• -Védolizumab.
• +Védolizumab (produit dans des cellules d'ovaire de hamster chinois [CHO] par technique de l'ADN recombinant).
• -L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, chlorhydrate de L-arginine, saccharose, polysorbate 80, pro vitro.
• +Flacon: L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, chlorhydrate de L-arginine, saccharose, polysorbate 80, pro vitro.
• +Seringue préremplie (PFS) ou stylo prérempli (PFP): acide citrique monohydraté, citrate de sodium dihydraté (correspondant à 1,11 mg de sodium), L-histidine, monochlorhydrate de L-histidine, chlorhydrate de L-arginine, polysorbate 80, eau pour préparations injectables q. s. ad solutionem.
• +
• -Adultes (≥18 ans)
• -Le schéma posologique recommandé pour le traitement par Entyvio est de 300 mg en perfusion intraveineuse aux semaines zéro, deux et six, puis toutes les huit semaines. Cette posologie s'applique aussi bien à la colite ulcéreuse qu'à la maladie de Crohn.
• +Adultes (≥18 ans) atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn
• +Administration intraveineuse
• +Le schéma posologique recommandé pour le traitement par Entyvio IV est de 300 mg en perfusion intraveineuse aux semaines zéro, deux et six, puis toutes les huit semaines.
• -Les patients atteints de la maladie de Crohn chez lesquels aucune réponse n'a été observée peuvent bénéficier d'une dose supplémentaire d'Entyvio à la 10ème semaine (rubrique «Propriétés/Effets»). A partir de la 14ème semaine, le traitement devra être poursuivi toutes les huit semaines chez les patients répondeurs.
• -Entyvio doit être arrêté chez les patients ne présentant aucun bénéfice thérapeutique à la 14e semaine.
• -Au cours du traitement par Entyvio, les corticostéroïdes administrés de façon concomitante peuvent être réduits ou arrêtés en tenant compte de la réponse clinique.
• +Les patients atteints de la maladie de Crohn chez lesquels aucune réponse n'a été observée peuvent bénéficier d'une dose supplémentaire d'Entyvio IV à la 10e semaine (rubrique «Propriétés/Effets»). À partir de la 14e semaine, le traitement devra être poursuivi toutes les huit semaines chez les patients répondeurs.
• +Entyvio IV doit être arrêté chez les patients ne présentant aucun bénéfice thérapeutique à la 14e semaine.
• +Administration sous-cutanée
• +La dose recommandée d'Entyvio SC (védolizumab sous-cutané) comme traitement d'entretien après au moins 2 perfusions intraveineuses est de 108 mg de védolizumab dans une solution, administrés toutes les 2 semaines par injection sous-cutanée.
• +En cas de passage à la forme d'administration sous-cutanée, la première dose sous-cutanée doit être administrée au lieu de la dose intraveineuse planifiée et ensuite toutes les 2 semaines.
• +Corticostéroïdes
• +Au cours du traitement par Entyvio IV ou SC, les corticostéroïdes administrés de façon concomitante peuvent être réduits ou arrêtés en tenant compte de la réponse clinique.
• -Pour la reprise du traitement par Entyvio, il n'existe aucune donnée contrôlée (voir rubrique «Efficacité clinique» et «Effets indésirables»).
• +Aucune donnée contrôlée n'existe concernant la reprise du traitement par Entyvio (voir les rubriques «Efficacité clinique» et «Effets indésirables»).
• +Lorsque le traitement a été interrompu et que le traitement doit absolument être repris avec du védolizumab intraveineux, un régime posologique de toutes les 4 semaines peut être envisagé (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Lorsque le traitement par védolizumab sous-cutané a été interrompu et que le traitement doit absolument être repris avec du védolizumab sous-cutané, ou lorsqu'un patient a oublié une dose planifiée de védolizumab sous-cutané, il est recommandé d'injecter la dose sous-cutanée suivante le plus rapidement possible et ensuite toutes les 2 semaines.
• +La durée d'interruption du traitement par le védolizumab sous-cutané dans les études cliniques a atteint jusqu'à 46 semaines sans augmentation reconnaissable d'effets indésirables ou de réactions au site d'injection lors de la reprise du traitement par védolizumab sous-cutané (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• -En cas de survenue d'une réaction sévère liée à la perfusion, notamment d'une réaction anaphylactique, il convient d'arrêter immédiatement l'administration d'Entyvio et d'instaurer un traitement adapté (p.ex. adrénaline et antihistaminiques).
• -En cas de réaction d'intensité légère à modérée liée à la perfusion, la perfusion doit être ralentie ou arrêtée et un traitement adapté doit être instauré. Lorsque la réaction à la perfusion légère ou modérée a disparu, la perfusion peut être poursuivie. Un prétraitement (p.ex. par des antihistaminiques, de l'hydrocortisone et/ou du paracétamol) doit être envisagé avant la perfusion suivante chez les patients ayant présenté une réaction légère à modérée liée à la perfusion.
• -Patients insuffisants rénaux ou hépatiques
• -Entyvio n'a pas été étudié chez ces patients. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
• +En cas de survenue d'une réaction sévère liée à la perfusion (IRR), ou d'une réaction d'hypersensibilité, en particulier une réaction anaphylactique, il convient d'arrêter immédiatement l'administration d'Entyvio et d'instaurer un traitement adapté (p.ex. adrénaline et antihistaminiques).
• +En cas de réaction d'intensité légère à modérée liée à la perfusion (IRR), la perfusion d'Entyvio IV doit être ralentie ou arrêtée et un traitement adapté doit être instauré. Lorsque la réaction à la perfusion légère ou modérée a disparu, la perfusion peut être poursuivie. Un prétraitement (p.ex. par des antihistaminiques, de l'hydrocortisone et/ou du paracétamol) doit être envisagé avant la perfusion suivante chez les patients ayant présenté une réaction légère à modérée liée à la perfusion.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale et hépatique
• +Entyvio n'a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
• -Les données sur les patients âgés de >65 ans sont limitées. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont fait apparaître aucun effet de l'âge (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Les données sur les patients âgés de >65 ans sont limitées. Un ajustement de la dose n'est pas requis chez les patients âgés. Les analyses pharmacocinétiques de population des participants à l'étude > 65 ans n'ont fait apparaître aucun effet de l'âge (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -La sécurité et l'efficacité d'Entyvio chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont pas été établies.
• +La sécurité et l'efficacité d'Entyvio chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• -Entyvio est administré par voie intraveineuse uniquement. Entyvio doit être reconstitué puis dilué avant l'administration intraveineuse; pour les instructions correspondantes, voir la rubrique «Remarques particulières».
• -Entyvio est administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes. Ne pas administrer par injection intraveineuse ni par bolus. Une surveillance continue des patients s'impose pendant chaque perfusion. Pour les deux premières perfusions, il convient de garder les patients en observation pendant environ deux heures après la fin de la perfusion afin de déceler d'éventuels signes d'hypersensibilité aiguë. Pour toutes les perfusions suivantes, les patients seront surveillés pendant environ une heure après la fin de la perfusion.
• -Entyvio doit être administré par un médecin qui maîtrise parfaitement la prise en charge des réactions d'hypersensibilité, telles que l'anaphylaxie. Lors de l'administration d'Entyvio, une surveillance et un soutien médical appropriés doivent être disponibles.
• +Entyvio IV doit être administré par un médecin qui maîtrise parfaitement la prise en charge des réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie. Lors de l'administration d'Entyvio, une surveillance et un soutien médical appropriés doivent être disponibles.
• +Entyvio IV est uniquement destiné à l'administration par voie intraveineuse. Entyvio IV doit être reconstitué, puis dilué avant l'administration intraveineuse; pour les instructions correspondantes, voir la rubrique «Remarques particulières».
• +Entyvio IV est administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes. Ne pas administrer par push ni par bolus intraveineux. Une surveillance continue des patients s'impose pendant chaque perfusion. Pour les deux premières perfusions, il convient de garder les patients en observation pendant environ deux heures après la fin de la perfusion afin de déceler d'éventuels signes d'une réaction d'hypersensibilité aiguë. Pour toutes les perfusions suivantes, les patients seront surveillés pendant environ une heure après la fin de la perfusion.
• +La solution pour injection Entyvio (dans une seringue préremplie ou un stylo prérempli) est uniquement destinée à l'injection sous-cutanée.
