a été observée chez 4 sur 17 participants ayant subi un échec virologique. Sur ces 4 cas, deux présentaient une substitution R263K spécifique sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 1,93. Un patient présentait une substitution polymorphe V151V/I sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 0,92, et un patient présentait une mutation préexistante de l'intégrase, imputable à un traitement précédent par un inhibiteur de l'intégrase ou à une infection par un virus résistant aux inhibiteurs de l'intégrase (voir «Études cliniques»).
• +Aucune souche présentant une substitution associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux INTI due au traitement n'ont été isolées sous dolutégravir 50 mg une fois par jour dans les études auprès de patients naïfs de traitement (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO et ARIA). Dans l'étude SAILING auprès de patients prétraités (naïfs d'inhibiteurs de l'intégrase) (n = 354 dans le groupe assigné au dolutégravir), une résistance du VIH aux inhibiteurs de l'intégrase due au traitement a été observée chez 4 sur 17 participants ayant subi un échec virologique. Sur ces 4 cas, deux présentaient une substitution R263K spécifique sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 1,93. Un patient présentait une substitution polymorphe V151V/I sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 0,92, et un patient présentait une mutation préexistante de l'intégrase, supposée imputable à un traitement précédent par un inhibiteur de l'intégrase ou à une infection par un virus résistant aux inhibiteurs de l'intégrase (voir «Études cliniques»).
• -L'influence du dolutégravir sur la clairance de la créatinine sérique (ClCr), le débit de filtration glomérulaire (DFG, déterminé à l'aide d'iohéxol) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, effective renal plasma flow), déterminé à l'aide de p-aminohippurate) a été évaluée dans une étude randomisée, réalisée en ouvert, avec contrôle versus placebo, auprès de 37 sujets sains, en trois groupes parallèles. Les participants ont reçu pendant 14 jours 50 mg de dolutégravir 1 fois par jour (n = 12), 50 mg de dolutégravir 2 fois par jour (n = 13) ou un placebo 1 fois par jour (n = 12). Une légère diminution de la ClCr a été observée au cours des premières semaines sous dolutégravir, comme c'était également le cas dans les études cliniques. Aucune des deux doses de dolutégravir n'a eu d'impact significatif sur le DFG ou sur le ERPF. Ces données confirment les résultats des études in vitro, suggérant que les légères augmentations du taux de créatinine observées dans les études cliniques sont dues à une inhibition non pathologique du transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) dans les tubules proximaux (responsables de la sécrétion tubulaire de la créatinine).
• +L'influence du dolutégravir sur la clairance de la créatinine sérique (ClCr), le débit de filtration glomérulaire (DFG, déterminé à l'aide d'iohéxol) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, effective renal plasma flow, déterminé à l'aide de p-aminohippurate) a été évaluée dans une étude randomisée, réalisée en ouvert, avec contrôle versus placebo, auprès de 37 sujets sains, en trois groupes parallèles. Les participants ont reçu pendant 14 jours 50 mg de dolutégravir 1 fois par jour (n = 12), 50 mg de dolutégravir 2 fois par jour (n = 13) ou un placebo 1 fois par jour (n = 12). Une légère diminution de la ClCr a été observée au cours des premières semaines sous dolutégravir, comme c'était également le cas dans les études cliniques. Aucune des deux doses de dolutégravir n'a eu d'impact significatif sur le DFG ou sur l'ERPF. Ces données confirment les résultats des études in vitro, suggérant que les légères augmentations du taux de créatinine observées dans les études cliniques sont dues à une inhibition non pathologique du transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) dans les tubules proximaux (responsables de la sécrétion tubulaire de la créatinine).
• -L'efficacité de Triumeq chez les sujets infectés par le VIH et naïfs de traitement antirétroviral, repose sur les analyses de données des études suivantes: SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086), FLAMINGO (ING114915) et ARIA (ING117172).
• +L'efficacité de Triumeq chez les sujets infectés par le VIH et naïfs de traitement antirétroviral repose sur les analyses de données des études suivantes: SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086), FLAMINGO (ING114915) et ARIA (ING117172).