• +Si le médecin traitant le considère approprié, le patient ou la personne en charge peuvent injecter le védolizumab par voie sous-cutanée après une formation conforme sur la technique d'injection sous-cutanée correcte.
• +Vous trouverez des instructions détaillées sur l'administration dans la notice d'emballage.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• -Les médecins doivent être informés de la possibilité d'un risque accru d'infections opportunistes ou d'infections pour lesquelles l'intestin constitue une barrière défensive (p.ex. colite à CMV et listériose, voir rubrique «Effets indésirables»). Une prudence particulière s'impose lors de l'utilisation d'Entyvio chez des patients présentant une infection chronique sévère ou des infections récidivantes sévères. Il convient d'assurer une surveillance étroite de ces patients afin de déceler d'éventuelles infections avant, pendant et après le traitement. Des infections sévères actives telles que tuberculose, septicémie (certaines d'issue fatale), infection à cytomégalovirus et listériose ont été observées avec Entyvio.
• -Avant de débuter un traitement par Entyvio, un dépistage de la tuberculose et le cas échéant un traitement doivent être réalisés conformément aux recommandations locales.
• -Certains antagonistes de l'intégrine et quelques immunosuppresseurs systémiques ont été associés à une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP), infection opportuniste rare et souvent fatale causée par le virus John Cunningham (virus JC). Aucun effet immunosuppresseur systémique n'est connu pour Entyvio. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes neurologiques, il convient de faire appel à un neurologue pour effectuer les démarches diagnostiques ultérieures. Entyvio doit être suspendu en cas de suspicion de LEMP. Si le diagnostic de LEMP est confirmé, le traitement doit être arrêté de façon permanente. Les signes et symptômes typiques de la LEMP varient d'un cas à l'autre et durent de quelques jours à plusieurs semaines; ils comprennent la faiblesse progressive unilatérale du corps, la maladresse des membres corporelles, la vision floue et l'altération des facultés mentales telles que la pensée, la mémoire et l'orientation qui entraînent un état confusionnel et des changements de la personnalité. En principe, la progression de ces déficits entraîne au bout de quelques semaines ou mois soit un décès soit une invalidité grave.
• +Chez les patients présentant des infections actives sévères, le traitement par Entyvio peut uniquement être instauré lorsque l'infection est sous contrôle. Les médecins doivent être informés de la possibilité d'un risque accru d'infections opportunistes ou d'infections pour lesquelles l'intestin constitue une barrière défensive (p.ex. colite à CMV et listériose, voir rubrique «Effets indésirables»). Une prudence particulière s'impose lors de l'utilisation d'Entyvio chez des patients présentant une infection chronique sévère ou des infections récidivantes sévères. Il convient d'assurer une surveillance étroite de ces patients afin de déceler d'éventuelles infections avant, pendant et après le traitement. Des infections sévères actives telles que tuberculose, septicémie (certaines d'issue fatale), infection à cytomégalovirus et listériose ont été observées avec Entyvio. Chez les patients qui développent une infection sévère pendant le traitement, il est recommandé d'interrompre le traitement par Entyvio jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée.
• +Avant de débuter un traitement par Entyvio, un dépistage de la tuberculose et le cas échéant un traitement doivent être réalisés conformément aux recommandations locales. Entyvio est contre-indiqué chez les patients avec une tuberculose active.
• +Certains antagonistes de l'intégrine et quelques immunosuppresseurs systémiques ont été associés à une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP), infection opportuniste rare et souvent fatale causée par le virus John Cunningham (virus JC). Bien qu'aucune activité immunosuppressive systémique n'ait été constatée chez les sujets sains, les effets d'Entyvio sur la fonction immunitaire systémique chez les patients présentant une maladie intestinale inflammatoire ne sont pas connus. En cas d'apparition ou de détérioration de symptômes neurologiques, il convient de faire appel à un neurologue pour effectuer les démarches diagnostiques ultérieures. Entyvio doit être suspendu en cas de suspicion de LEMP. Si le diagnostic de LEMP est confirmé, le traitement doit être arrêté de façon permanente. Les signes et symptômes typiques de la LEMP varient d'un cas à l'autre et durent de quelques jours à plusieurs semaines; ils comprennent la faiblesse progressive unilatérale du corps, la maladresse des membres corporelles, la vision floue et l'altération des facultés mentales telles que la pensée, la mémoire et l'orientation qui entraînent un état confusionnel et des changements de la personnalité. En principe, la progression de ces déficits entraîne au bout de quelques semaines ou mois soit un décès soit une invalidité grave.
• -Une surveillance continue de tous les patients s'impose pendant chaque perfusion. En outre, pour les deux premières perfusions, il convient de garder les patients en observation pendant environ deux heures après la fin de la perfusion afin de déceler d'éventuels signes d'hypersensibilité aiguë. Pour toutes les perfusions suivantes, les patients seront surveillés pendant environ une heure après la fin de la perfusion (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Des réactions liées à la perfusion et des réactions d'hypersensibilité y compris des réactions anaphylactiques ont été observées au cours des études cliniques. La plupart de ces réactions ont été d'intensité légère à modérée (voir rubrique «Effets indésirables»). Des réactions anaphylactiques ont été rapportées après la mise sur le marché.
• +Une surveillance continue de tous les patients s'impose pendant chaque perfusion d'Entyvio IV. En outre, pour les deux premières perfusions, il convient de garder les patients en observation pendant environ deux heures après la fin de la perfusion afin de déceler d'éventuels signes d'hypersensibilité aiguë. Pour toutes les perfusions suivantes, les patients seront surveillés pendant environ une heure après la fin de la perfusion (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Des réactions liées à la perfusion et des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, ont été observées au cours des études cliniques. La plupart de ces réactions ont été d'intensité légère à modérée (voir rubrique «Effets indésirables»). Des réactions anaphylactiques ont été rapportées après la mise sur le marché.
• +L'administration d'Entyvio doit être immédiatement arrêtée en cas d'apparition d'une réaction sévère à la perfusion, d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction sévère et il faut instaurer un traitement adéquat.
• +Affections malignes
• +Le risque de cancer est accru chez les patients atteints de colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn. Les médicaments immunomodulateurs comme le védolizumab peuvent augmenter le risque d'affections malignes. Des cas de tumeurs malignes ont été observés dans des études cliniques contrôlées portant sur le védolizumab (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +
• -L'incidence des événements (tels que maladie de Crohn, colite ulcéreuse, douleurs abdominales ou vomissements) a été plus élevée chez les patients présentant des anticorps anti-védolizumab (AAV) que chez les patients sans AAV. Le nombre de patients est cependant trop limité pour permettre une évaluation définitive.
• +L'incidence des événements (tels que maladie de Crohn, colite ulcéreuse, douleurs abdominales ou vomissements) a été plus élevée chez les patients présentant des anticorps anti-védolizumab (AAV) que chez les patients sans AAV. Les études cliniques ont indiqué que les patients AAV-positifs ont moins souvent atteint une rémission clinique ou une cicatrisation muqueuse. Le nombre de patients est cependant trop limité pour permettre une évaluation définitive.
• +Dans une étude contrôlée contre placebo chez des volontaires sains, une dose unique de 750 mg de védolizumab a réduit la réponse immunitaire après l'administration par voie orale d'un vaccin anticholérique inactivé. Par contre, aucun affaiblissement de la réponse immunitaire n'a été observé chez des volontaires vaccinés par voie intramusculaire avec 3 doses de l'antigène de surface de l'hépatite B recombinant. Aucune donnée n'est disponible sur la réponse à des vaccins vivants et leur sécurité chez les patients traités par Entyvio ou les volontaires sains.
• +
• -Il est conseillé de procéder à des rappels de vaccination conformément au calendrier vaccinal recommandé pour tous les patients avant d'instaurer un traitement par Entyvio. Les vaccins inactivés restent utilisables aussi, en principe, pendant un traitement par Entyvio. Le bénéfice et le risque des vaccins vivants chez les patients traités par Entyvio ne sont pas connus.
• -Dans une étude réalisée chez des volontaires sains, après une dose unique d'Entyvio, la réponse immunitaire a été diminuée après une vaccination anticholérique orale inactive; en revanche, il n'y a pas eu de réduction de la réponse immunitaire suite à une vaccination antihépatique B administrée par voie intramusculaire.