• -Différence entre les traitements* 2,5% (95%-CI: -2,2%; 7,1%) 7,4% (95%-CI: 2,5%; 12,3%)
• +Différence entre les traitements* 2,5% (IC à 95%: -2,2%; 7,1%) 7,4% (IC à 95%: 2,5%; 12,3%)
• -Raisons
• +Raisons
• -200 bis <350 128/144 (89%) 118/139 (85%) 143/163 (88%) 126/159 (79%)
• +200 à <350 128/144 (89%) 118/139 (85%) 143/163 (88%) 126/159 (79%)
• -Dans l'étude SINGLE, l'analyse primaire à 48 semaines a montré que la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était atteinte par 88% des participants sous dolutégravir + ABC/3TC, et donc supérieure à celle sous EFV/TDF/FTC (81%) (p = 0,003). La même différence entre les traitements (en faveur de l'association DTG + ABC/3TC) a été observée dans les deux strates (charge virale < ou > à 100'000 copies/ml). Le temps médian jusqu'à la suppression virale était de 28 jours sous dolutégravir + ABC/3TC et de 84 jours sous EFV/TDF/FTC (p <0,0001). La variation moyenne ajustée du nombre de cellules CD4+ à 48 semaines versus valeur initiale était de 267 cellules/mm3 sous dolutégravir + ABC/3TC et de 208 cellules/mm3 sous EFV/TDF/FTC [la différence ajustée entre les bras d'étude (avec IC à 95%) était de 58,9 cellules (33,4 à 84,4 cellules), p <0,001]. Aussi bien l'analyse du temps jusqu'à la suppression virale que l'analyse de la variation versus valeur initiale étaient des analyses prédéterminées, ajustées en fonction de la multiplicité.
• +Dans l'étude SINGLE, l'analyse primaire à 48 semaines a montré que la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était atteinte par 88% des participants sous dolutégravir + ABC/3TC, et donc supérieure à celle sous EFV/TDF/FTC (81%) (p = 0,003). La même différence entre les traitements (en faveur de l'association DTG + ABC/3TC) a été observée dans les deux strates (charge virale < ou > à 100'000 copies/ml). Le temps médian jusqu'à la suppression virale était de 28 jours sous dolutégravir + ABC/3TC et de 84 jours sous EFV/TDF/FTC (p <0,0001). La variation moyenne ajustée du nombre de cellules CD4+ à 48 semaines versus valeur initiale était de 267 cellules/mm3 sous dolutégravir + ABC/3TC et de 208 cellules/mm3 sous EFV/TDF/FTC [la différence ajustée entre les bras d'étude (avec IC à 95%) était de 58,9 cellules (33,4; 84,4 cellules), p <0,001]. Aussi bien l'analyse du temps jusqu'à la suppression virale que l'analyse de la variation versus valeur initiale étaient des analyses prédéterminées, ajustées en fonction de la multiplicité.
• -La réponse statistiquement supérieure au traitement par DTG+ABC/3TC était due à un plus faible nombre d'arrêts prématurés pour cause d'effets indésirables que sous EFV/TDF/FTC, indépendamment des strates (charge virale élevée/faible).
• -A 144 semaines, la suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE, avec une supériorité du bras dolutégravir+ABC/3TC (71%) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63%), la différence entre les traitements était de 8,3% (2,0; 14,6).
• -Dans l'étude SPRING-2, à 96 semaines, la suppression virologique sous dolutégravir (81%) n'était toujours pas inférieure à celle sous raltégravir (76%). La différence ajustée concernant le pourcentage et le CI à 95% était de 4,5 (-1,1 à 10,0). Les taux de réponse à 48 (et à 96) semaines étaient de 86% (et de 74%) sous dolutégravir + ABC/3TC, tandis qu'ils étaient de 87% (et de 76%) sous raltégravir + ABC/3TC.
• +La réponse statistiquement supérieure au traitement par DTG+ABC/3TC était due à un plus faible nombre d'arrêts prématurés pour cause d'effets indésirables que sous EFV/TDF/FTC, indépendamment des strates (charge virale élevée/faible). À 144 semaines, la suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE, avec une supériorité du bras dolutégravir + ABC/3TC (71%) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63%), la différence entre les traitements était de 8,3% (2,0; 14,6).
• +Dans l'étude SPRING-2, à 96 semaines, la suppression virologique sous dolutégravir (81%) n'était toujours pas inférieure à celle sous raltégravir (76%). La différence ajustée concernant le pourcentage et l'IC à 95% était de 4,5 (-1,1 à 10,0). Les taux de réponse à 48 (et à 96) semaines étaient de 86% (et de 74%) sous dolutégravir + ABC/3TC, tandis qu'ils étaient de 87% (et de 76%) sous raltégravir + ABC/3TC.