• +Il est recommandé de procéder à des rappels de vaccination conformément au calendrier vaccinal préconisé pour tous les patients avant d'instaurer un traitement par Entyvio. En principe, les vaccins inactivés peuvent également être utilisés pendant un traitement par Entyvio. On ne dispose pas de données relatives à la réponse à des vaccins vivants ni à leur sécurité chez les patients traités par Entyvio ou chez des volontaires sains.
• +Teneur en sodium
• +Entyvio solution pour injection dans une seringue préremplie ou un stylo prérempli contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 0,68 ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Aucune étude formelle d'interaction n'a été effectuée.
• +Interactions pharmacocinétiques
• -Le védolizumab a été détecté dans le lait maternel. L'effet du védolizumab sur les nourrissons est inconnu. En conséquence, il est nécessaire de prendre la décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Entyvio en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant en regard du bénéfice du traitement pour la femme. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de védolizumab dans le lait (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Un risque pour le nouveau-né/enfant ne peut pas être exclu.
• +Le védolizumab a été détecté dans le lait maternel. L'effet du védolizumab sur les nourrissons est inconnu. En conséquence, il est nécessaire de prendre la décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Entyvio ou de renoncer à celui-ci en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant en regard du bénéfice du traitement pour la femme. Un risque pour le nouveau-né/enfant ne peut pas être exclu.
• -Le védolizumab a été étudié dans trois études cliniques contrôlées contre placebo chez des patients atteints de colite ulcéreuse (GEMINI I) ou de la maladie de Crohn (GEMINI II et III). Dans deux études contrôlées (GEMINI I et II), 620 patients atteints de colite ulcéreuse et 814 patients atteints de la maladie de Crohn ont reçu 300 mg de védolizumab à la semaine 0 et la semaine 2, puis à partir de la semaine 6 toutes les huit semaines ou toutes les quatre semaines pendant une période allant jusqu'à 52 semaines, et 297 patients (149 atteints de colite ulcéreuse et 148 patients atteints de maladie de Crohn) ont reçu un placebo pendant 52 semaines.
• -Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, des effets indésirables ont été observés chez 80% des patients traités par Entyvio et chez 77% des patients ayant reçu le placebo. Au cours des 52 semaines, 12% des patients traités par Entyvio ont présenté des événements indésirables graves versus 11% des patients ayant reçu le placebo. Des pourcentages similaires d'événements indésirables ont été observés dans les groupes traités toutes les huit semaines ou toutes les quatre semaines. La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'événements indésirables a été de 6% sous Entyvio et de 11% dans le groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5% et ayant une incidence plus élevée que le placebo) chez les patients atteint de colite ulcéreuse ont été: céphalées, rhinopharyngite, arthralgie, infections des voies aériennes supérieures, toux, douleurs abdominales, fatigue et grippe.
• -Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, des effets indésirables ont été observés chez 87% des patients traités par Entyvio et 80% des patients ayant reçu le placebo. Au cours des 52 semaines, 24% des patients traités par Entyvio ont présenté des événements indésirables graves versus 16% des patients ayant reçu le placebo. Des pourcentages similaires d'événements indésirables ont été observés dans les groupes traités toutes les huit semaines ou toutes les quatre semaines. La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'événements indésirables a été de 11% sous Entyvio et de 9% dans le groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5% et ayant une incidence plus élevée que le placebo) chez les patients atteint de la maladie de Crohn ont été: arthralgie, fièvre, rhinopharyngite, nausées, fatigue et dorsalgie.
• +Le védolizumab IV a été étudié dans trois études cliniques contrôlées contre placebo chez des patients atteints de colite ulcéreuse (GEMINI I) ou de la maladie de Crohn (GEMINI II et III). Dans deux études contrôlées (GEMINI I et II), 620 patients atteints de colite ulcéreuse et 814 patients atteints de la maladie de Crohn ont reçu 300 mg de védolizumab à la semaine 0 et la semaine 2, puis à partir de la semaine 6 toutes les huit semaines ou toutes les quatre semaines pendant une période allant jusqu'à 52 semaines, et 297 patients (149 atteints de colite ulcéreuse et 148 patients atteints de maladie de Crohn) ont reçu un placebo pendant 52 semaines.
• +Lors de l'utilisation du védolizumab, les effets indésirables les plus fréquents (≥5% et ayant une incidence plus élevée que le placebo) sont des infections (p.ex. nasopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, bronchite, grippe et sinusite), des céphalées, des nausées, une arthralgie, une toux, une fatigue et une fièvre.
• +Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, des effets indésirables ont été observés chez 80% des patients traités par Entyvio et chez 77% des patients ayant reçu le placebo. Au cours des 52 semaines, 12% des patients traités par Entyvio ont présenté des événements indésirables graves versus 11% des patients ayant reçu le placebo. Des pourcentages similaires d'événements indésirables ont été observés dans les groupes traités toutes les huit semaines ou toutes les quatre semaines. La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'événements indésirables a été de 6% sous Entyvio et de 11% dans le groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5% et ayant une incidence plus élevée que le placebo) chez les patients atteint de colite ulcéreuse ont été: céphalées, nasopharyngite, arthralgie, infections des voies aériennes supérieures, toux, douleurs abdominales, fatigue et grippe.
• +Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, des effets indésirables ont été observés chez 87% des patients traités par Entyvio et chez 80% des patients ayant reçu le placebo. Au cours des 52 semaines, 24% des patients traités par Entyvio ont présenté des événements indésirables graves versus 16% des patients ayant reçu le placebo. Des pourcentages similaires d'événements indésirables ont été observés dans les groupes traités toutes les huit semaines et toutes les quatre semaines. La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'événements indésirables a été de 11% sous Entyvio et de 9% dans le groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5% et ayant une incidence plus élevée que le placebo) chez les patients atteints de la maladie de Crohn ont été: arthralgie, fièvre, nasopharyngite, nausées, fatigue et dorsalgie.
• -Effets indésirables
• -La liste suivante des effets indésirables est fondée sur l'expérience dans les études cliniques et après la mise sur le marché et elle est établie par classes de systèmes d'organes. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont regroupés selon les catégories de fréquence suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10) et occasionnels (≥1/1000 à <1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Les données de sécurité de 811 patients ayant reçu du védolizumab sous-cutané dans des études cliniques contrôlées contre placebo sur la colite ulcéreuse et/ou la maladie de Crohn et de patients atteints de colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn repris dans l'étude d'extension en ouvert, ont été regroupées (voir la rubrique «Efficacité clinique»). Chez les patients ayant reçu le védolizumab par voie sous-cutanée, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée pour l'ensemble du profil de sécurité et des effets indésirables par comparaison avec le profil de sécurité observé dans les études cliniques portant sur le védolizumab par voie intraveineuse, à l'exception des réactions au site d'injection en cas d'administration sous-cutanée.
• +La liste suivante des effets indésirables est fondée sur l'expérience dans les études cliniques et après la mise sur le marché et elle est établie par système de classes d'organes. Au sein des classes de système d'organes, les effets indésirables sont regroupés selon les catégories de fréquence* suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000) et très rares (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• -Très fréquents: rhinopharyngite (11%).
• +Très fréquents: nasopharyngite (11%).
• -Occasionnels: infections des voies aériennes, candidose vulvovaginale, candidose buccale.
• +Occasionnels: infections des voies aériennes, candidose vulvovaginale, candidose buccale, herpès zoster.
• +Très rares: pneumonie.
• -Fréquence inconnue: anaphylaxie, réactions anaphylactiques*.
• -* observées après la mise sur le marché
• +Très rares: réaction anaphylactique, choc anaphylactique.
• +Affections oculaires
• +Très rares: vision trouble.
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Fréquents: spasmes musculaires, dorsalgie, faiblesse musculaire, fatigue.
• +Fréquents: spasmes musculaires, dorsalgie, faiblesse musculaire, fatigue, douleurs dans les membres.
• -Fréquents: fièvre.
• +Fréquents: fièvre, réactions au site d'injection#.
• +* Fréquence basée sur les données cliniques concernant Entyvio IV, sauf mention contraire.
• +# Uniquement en cas d'utilisation sous-cutanée.
• -Dans les études contrôlées GEMINI I et II, le taux d'infections était de 0,85 par patient-année chez les patients traités par Entyvio et de 0,70 par patient-année chez les patients ayant reçu le placebo. Les infections les plus fréquentes étaient rhinopharyngite, infection des voies aériennes supérieures, sinusite et infections des voies urinaires. La plupart des patients ont continué à prendre Entyvio une fois l'infection enrayée. Le taux d'infections graves était de 0,07 par patient-année chez les patients traités par Entyvio et de 0,06 par patient-année chez les patients ayant reçu le placebo. Aucune augmentation significative du taux d'infections graves n'a été observée au cours du temps.
• -Dans les études contrôlées et en ouvert chez les adultes traités par Entyvio, des infections graves ont été signalées dont la tuberculose, la septicémie (certaines fatales), la septicémie à salmonelles, la méningite à listeria et la colite à cytomégalovirus.
• -Tumeurs malignes
• -Le risque de cancer est plus élevé chez les patients atteints de colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn. Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes.
• -Dans les études GEMINI I et II, des tumeurs malignes (sans dysplasie et carcinome basocellulaire) ont été rapportées chez 6 des 1434 patients traités par Entyvio (0,4%); celles-ci comprennent le cancer du côlon (n = 2), le carcinome urothélial (n = 1), le cancer du sein (n = 1), le carcinoïde appendiculaire (n = 1) et le carcinome épidermoïde (n = 1). Des tumeurs malignes ont été signalées chez l'un des 297 patients traités par placebo (0,3%) (carcinome épidermoïde). Des dysplasies du côlon sont survenues chez quatre patients.
• -Globalement, les résultats du programme d'études cliniques ne suggèrent pas, à ce jour, de risque accru de cancer lors d'un traitement par Entyvio; cependant, le nombre de tumeurs malignes a été faible et l'exposition à long terme limitée. Des études de la tolérance à long terme sont en cours.
• +Dans les études contrôlées GEMINI I et II, le taux d'infections était de 0,85 par patient-année chez les patients traités par Entyvio IV et de 0,70 par patient-année chez les patients ayant reçu le placebo. Les infections les plus fréquentes étaient rhinopharyngite, infection des voies aériennes supérieures, sinusite et infections des voies urinaires. La plupart des patients ont continué à prendre Entyvio une fois l'infection enrayée. Le taux d'infections graves était de 0,07 par patient-année chez les patients traités par Entyvio et de 0,06 par patient-année chez les patients ayant reçu le placebo. Aucune augmentation significative du taux d'infections graves n'a été observée au cours du temps.
• +Dans les études contrôlées et en ouvert chez les adultes traités par Entyvio IV, des infections graves ont été signalées dont la tuberculose, la septicémie (certaines fatales), la septicémie à salmonelles, la méningite à listeria et la colite à cytomégalovirus.
• +Dans les études cliniques sur le védolizumab sous-cutané, le taux d'infection chez les patients traités par védolizumab était de 0,31 par patients-années. Les infections les plus fréquentes étaient une nasopharyngite, des infections des voies respiratoires supérieures, une bronchite et une grippe.
• +Dans les études cliniques sur le védolizumab sous-cutané, le taux d'infections sévères était de 0,02 patients-années chez les patients traités par védolizumab.
• +Affections malignes
• +Dans les études GEMINI I et II portant sur le védolizumab intraveineux, des affections malignes (sans dysplasie et carcinome basocellulaire) ont été rapportées chez 6 des 1434 patients traités (0,4%); celles-ci comprennent le cancer du côlon (n = 2), le carcinome urothélial (n = 1), le cancer du sein (n = 1), le carcinoïde appendiculaire (n = 1) et le carcinome épidermoïde (n = 1). Des tumeurs malignes ont été signalées chez l'un des 297 patients traités par placebo (0,3%) (carcinome épidermoïde). Des dysplasies du côlon sont survenues chez quatre patients.
• +Un cas de malignité a été constaté dans les études VISIBLE 1 et 2 portant sur le védolizumab sous-cutané (carcinome épidermoïde cutané chez 1 des 381 patients (0,6 %) traités par Entyvio).
• +Globalement, le nombre d'affections malignes apparues pendant les études cliniques a été faible et l'exposition à long terme limitée. Des études de la tolérance à long terme sont en cours.
• +Réactions au site d'injection
• +Des réactions au site d'injection (y compris douleurs, œdèmes, érythèmes ou prurit) ont été rapportées chez 5,1% des patients ayant reçu du védolizumab sous-cutané (analyse de sécurité regroupée). Les réactions au site d'injection étaient d'une intensité légère ou modérée et aucune n'a été classée comme grave. Aucun effet secondaire lié au védolizumab n'a mené à l'arrêt du traitement ou à des changements du schéma posologique. La majorité des réactions au site d'injection avaient disparu après 1 à 4 jours. Il n'existe aucun rapport concernant une anaphylaxie après l'administration sous-cutanée de védolizumab.
• +
• -Les études contrôlées GEMINI I et II ont fait apparaître un taux d'immunogénicité de 4% pour le védolizumab (56 des 1434 patients ayant reçu un traitement continu par le védolizumab ont présenté des anticorps anti-védolizumab à un moment ou à un autre du traitement). La présence des anticorps a été persistante pour 9 de ces 56 patients (présence d'anticorps anti-védolizumab lors de deux visites de l'étude ou plus) et des anticorps anti-védolizumab neutralisants sont apparus chez 33 patients.
• +Les études contrôlées GEMINI I et II ont fait apparaître un taux d'immunogénicité de 4% pour le védolizumab IV (56 des 1434 patients ayant reçu un traitement continu par le védolizumab ont présenté des anticorps anti-védolizumab à un moment ou à un autre du traitement). La présence des anticorps a été persistante pour 9 de ces 56 patients (présence d'anticorps anti-védolizumab lors de deux visites de l'étude ou plus) et des anticorps anti-védolizumab neutralisants sont apparus chez 33 patients.
• -Dans les études contrôlées GEMINI I et II, la présence d'anticorps anti-védolizumab a été persistante chez 5% (3 sur 61) des patients qui avaient présenté un événement indésirable défini par l'investigateur comme étant une réaction liée à la perfusion. Sur les 4 patients ayant eu une réaction liée à la perfusion conduisant à l'arrêt de l'étude, 2 présentaient des anticorps anti-védolizumab.
• +Le taux d'immunogénicité était de 3,4% (13 de 381) dans les études contrôlées VISIBLE 1 et VISIBLE 2 portant sur des patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn traités en continu pendant 52 semaines. Des 13 patients avec test positif pour les anticorps anti-védolizumab (AAV), 7 patients sont restés durablement positifs et 7 patients ont développé des anticorps neutralisants contre le védolizumab.
• +Les études cliniques ont indiqué que les patients AAV-positifs ont plus rarement atteint une rémission clinique ou la cicatrisation de la muqueuse et des effets indésirables gastro-intestinaux (p.ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse, douleurs abdominales ou vomissements) ont été plus fréquemment observés chez les patients AAV-positifs. Au total, le nombre de patients AAV-positifs était toutefois trop limité pour pouvoir en déduire une corrélation évidente entre le développement d'anticorps anti-védolizumab et l'efficacité et la sécurité du védolizumab après une administration intraveineuse ou sous-cutanée.
• -Aucune toxicité limitant la dose n'a été observée dans les études cliniques. Des doses atteignant 10 mg/kg (soit environ 2,5 fois la dose recommandée) ont été administrées dans les études cliniques. Aucun cas de surdosage n'a été observé dans ces études cliniques.
• +Aucune toxicité limitant la dose n'a été observée dans les études cliniques.
• +Des doses atteignant 10 mg/kg (soit environ 2,5 fois la dose recommandée) ont été administrées dans les études cliniques. Aucun cas de surdosage n'a été observé dans ces études cliniques.
• -Colite ulcéreuse
• -La tolérance et l'efficacité du védolizumab dans le traitement des patients adultes atteints d'une colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique ≥2) ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant les critères d'efficacité à la semaine 6 et la semaine 52 (GEMINI I). Les patients inclus étaient en échec d'au moins un traitement classique (p.ex. corticostéroïdes, immunomodulateurs) et/ou d'un ou de plusieurs antagonistes du TNFα (incluant les non-répondeurs primaires, les non-répondeurs secondaires et les patients présentant une intolérance). L'administration orale concomitante de doses stables d'aminosalicylés, de corticostéroïdes et/ou d'immunomodulateurs était autorisée.