• -Sur 96 semaines, aucune souche présentant une mutation associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux agents de fond due au traitement n'ont été isolées dans les groupes sous dolutégravir des études SINGLE et SPRING-2. Dans l'étude SPRING-2, quatre sujets du groupe sous raltégravir étaient en échec avec des mutations de résistance majeures aux INTI et un sujet a développé une résistance du VIH au raltégravir. Dans l'étude SINGLE, six sujets du groupe EFV/TDF/FTC étaient en échec et présentaient des mutations associées à la résistance aux INNTI et un sujet a développé une mutation majeure aux INTI.
• -Dans l'étude FLAMINGO, une étude ouverte avec contrôle versus agent actif, 485 adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir au moins une dose de 50 mg de dolutégravir une fois/jour ou 800 mg/100 mg de darunavir/ritonavir (DRV/r) une fois par jour, chacun de ces deux traitements étant administré en plus d'une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). 33% des participants des deux groupes ont reçu l'association ABC/3TC comme traitement de fond. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 34 ans, 15% étaient des femmes, 28% étaient non caucasiens, 10% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 3% appartenaient à la classe C du CDC. Ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement. À 48 semaines, la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était atteinte au total par une proportion plus élevée des participants sous dolutégravir que de participants sous DRV/r (90% vs 83%). La différence ajustée concernant le pourcentage et le CI à 95% était de 7,1 (+0,9 à +13,2) [p = 0,025].
• -A 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80%) par rapport au groupe DRV/r (68%). Le temps médian jusqu'à la suppression virale était de 28 jours sous DTG et de 85 jours sous DRV/r (p <0,001). Les taux de réponse à 48 semaines étaient de 90% sous dolutégravir + ABC/3TC, tandis qu'ils étaient de 85% sous DRV/r + ABC/3TC. Les taux de réponse à 96 semaines étaient de 82% sous dolutégravir + ABC/3TC, tandis qu'ils étaient de 75% sous DRV/r + ABC/3TC. Aucun participant à l'étude n'a développé de mutation associée à une résistance primaire due au traitement.
• -Dans l'étude SPRING-1 (ING112276), une réponse virologique durable avec un taux d'ARN de VIH-1<50 copies/ml a été observée à 96 semaines chez 88% des patients recevant du dolutégravir 50 mg (n = 51) 1 fois par jour, comparé à 72% des patients du groupe sous éfavirenz (n = 50). Chez les patients qui recevaient du dolutégravir 50 mg 1 fois par jour, aucune souche présentant une mutation due au traitement et associée à une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase ou aux INTI du traitement de fond n'a été détectée au cours des 96 semaines de suivi.
• +Sur 96 semaines, aucune souche présentant une mutation associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux agents de fond due au traitement n'ont été isolées dans les groupes sous dolutégravir des études SINGLE et SPRING-2. Dans l'étude SPRING-2, quatre sujets du groupe sous raltégravir étaient en échec thérapeutique, avec des mutations de résistance majeures aux INTI et un sujet a développé une résistance du VIH au raltégravir. Dans l'étude SINGLE, six sujets du groupe EFV/TDF/FTC étaient en échec thérapeutique et présentaient des mutations associées à la résistance aux INNTI, et un sujet a développé une mutation majeure aux INTI.
• +Dans l'étude FLAMINGO, une étude ouverte avec contrôle versus agent actif, 485 adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir au moins une dose de 50 mg de dolutégravir une fois/jour ou 800 mg/100 mg de darunavir/ritonavir (DRV/r) une fois par jour, chacun de ces deux traitements étant administré en plus d'une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). 33% des participants des deux groupes ont reçu l'association ABC/3TC comme traitement de fond. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 34 ans, 15% étaient des femmes, 28% étaient non caucasiens, 10% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 3% appartenaient à la classe C du CDC. Ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement. À 48 semaines, la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était atteinte au total par une proportion plus élevée des participants sous dolutégravir que de participants sous DRV/r (90% vs 83%). La différence ajustée concernant le pourcentage et l'IC à 95% était de 7,1 (+0,9 à +13,2) [p = 0,025]. À 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80%) par rapport au groupe DRV/r (68%). Le temps médian jusqu'à la suppression virale était de 28 jours sous DTG et de 85 jours sous DRV/r (p <0,001). Les taux de réponse à 48 semaines étaient de 90% sous dolutégravir + ABC/3TC, tandis qu'ils étaient de 85% sous DRV/r + ABC/3TC. Les taux de réponse à 96 semaines étaient de 82% sous dolutégravir + ABC/3TC, tandis qu'ils étaient de 75% sous DRV/r + ABC/3TC. Aucun participant à l'étude n'a développé de mutation associée à une résistance primaire due au traitement.
• +Dans l'étude SPRING-1 (ING112276), une réponse virologique durable avec un taux d'ARN de VIH-1<50 copies/ml a été observée à 96 semaines chez 88% des patients recevant du dolutégravir 50 mg (n = 51) 1 fois par jour, comparé à 72% des patients du groupe sous éfavirenz (n = 50). Chez les patients qui recevaient du dolutégravir 50 mg 1 fois par jour, aucune souche présentant une mutation due au traitement et associée à une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase ou au traitement de fond n'a été détectée au cours des 96 semaines de suivi.
• -À 48 semaines, le taux de suppression virologique global (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) était statistiquement supérieur dans le groupe recevant l'association fixe DTG/ABC/3TC (82%) par rapport au groupe recevant ATV+RTV+TDF/FTC (71%). La différence ajustée concernant les pourcentages respectifs était de 10,5 (intervalle de confiance à 95%: de 3,1% à 17,8%; p = 0,005).
• +À 48 semaines, le taux de suppression virologique global (ARN du VIH-1<50 copies/ml) était statistiquement supérieur dans le groupe recevant l'association fixe DTG/ABC/3TC (82%) par rapport au groupe recevant ATV+RTV+TDF/FTC (71%). La différence ajustée concernant les pourcentages respectifs était de 10,5 (intervalle de confiance à 95%: de 3,1% à 17,8%; p = 0,005).
• -Les études CAL30001 et ESS30008 ont utilisé l'ABC/3TC et l'ABC + 3TC avec succès dans le cadre de la polythérapie pour maintenir la suppression virale chez les patients prétraités. Le nombre de résistances virales associées à des mutations liés au traitement était faible.
• +Les études CAL30001 et ESS30008 ont utilisé l'ABC/3TC et l'ABC + 3TC avec succès dans le cadre de la polythérapie pour maintenir la suppression virale chez les patients prétraités. Le nombre de résistances virales associées à des mutations liées au traitement était faible.
• -À 24 semaines, 16 adolescents sur 23 (69%) (âgés de 12 à 18 ans) recevant du dolutégravir une fois par jour (35 mg: n = 4; 50 mg: n = 19) + un traitement de fond optimisé avaient une charge virale <50 copies/ml.
• +À 24 semaines, 16 adolescents sur 23 (69%) (âgés de 12 à <18 ans) recevant du dolutégravir une fois par jour (35 mg: n = 4; 50 mg: n = 19) + un traitement de fond optimisé avaient une charge virale <50 copies/ml.
• -Le comprimé de Triumeq s'est révélé bioéquivalent à l'administration d'un comprimé de dolutégravir seul et d'un comprimé de l'association fixe abacavir/lamivudine (ABC/3TC FDC). Ce résultat est supporté par une étude de bioéquivalence à deux bras, en cross-over, comparant chez des volontaires sains (n = 62) l'administration d'une dose unique de Triumeq (sujets à jeun) versus l'administration d'un comprimé de dolutégravir 50 mg associée à un comprimé de l'association fixe abacavir 600 mg/lamivudine 300 mg (sujets à jeun). Dans cette étude, l'effet d'un repas riche en graisses sur le comprimé de Triumeq a été évalué dans un sous-groupe de sujets (n=12). La concentration plasmatique Cmax et l'ASC du dolutégravir après administration de Triumeq avec un repas riche en graisses ont été respectivement augmentées de 37% et 48% par rapport aux valeurs après administration de Triumeq à jeun. Ce résultat n'est pas considéré comme étant cliniquement significatif. L'effet de la nourriture sur l'exposition plasmatique à l'abacavir et à la lamivudine après administration de Triumeq avec un repas riche en graisses a été très semblable à celui précédemment observé avec l'association fixe ABC/3TC. Ces résultats indiquent que Triumeq peut être administré avec ou sans nourriture.