• +Colite ulcéreuse – le védolizumab en application intraveineuse
• +La tolérance et l'efficacité d'Entyvio IV dans le traitement des patients adultes atteints d'une colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique ≥2) ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant les critères d'efficacité à la semaine 6 et la semaine 52 (GEMINI I). Les patients inclus étaient en échec d'au moins un traitement classique (p.ex. corticostéroïdes, immunomodulateurs) et/ou d'un ou de plusieurs antagonistes du TNFα (incluant les non-répondeurs primaires, les non-répondeurs secondaires et les patients présentant une intolérance). L'administration orale concomitante de doses stables d'aminosalicylés, de corticostéroïdes et/ou d'immunomodulateurs était autorisée.
• -Les patients de GEMINI I ont pu passer dans l'étude d'extension en ouvert en cours GEMINI Open-Label-Extension (GEMINI OLE) où ils ont reçu Entyvio 300 mg toutes les 4 semaines.
• +Les patients de GEMINI II ont pu passer dans l'étude d'extension en ouvert en cours GEMINI Open-Label-Extension (GEMINI OLE) où ils ont reçu Entyvio 300 mg toutes les 4 semaines.
• -Les analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales sous-populations de l'étude. Environ un tiers des patients étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα. Parmi ces patients, 37% de ceux recevant Entyvio toutes les huit semaines, 35% de ceux recevant Entyvio toutes les quatre semaines et 5% de ceux recevant un placebo étaient en rémission clinique à la semaine 52 (respectivement, intervalle de confiance à 95% pour la différence entre les taux de rémission clinique par rapport au placebo: 10-51%; 7-49%).
• +Les analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales souspopulations de l'étude. Environ un tiers des patients étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα. Parmi ces patients, 37% de ceux recevant Entyvio toutes les huit semaines, 35% de ceux recevant Entyvio toutes les quatre semaines et 5% de ceux recevant un placebo étaient en rémission clinique à la semaine 52 (respectivement, intervalle de confiance à 95% pour la différence entre les taux de rémission clinique par rapport au placebo: 10-51%; 7-49%).
• -Maladie de Crohn
• -La tolérance et l'efficacité d'Entyvio chez les patients adultes atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère (score CDAI [Crohn's Disease Activity Index, index d'activité de la maladie de Crohn] de 220 à 450) ont été évaluées dans deux études (GEMINI II et III). Les patients inclus étaient en échec d'au moins un traitement classique (p.ex. corticostéroïdes, immunomodulateurs) et/ou d'antagonistes du TNFα (y compris les non répondeurs primaires). L'administration orale concomitante de doses stables de corticostéroïdes, d'immunomodulateurs et/ou d'antibiotiques était autorisée. Au début de l'étude, le score CDAI moyen dans les deux études regroupées était de 319; 14% des patients avaient une fistule avec drainage et 63% étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα.
• +Colite ulcéreuse — le védolizumab en application sous-cutanée
• +La sécurité et l'efficacité du védolizumab administré par voie sous-cutanée pour le traitement de patients adultes atteints d'une colite ulcéreuse active d'intensité modérée à sévère (score Mayo 6-12 avec sous-score endoscopique ≥2) ont été prouvées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d'évaluation de l'efficacité après la semaine 52 (VISIBLE 1). L'étude VISIBLE 1 incluait des patients (n = 383) n'ayant pas répondu à au moins une thérapie conventionnelle antérieure, p.ex. corticostéroïdes, immunomodulateurs et/ou antagonistes du TNFα (y compris non répondeurs primaires). L'administration concomitante de doses orales stables d'aminosalicylates, de corticostéroïdes et/ou de doses stables d'immunomodulateurs était autorisée.
• +Les patients ayant montré une réponse clinique à la semaine 6 au traitement en ouvert par védolizumab intraveineux ont pu être randomisés. Pour l'exploitation des critères d'évaluation à la semaine 52, 216 patients (56,4%) ont été randomisés en double aveugle selon un rapport de 2:1:1 et attribués à l'un des schémas thérapeutiques suivants: 108 mg de védolizumab sous-cutané toutes les 2 semaines, 300 mg de védolizumab intraveineux toutes les 8 semaines ou placebo.
• +Les données démographiques initiales étaient comparables chez les patients des groupes védolizumab et placebo. La valeur initiale du score Mayo se situait entre 9 et 12 points (colite ulcéreuse sévère) chez 62% de la population d'étude totale et entre 6 à 8 points (colite ulcéreuse modérée) chez environ 38%. Le critère d'évaluation primaire de la rémission clinique était défini comme un score Mayo total ≤2 points et simultanément aucun sous-score >1 point après 52 semaines chez les patients ayant montré une réponse clinique après le traitement d'induction par védolizumab intraveineux au bout de 6 semaines. La réponse clinique était définie comme un recul du score Mayo total ≥3 points et ≥30% de la valeur initiale avec un recul concomitant du sous-score des saignements rectaux ≥1 point ou un recul absolu du sous-score des saignements rectaux ≤2 points et simultanément aucun sous-score >1 point.
• +Tableau 3. Efficacité à la semaine 52 dans VISIBLE 1
• +Critère d'évaluation Placebo n = 56* Entyvio SC 108 mg toutes les 2 semaines n = 106 Entyvio IV 300 mg toutes les 8 semaines n = 54
• +Rémission cliniquea
• +n (%) 8 (14,3%) 49 (46,2%) 23 (42,6%)
• +IC à 95 %** (6,4, 26,2) (36,5, 56,2) (29,2, 56,8)
• +Estimation de la différence entre les traitements (IC à 95%), Entyvio vs placebo# - 32,3 (19,7, 45,0) 27,9 (12,3, 43,5)
• +Valeur p# - <0,001
• +Réponse clinique durable b
• +n (%) 16 (28,6%) 68 (64,2%) 39 (72,2%)
• +IC à 95%** (17,3, 42,2) (54,3, 73,2) (58,4, 83,5)
• +Estimation de la différence entre les traitements (IC à 95%), Entyvio vs placebo# - 36,1 (21,2, 50,9) 44,5 (28,3, 60,6)
• +Valeur p# - <0,001
• +Cicatrisation de la muqueusec
• +n (%) 12 (21,4%) 60 (56,6%) 29 (53,7%)
• +IC à 95%** (11,6, 34,4) (46,6, 66,2) (39,6, 67,4)
• +Estimation de la différence entre les traitements (IC à 95%), Entyvio vs placebo# - 35,7 (22,1, 49,3) 32,2 (15,7, 48,7)
• +Valeur p# - <0,001
• +Rémission clinique durabled
• +n (%) 3 (5,4%) 16 (15,1%) 9 (16,7%)
• +IC à 95%** (1,1, 14,9) (8,9, 23,4) (7,9, 29,3)
• +Estimation de la différence entre les traitements (IC à 95%), Entyvio vs placebo+ - 9,7 (-6,6, 25,7) 11,3 (-7,1, 29,9)
• +Valeur p+ - 0,076 (NS)
• +Rémission clinique sans corticostéroïdese
• +n (%) 2 (8,3%) 13 (28,9%) 6 (28,6%)
• +IC à 95%** (1,0, 27,0) (16,4, 44,3) (11,3, 52,2)
• +Estimation de la différence entre les traitements (IC à 95%), Entyvio vs placebo+ - 20,6 (-4,5, 43,7) 20,2 (-9,8, 47,8)
• +Valeur p+ - 0,067‡‡
• +
• +Les critères d'évaluation sont présentés dans l'ordre de réalisation des tests pour le contrôle de l'erreur de type 1 à raison de 5% avec séquence fixe.
• +* Le groupe placebo comprend également les participants ayant reçu du védolizumab intraveineux à la semaine 0 et la semaine 2 et un placebo de la semaine 6 à la semaine 52 après la randomisation.
• +** L'intervalle de confiance à 95% du pourcentage pour chaque groupe de traitement est basé sur la méthode Clopper-Pearson.
• +# Évaluation de la différence de traitement et de la valeur p pour tous les critères d'évaluation selon la méthode Cochrane-Mantel-Haenszel.