• +Le comprimé de Triumeq s'est révélé bioéquivalent à l'administration d'un comprimé de dolutégravir seul et d'un comprimé de l'association fixe abacavir/lamivudine (ABC/3TC FDC). Ce résultat est supporté par une étude de bioéquivalence à deux bras, en cross-over, comparant chez des volontaires sains (n = 62) l'administration de Triumeq seul (sujets à jeun) versus l'administration d'un comprimé de dolutégravir 50 mg associée à un comprimé de l'association fixe abacavir 600 mg/lamivudine 300 mg (sujets à jeun). La concentration plasmatique Cmax et l'ASC du dolutégravir après administration de Triumeq avec un repas très riche en lipides ont été respectivement augmentées de 37% et 48% par rapport aux valeurs après administration de Triumeq à jeun. Ce résultat n'est pas considéré comme étant cliniquement significatif. L'effet de la nourriture sur l'exposition plasmatique à l'abacavir et à la lamivudine après administration de Triumeq avec un repas riche en lipides a été très semblable à celui précédemment observé avec l'association fixe ABC/3TC. Ces résultats indiquent que Triumeq peut être administré avec ou sans nourriture.
• -L'abacavir est en majeure partie métabolisé au niveau hépatique. Environ 2% de la dose administrée sont éliminés par voie rénale sous forme inchangée. Chez l'homme, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et la glucuronyltransférase. Ceci conduit à la formation de l'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose administrée. Ces métabolites sont éliminés dans les urines.
• +L'abacavir est en majeure partie métabolisé au niveau hépatique. Environ 2% de la dose administrée sont éliminés par voie rénale sous forme inchangée. Chez l'Homme, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et la glucuronyltransférase. Ceci conduit à la formation de l'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose administrée. Ces métabolites sont éliminés dans les urines.
• -L'abacavir est principalement métabolisé par le foie. La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (grades Child-Pugh 5 à 6). Les résultats ont révélé une augmentation moyenne de l'ASC et de la demi-vie d'élimination de l'abacavir respectivement de facteurs 1,89 et 1,58. Les ASC des métabolites ne sont pas influencées par la maladie hépatique. Les taux de production et d'élimination des métabolites étaient toutefois réduits. Une réduction de la dose d'abacavir peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Il faut donc administrer séparément une préparation d'abacavir seul (Ziagen). La pharmacocinétique de l'abacavir n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère. On suppose que les concentrations plasmatiques d'abacavir sont variables et nettement accrues chez ces patients. Triumeq est par conséquent contreindiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
• -Les données concernant la lamivudine chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère et les données concernant le dolutégravir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée montrent que la pharmacocinétique de ces substances n'est pas significativement influencée par l'insuffisance hépatique.
• +L'abacavir est principalement métabolisé par le foie. La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (grades Child-Pugh 5 à 6). Les résultats ont révélé une augmentation moyenne de l'ASC et de la demi-vie d'élimination de l'abacavir respectivement de facteurs 1,89 et 1,58. Les ASC des métabolites ne sont pas influencées par la maladie hépatique. Les taux de production et d'élimination des métabolites étaient toutefois réduits. Une réduction de la dose d'abacavir peut être nécessaire chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique. Il faut donc administrer séparément une préparation d'abacavir seul (Ziagen). La pharmacocinétique de l'abacavir n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique. On suppose que les concentrations plasmatiques d'abacavir sont variables et nettement accrues chez ces patients. Triumeq est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant un trouble modéré à sévère de la fonction hépatique.
• +Les données concernant la lamivudine chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère et les données concernant le dolutégravir chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique montrent que la pharmacocinétique de ces substances n'est pas significativement influencée par le trouble de la fonction hépatique.
• -La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude sur la pharmacocinétique du dolutégravir a été effectuée chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). Aucune différence cliniquement significative n'a été constatée entre les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) et les personnes de contrôle correspondantes sans insuffisance rénale. Seules des données limitées (au total 6 patients) sont disponibles chez les patients dialysés, bien qu'aucune différence en termes d'exposition ne soit attendue.
• +L'élimination rénale de la substance active inchangée est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude sur la pharmacocinétique du dolutégravir a été effectuée chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). Aucune différence cliniquement significative n'a été constatée entre les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) et les personnes de contrôle correspondantes sans insuffisance rénale. Seules des données limitées (au total 6 patients) sont disponibles chez les patients dialysés, bien qu'aucune différence en termes d'exposition ne soit attendue.
• -Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs.
• -Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.
• +Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs. Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.
• -L'administration orale de dolutégravir à des rates gravides, du 6e au 17e jour de gestation, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (50 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg administrée en association avec le l'abacavir et la lamivudine), n'a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ni de tératogénicité.
• +L'administration orale de dolutégravir à des rates gravides, du 6e au 17e jour de gestation, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (50 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg administrée en association avec l'abacavir et la lamivudine), n'a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ni de tératogénicité.
• -Juin 2021.
• +Octobre 2022.