• ++ La valeur p est basée sur le test exact de Fisher. Il donne une évaluation approximative de la différence entre les traitements
• +a Rémission clinique: score Mayo total ≤2 points et aucun sous-score >1 point après la semaine 52
• +b Réponse clinique durable: réponse clinique à la semaine 6 et la semaine 52
• +c Cicatrisation de la muqueuse: sous-score Mayo pour le résultat endoscopique ≤1 point
• +d Rémission clinique durable: rémission clinique à la semaine 6 et la semaine 52
• +e Rémission clinique sans corticostéroïdes: patients qui prenaient des corticostéroïdes oraux au début de l'étude et qui étaient en rémission clinique après la semaine 52 et ne prenaient plus de corticostéroïdes à ce moment. Le nombre de patients prenant des corticostéroïdes oraux au début de l'étude était de n = 72 dans le groupe placebo, n = 45 dans le groupe traité par védolizumab sous-cutané et n = 21 ans le groupe traité par védolizumab intraveineux.
• +NS = non significatif (valeur p bilatérale >0,05)
• +‡‡ Valeur p nominale
• +Les patients ayant terminé l'étude VISIBLE 1 pouvaient passer à une étude d'extension en ouvert courante évaluant la sécurité et l'efficacité à long terme du védolizumab sous-cutané chez les patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn.
• +Les patients dans VISIBLE 1 sans réponse clinique à la semaine 6 ont alors reçu une troisième dose de 300 mg de védolizumab sous forme de perfusion intraveineuse. Parmi les patients dans VISIBLE 1 ayant reçu une troisième dose de 300 mg de védolizumab sous forme de perfusion intraveineuse à la fin de la semaine 6, 79,7% (114/143) ont atteint une réponse clinique jusqu'à la fin de la semaine 14. Les patients ayant montré une réponse clinique après la semaine 14 ont pu participer à l'étude d'extension en ouvert et y ont reçu 108 mg de védolizumab sous-cutané toutes les 2 semaines. Selon le score Mayo partiel, une rémission clinique (un chiffre standardisé de 3 des 4 sous-classes évaluées du score Mayo total: fréquence des selles, saignements rectaux et évaluation globale du médecin) était présente après la semaine 40 chez 39,2% des patients (40/102) après le passage au védolizumab sous-cutané dans l'étude d'extension en ouvert de ces patients.
• +Les patients attribués au traitement par védolizumab intraveineux dans VISIBLE 1 ont reçu chaque fois 300 mg à la semaine 0, 2 et 6 et ensuite toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 52. Après la semaine 52, ces patients sont passés à l'étude d'extension en ouvert et y ont reçu toutes les 2 semaines 108 mg de védolizumab sous-cutané. Septante-sept pour cent des patients (10/13) ont atteint la rémission clinique selon le score Mayo partiel 24 semaines après le passage au védolizumab sous-cutané dans l'étude d'extension en ouvert.
• +Maladie de Crohn – le védolizumab en application intraveineuse
• +La tolérance et l'efficacité d'Entyvio IV chez les patients adultes atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère (score CDAI [Crohn's Disease Activity Index, index d'activité de la maladie de Crohn] de 220 à 450) ont été évaluées dans deux études (GEMINI II et III). Les patients inclus étaient en échec d'au moins un traitement classique (p.ex. corticostéroïdes, immunomodulateurs) et/ou d'antagonistes du TNFα (y compris les non répondeurs primaires). L'administration orale concomitante de doses stables de corticostéroïdes, d'immunomodulateurs et/ou d'antibiotiques était autorisée. Au début de l'étude, le score CDAI moyen dans les deux études regroupées était de 319; 14% des patients avaient une fistule avec drainage et 63% étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα.
• -L'étude GEMINI II était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant les critères d'efficacité à la semaine 6 et à la semaine 52. Un traitement antérieur par antagoniste du TNFα s'était soldé par un échec chez près de 50% de l'ensemble de la population de l'étude GEMINI II. Les patients (n = 368) ont été randomisés en double aveugle (3:2) pour recevoir le traitement par Entyvio 300 mg ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Les deux critères principaux d'évaluation étaient la proportion de patients en rémission clinique (définie comme un score CDAI ≤150 points) à la semaine 6 et la proportion de patients présentant une amélioration de la réponse clinique («enhanced clinical response», définie comme une baisse ≥100 points du score CDAI par rapport au début de l'étude) à la semaine 6. Les critères d'évaluation principaux et secondaires sont résumés dans le tableau 3.
• -Tableau 3. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 6 de l'étude GEMINI II
• +L'étude GEMINI II était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant les critères d'efficacité à la semaine 6 et à la semaine 52. Un traitement antérieur par antagoniste du TNFα s'était soldé par un échec chez près de 50% de l'ensemble de la population de l'étude GEMINI II. Les patients (n = 368) ont été randomisés en double aveugle (3:2) pour recevoir le traitement par Entyvio 300 mg ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Les deux critères principaux d'évaluation étaient la proportion de patients en rémission clinique (définie comme un score CDAI ≤150 points) à la semaine 6 et la proportion de patients présentant une amélioration de la réponse clinique («enhanced clinical response», définie comme une baisse ≥100 points du score CDAI par rapport au début de l'étude) à la semaine 6. Les critères d'évaluation principaux et secondaires sont résumés dans le tableau 5.
• +Tableau 5. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 6 de l'étude GEMINI II
• -Tableau 4. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 52 de l'étude GEMINI II
• +Tableau 6. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 52 de l'étude GEMINI II
• +Maladie de Crohn — le védolizumab en application sous-cutanée
• +L'efficacité et la sécurité du védolizumab administré en sous-cutané pour le traitement de patients adultes atteints d'une maladie de Crohn active d'intensité modérée à sévère (score CDAI 220-450) ont été prouvées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d'évaluation de l'efficacité après la semaine 52 (VISIBLE 2). L'étude VISIBLE 2 incluait des patients (n = 644) présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance après une réponse initiale à au moins un traitement conventionnel antérieur, p.ex. corticostéroïdes, immunomodulateurs et/ou antagonistes du TNFα (y compris non répondeurs primaires). L'administration concomitante d'aminosalicylates oraux, de corticostéroïdes et/ou de doses stables d'immunomodulateurs était autorisée.
• +Les patients ayant montré une réponse clinique à la semaine 6 au traitement en ouvert par védolizumab intraveineux ont pu être randomisés. Pour l'exploitation des critères d'évaluation à la semaine 52, 409 patients (64%) ont été attribués par randomisation en double aveugle (2:1) au traitement par 108 mg de védolizumab sous-cutané (n = 275) ou par placebo sous-cutané toutes les 2 semaines.
• +Les données démographiques initiales des patients du groupe védolizumab et du groupe placebo étaient comparables. Les valeurs initiales du score CDAI étaient >330 (maladie de Crohn sévère) chez environ 41% de la population totale de l'étude et ≤330 (maladie de Crohn modérée) chez 59% environ.
• +À partir de la semaine 6, les corticostéroïdes ont été progressivement diminués chez les patients ayant montré une réponse clinique (définie comme un recul ≥70 points du score CDAI par rapport à la valeur initiale) et recevant des corticostéroïdes. Le critère d'évaluation primaire était le pourcentage de patients en rémission clinique (score CDAI ≤150) après la semaine 52. Les critères d'évaluation secondaires étaient le pourcentage de patients avec amélioration de la réponse clinique (recul du CDAI ≥100 points par rapport au début de l'étude) après la semaine 52, le pourcentage de patients en rémission sans corticostéroïdes (rémission clinique plus arrêt constant des corticostéroïdes pris au début de l'étude) après la semaine 52 ainsi que le pourcentage de patients naïfs d'antagonistes du TNFα avec rémission clinique (score CDAI ≤150) après la semaine 52.
• +Tableau 7. Efficacité à la semaine 52 dans VISIBLE
• +Critère d'évaluation Placebo n = 134* Entyvio SC 108 mg toutes les 2 semaines n = 275
• +Rémission cliniquea
• +n (%) 46 (34,3%) 132 (48,0%)
• +IC à 95%** (26,3, 43,0) (42,0, 54,1)
• +Estimation de la différence entre les traitements (IC à 95%), Entyvio vs placebo# - 13,7 (3,8, 23,7)
• +Valeur p# - 0,008
• +Amélioration de la réponse clinique (enhanced clinical response)b
• +n (%) 60 (44,8%) 143 (52,0%)
• +IC à 95%** (36,2, 53,6) (45,9, 58,0)
• +Estimation de la différence entre les traitements (IC à 95%), Entyvio vs placebo# - 7,3 (-3,0, 17,5)
• +Valeur p# - 0,167 (NS)
• +Rémission clinique sans corticostéroïdes c
• +n (%) 8 (18,2%) 43 (45,3%)
• +IC à 95%** (8,2, 32,7) (35,0, 55,8)
• +Estimation de la différence entre les traitements (IC à 95%), Entyvio vs placebo# - 27,1 (11,9, 42,3)
• +Valeur p# - 0,002‡‡
• +Rémission clinique chez les patients naïfs d'antagonistes du TNFαd
• +n (%) 27 (42,9%) 52 (48,6%)
• +IC à 95%** (30,5, 56,0) (38,8, 58,5)
• +Estimation de la différence entre les traitements (IC à 95%), Entyvio vs placebo# - 4,3 (-11,6, 20,3)
• +Valeur p# - 0,591‡‡
• +
• +Les critères d'évaluation sont présentés dans l'ordre de réalisation des tests pour le contrôle de l'erreur de type 1 à raison de 5% avec séquence fixe.
• +* Le groupe placebo comprend également les participants ayant reçu du védolizumab intraveineux à la semaine 0 et la semaine 2 et un placebo de la semaine 6 à la semaine 52 après la randomisation.
• +# Évaluation de la différence de traitement et de la valeur p pour tous les critères d'évaluation selon la méthode Cochrane-Mantel-Haenszel.
• +** L'intervalle de confiance à 95% du pourcentage pour chaque groupe de traitement est basé sur la méthode Clopper-Pearson
• +a Rémission clinique: score CDAI ≤150 après la semaine 52
• +b Réponse clinique améliorée: recul du score CDAI ≥100 points par rapport au début de l'étude (semaine 0) à la semaine 52
• +c Cicatrisation de la muqueuse: sous-score Mayo pour le résultat endoscopique ≤1 point
• +e Rémission clinique sans corticostéroïdes: patients qui prenaient des corticostéroïdes oraux au début de l'étude et qui étaient en rémission clinique après la semaine 52 et ne prenaient plus de corticostéroïdes à ce moment. Le nombre de patients prenant des corticostéroïdes oraux au début de l'étude était de n = 44 dans le groupe placebo et de n = 95 dans le groupe traité par védolizumab sous-cutané.
• +d Rémission clinique (score CDAI ≤150 après la semaine 52) chez les patients naïfs d'antagonistes du TNFα (placebo n = 63; vdolizumab sous-cutané n = 107)
• +‡‡ Valeur p nominale
• +n.s. = non significatif (valeur p bilatérale >0,05)
• +Les patients ayant terminé l'étude VISIBLE 2 pouvaient passer à une étude d'extension en ouvert courante évaluant la sécurité et l'efficacité à long terme du védolizumab sous-cutané chez les patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn.
• +Les patients dans VISIBLE 2 sans réponse clinique à la semaine 6 ont alors reçu une troisième dose de 300 mg de védolizumab sous forme de perfusion IV. Parmi ces patients, 65,1% (125/192) ont atteint une réponse clinique à la semaine 14. Les patients ayant montré une réponse clinique après la semaine 14 ont pu participer à l'étude d'extension en ouvert et y ont reçu 108 mg de védolizumab sous-cutané toutes les 2 semaines. Une rémission clinique (score HBI ≤4) a été observée chez 39,8% (47/118) de ces patients à la semaine 40 après le passage au védolizumab sous-cutané dans l'étude d'extension en ouvert.
• +
• -Des propriétés pharmacocinétiques comparables ont été observées dans les populations de patients atteints de colite ulcéreuse et dans les populations de patients atteints de la maladie de Crohn. À des concentrations sériques supérieures à 1 µg/ml, le védolizumab présente une pharmacocinétique linéaire. Chez les patients ayant reçu 300 mg de védolizumab en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux semaines 0 et 2, les concentrations sériques minimales moyennes à la semaine 6 ont été de 27,9 μg/ml (ET ± 15,51) dans la colite ulcéreuse et de 26,8 μg/ml (ET ± 17,45) dans la maladie de Crohn. À partir de la semaine 6, les patients ont reçu 300 mg de védolizumab toutes les huit ou quatre semaines. Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre ont été respectivement de 11,2 μg/ml (ET ± 7,24) et de 38,3 μg/ml (ET ± 24,43). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre ont été respectivement de 13,0 μg/ml (ET ± 9,08) et de 34,8 μg/ml (ET ± 22,55).
• +Des propriétés pharmacocinétiques comparables ont été observées dans les populations de patients atteints de colite ulcéreuse et dans les populations de patients atteints de la maladie de Crohn. À des concentrations sériques supérieures à 1 µg/ml, le védolizumab IV présente une pharmacocinétique linéaire. Chez les patients ayant reçu 300 mg de védolizumab en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux semaines 0 et 2, les concentrations sériques minimales moyennes à la semaine 6 ont été de 27,9 μg/ml (ET ± 15,51) dans la colite ulcéreuse et de 26,8 μg/ml (ET ± 17,45) dans la maladie de Crohn. À partir de la semaine 6, les patients ont reçu 300 mg de védolizumab IV toutes les huit ou quatre semaines. Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre ont été respectivement de 11,2 μg/ml (ET ± 7,24) et de 38,3 μg/ml (ET ± 24,3). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre ont été respectivement de 13,0 μg/ml (ET ± 9,08) et de 34,8 μg/ml (ET ± 22,55).
• +Dans les études avec des patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn et recevant du védolizumab sous-cutané, les patients ont reçu 108 mg de védolizumab sous-cutané toutes les 2 semaines à partir de la semaine 6. La concentration sérique moyenne était de 35,8 µg/ml (ET ± 15,2) chez les patients avec colite ulcéreuse et de 31,4 µg/ml (ET ± 14,7) chez les patients avec maladie de Crohn. Après l'administration d'une dose unique de 108 mg par voie sous-cutanée, la biodisponibilité du védolizumab a atteint environ 75% par rapport à la dose unique administrée par voie intraveineuse. La durée médiane jusqu'à l'atteinte de la concentration sérique maximale (tmax) était de 7 jours (de 3 à 14 jours) et la concentration sérique maximale moyenne (Cmax) était de 15,4 µg/ml (ET ± 3,2) après une administration d'une dose unique de 108 mg à des volontaires sains.
• +
• -–
• +Le védolizumab est un anticorps monoclonal humanisé et les voies d'élimination primaires sont probablement la dégradation protéolytique, de manière comparable aux immunoglobulines physiologiques, et la clairance médiée par récepteur. Les acides aminés résultants sont recyclés et sont disponibles pour l'intégration dans des protéines endogènes.
• -La clairance a été estimée à environ 0,157 l/jour et la demi-vie plasmatique à 25 jours. Le mécanisme d'élimination exact n'est cependant pas connu. Un poids corporel élevé et la présence d'anticorps anti-védolizumab semblent accroître la clairance.
• +Les analyses de population montrent que le védolizumab a une clairance totale d'environ 0,162 l/jour (via la voie d'élimination linéaire) et une demi-vie plasmatique de 26 jours. Le mécanisme d'élimination exact n'est cependant pas connu.
• +Bien que les analyses pharmacocinétiques de la population indiquent que la clairance du védolizumab est accrue en cas de basse teneur en albumine, d'un poids corporel élevé et d'un traitement antérieur par des médicaments anti-TNF, l'ampleur de ces effets ne peut toutefois pas être considérée comme cliniquement pertinente.
• -Le potentiel carcinogène du védolizumab n'a pas été étudié dans des études à long terme chez l'animal, dans la mesure où il n'existe pas de modèle pharmacologiquement pertinent. Des études de toxicologie de 13 et 26 semaines menées dans une espèce pharmacologiquement sensible (singes cynomolgus) n'ont mis en évidence aucune preuve d'hyperplasie cellulaire ou d'immunomodulation systémique susceptibles d'être associées à une oncogenèse. En outre, aucun effet du védolizumab in vitro sur le taux de prolifération ou la cytotoxicité d'une lignée de cellules tumorales humaines exprimant l'intégrine α4β7 n'a été observé.
• +Le potentiel carcinogène du védolizumab IV et SC n'a pas été étudié dans des études à long terme chez l'animal, dans la mesure où il n'existe pas de modèle pharmacologiquement pertinent. Des études de toxicologie de 13 et 26 semaines menées dans une espèce pharmacologiquement sensible (singes cynomolgus) n'ont mis en évidence aucune preuve d'hyperplasie cellulaire ou d'immunomodulation systémique susceptibles d'être associées à une oncogenèse. En outre, aucun effet du védolizumab in vitro sur le taux de prolifération ou la cytotoxicité d'une lignée de cellules tumorales humaines exprimant l'intégrine α4β7 n'a été observé.
• +Autres données (toxicité locale)
• +Dans une étude à dose unique portant sur la tolérance locale, l'administration sous-cutanée de védolizumab à des lapins à raison de 160 mg/ml/site a été bien tolérée. Une fibrose focale minimale dans le tissu sous-cutané a été constatée par histologie chez 1 animal sur 4.
• +
• -La solution reconstituée ou diluée ne contient pas de conservateurs. La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée ou dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% diluée a été démontrée pendant 12 heures à température ambiante (15–25 °C) et pendant 24 heures à 2–8 °C. La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée ou diluée avec une solution de Ringer lactate a été démontrée pendant 8 heures à une température comprise entre 2 et 8° C. Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur, mais ne doivent pas dépasser 24 heures au total. La durée de stockage cumulée de la solution reconstituée et de la solution diluée (solution pour perfusion) ne doit pas dépasser 12 heures à température ambiante (15-25 °C) ou 24 heures à 2-8 °C. Les durées de conservation maximales sont détaillées ci-après.
• +Entyvio IV (flacon de 300 mg de védolizumab): la solution reconstituée ou diluée ne contient pas de conservateurs. La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée ou dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% diluée a été démontrée pendant 12 heures à température ambiante (15–25 °C) et pendant 24 heures à 2–8 °C. La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée ou diluée avec une solution de Ringer lactate a été démontrée pendant 8 heures à une température comprise entre 2 et 8° C. Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur, mais ne doivent pas dépasser 24 heures au total. La durée de stockage cumulée de la solution reconstituée et de la solution diluée (solution pour perfusion) ne doit pas dépasser 12 heures à température ambiante (15-25 °C) ou 24 heures à 2-8 °C. Les durées de conservation maximales sont détaillées ci-après.
• - Entre 2 °C et 8 °C Entre 15 °C et 25 C
• + Entre 2 °C et 8 °C Entre 15 °C et 25 °C
• -Tenir hors de portée des enfants.
• -Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Entyvio IV (flacon de 300 mg de védolizumab):
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Entyvio SC (solution pour injection dans une seringue préremplie ou un stylo prérempli)
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler.
• +Conserver la seringue préremplie ou le stylo prérempli dans leur carton pour les protéger de la lumière.
• +Au besoin, la seringue préremplie ou le stylo prérempli peuvent être conservés jusqu'à 7 jours à température ambiante (jusqu'à 25°C) dans l'emballage d'origine. Dès que la seringue préremplie ou le stylo prérempli ont été conservés à température ambiante, ils doivent être utilisés dans les 7 jours ou être jetés.
• +Entyvio IV (flacon de 300 mg de védolizumab)
• +
• -Entyvio doit être reconstitué à 20-25 °C.
• -Utiliser une technique aseptique lors de la préparation d'Entyvio solution pour perfusion intraveineuse. Retirer la capsule amovible du flacon et essuyer le flacon avec un tampon imbibé d'alcool. Reconstituer le védolizumab avec 4,8 ml d'eau stérile pour préparations injectables, à l'aide d'une seringue dotée d'une aiguille de 21 à 25 gauge.
• +Entyvio doit être reconstitué à 20-25°C.
• +Utiliser une technique aseptique lors de la préparation d'Entyvio solution pour perfusion intraveineuse. Retirer le couvercle à pression du flacon et essuyer le flacon avec un tampon imbibé d'alcool. Reconstituer le védolizumab avec 4,8 ml d'eau stérile pour préparations injectables, à l'aide d'une seringue dotée d'une aiguille de 21 à 25 gauge.
• -Laisser reposer le flacon pendant 20 minutes à une température ambiante afin de permettre la reconstitution et de faire retomber éventuellement la mousse; pendant ce temps, le flacon peut être agité et inspecté afin de vérifier la dissolution. Si la dissolution n'est pas complète après 20 minutes, attendre 10 minutes supplémentaires. Ne pas utiliser flacon si le médicament ne s'est pas dissous au bout de 30 minutes.
• -Avant l'administration, inspecter visuellement la solution reconstituée avant dilution supplémentaire afin de rechercher la présence de particules ou une coloration anormale. La solution doit être limpide ou opalescente, incolore à jaune clair et exempte de particules visibles. Une solution reconstituée ayant une couleur anormale ou contenant des particules ne doit pas être administrée.
• +Laisser reposer le flacon pendant 20 minutes à température ambiante afin de permettre la reconstitution et de faire retomber éventuellement la mousse; pendant ce temps, le flacon peut être agité et inspecté afin de vérifier la dissolution. Si la dissolution n'est pas complète après 20 minutes, attendre 10 minutes supplémentaires. Ne pas utiliser le flacon si le médicament ne s'est pas dissous au bout de 30 minutes.
• +Inspecter visuellement la solution reconstituée avant dilution supplémentaire afin de rechercher la présence de particules ou une coloration anormale. La solution doit être limpide ou opalescente, incolore à jaune clair et exempte de particules visibles. Une solution reconstituée ayant une couleur anormale ou contenant des particules ne doit pas être administrée: si cette solution reconstituée ne peut pas être retournée au titulaire de l'autorisation pour examen, elle doit être jetée.
• -Avant de prélever la solution reconstituée du flacon, retourner doucement le flacon 3 fois.
• +Avant de prélever la solution reconstituée du flacon, retourner délicatement le flacon 3 fois.
• -Ajouter les 5 ml (300 mg) d'Entyvio reconstitué dans 250 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0.9% ou 250 ml de solution de Ringer lactate et mélanger doucement la poche de perfusion (il n'est pas nécessaire de retirer 5 ml de solution de la poche avant d'y ajouter d'Entyvio). Ne pas ajouter d'autres médicaments à la solution pour perfusion prête à l'emploi ou dans la tubulure de perfusion intraveineuse. Administrer la solution pour perfusion pendant une durée ne dépassant pas la durée recommandée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -A la fin de la perfusion, rincer avec 30 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% ou 30 ml de solution de Ringer lactate stérile.
• +Ajouter les 5 ml (300 mg) d'Entyvio reconstitué dans 250 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% ou 250 ml de solution de Ringer lactate et malaxer délicatement la poche de perfusion (il n'est pas nécessaire de retirer 5 ml de solution de la poche avant d'y ajouter 5 ml d'Entyvio). Ne pas ajouter d'autres médicaments à la solution pour perfusion prête à l'emploi ou dans la tubulure de perfusion intraveineuse. Administrer la solution pour perfusion pendant une durée ne dépassant pas la durée recommandée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +À la fin de la perfusion, rincer avec 30 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% ou 30 ml de solution de Ringer lactate stérile.
• +Entyvio SC (solution pour injection dans une seringue préremplie ou un stylo prérempli)
• +Après avoir sorti la seringue préremplie ou le stylo prérempli du réfrigérateur, attendre 30 minutes avant d'injecter le produit afin que la solution atteigne la température ambiante. Protéger la seringue préremplie ou le stylo prérempli d'une exposition directe au soleil.
• +Ne pas congeler. Ne pas utiliser le produit s'il a été congelé.
• +Avant l'administration, contrôler visuellement la solution à la recherche de particules et d'une coloration anormale. La solution doit être incolore à jaune. Ne pas utiliser de seringue préremplie ou de stylo prérempli contenant des particules visibles ou présentant une coloration anormale.
• +Chaque seringue préremplie ou stylo prérempli sont exclusivement destinés à un usage unique.
• +
• -Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.
• -63285 (Swissmedic).
• +63285, 67534, 67537 (Swissmedic).
• -Flacon de 300 mg: 1 [A]
• +Entyvio IV: flacon de 300 mg: 1 [A]
• +Entyvio SC: sous-cutané, solution pour injection dans un stylo prérempli: 1 [A]
• +Entyvio SC: sous-cutané, solution pour injection dans une seringue préremplie: 1 [A]
• +
• -Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.
• +Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon
• -Mai 2020.
• +Octobre 2020.