• -Principe actif: védolizumab.
• -Excipients: L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, chlorhydrate de L-arginine, saccharose, polysorbate 80.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion.
• -Flacons de 300 mg de védolizumab. Après reconstitution, 1 ml contient 60 mg de védolizumab.
• +Principes actifs
• +Védolizumab.
• +Excipients
• +L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, chlorhydrate de L-arginine, saccharose, polysorbate 80, pro vitro.
• +
• -Posologie
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments fabriqués par biotechnologie, il est conseillé de noter le nom commercial et le numéro de lot lors de chaque traitement.
• +Posologie usuelle
• +Reprise du traitement et dose(s) oubliée(s)
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients insuffisants rénaux ou hépatiques
• +Entyvio n'a pas été étudié chez ces patients. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
• -Population pédiatrique
• +Enfants et adolescents
• -Patients insuffisants rénaux ou hépatiques
• -Entyvio n'a pas été étudié chez ces patients. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
• -Remarques sur le mode d'administration
• +Mode d'administration
• -Le védolizumab est un antagoniste de l'intégrine sélectif de l'intestin (voir rubrique «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique») qui module la fonction défensive de l'intestin. Les médecins doivent être informés de la possibilité d'un risque accru d'infections opportunistes ou d'infections pour lesquelles l'intestin constitue une barrière défensive (p.ex. colite à CMV et listériose, voir rubrique «Effets indésirables»). Une prudence particulière s'impose lors de l'utilisation d'Entyvio chez des patients présentant une infection chronique sévère ou des infections récidivantes sévères. Il convient d'assurer une surveillance étroite de ces patients afin de déceler d'éventuelles infections avant, pendant et après le traitement. Des infections sévères actives telles que tuberculose, septicémie (certaines d'issue fatale), infection à cytomégalovirus et listériose ont été observées avec Entyvio.
• +Le védolizumab est un antagoniste de l'intégrine sélectif de l'intestin (voir rubrique «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique») qui module la fonction défensive de l'intestin.
• +Les médecins doivent être informés de la possibilité d'un risque accru d'infections opportunistes ou d'infections pour lesquelles l'intestin constitue une barrière défensive (p.ex. colite à CMV et listériose, voir rubrique «Effets indésirables»). Une prudence particulière s'impose lors de l'utilisation d'Entyvio chez des patients présentant une infection chronique sévère ou des infections récidivantes sévères. Il convient d'assurer une surveillance étroite de ces patients afin de déceler d'éventuelles infections avant, pendant et après le traitement. Des infections sévères actives telles que tuberculose, septicémie (certaines d'issue fatale), infection à cytomégalovirus et listériose ont été observées avec Entyvio.
• -Certains antagonistes de l'intégrine et quelques immunosuppresseurs systémiques ont été associés à une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP), infection opportuniste rare et souvent fatale causée par le virus John Cunningham (virus JC). Aucun effet immunosuppresseur systémique n'est connu pour Entyvio. Bien qu'aucun cas de LEMP n'ait été rapporté dans les études cliniques réalisées avec Entyvio, un risque de LEMP n'est toutefois pas à exclure. En cas d'apparition de nouveaux symptômes neurologiques, il convient de faire appel à un neurologue pour effectuer les démarches diagnostiques ultérieures. Entyvio doit être suspendu en cas de suspicion de LEMP. Si le diagnostic de LEMP est confirmé, le traitement doit être arrêté de façon permanente. Les signes et symptômes typiques de la LEMP varient d'un cas à l'autre et durent de quelques jours à plusieurs semaines; ils comprennent la faiblesse progressive unilatérale du corps, la maladresse des membres corporelles, la vision floue et l'altération des facultés mentales telles que la pensée, la mémoire et l'orientation qui entraînent un état confusionnel et des changements de la personnalité. En principe, la progression de ces déficits entraîne au bout de quelques semaines ou mois soit un décès soit une invalidité grave.
• +Certains antagonistes de l'intégrine et quelques immunosuppresseurs systémiques ont été associés à une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP), infection opportuniste rare et souvent fatale causée par le virus John Cunningham (virus JC). Aucun effet immunosuppresseur systémique n'est connu pour Entyvio. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes neurologiques, il convient de faire appel à un neurologue pour effectuer les démarches diagnostiques ultérieures. Entyvio doit être suspendu en cas de suspicion de LEMP. Si le diagnostic de LEMP est confirmé, le traitement doit être arrêté de façon permanente. Les signes et symptômes typiques de la LEMP varient d'un cas à l'autre et durent de quelques jours à plusieurs semaines; ils comprennent la faiblesse progressive unilatérale du corps, la maladresse des membres corporelles, la vision floue et l'altération des facultés mentales telles que la pensée, la mémoire et l'orientation qui entraînent un état confusionnel et des changements de la personnalité. En principe, la progression de ces déficits entraîne au bout de quelques semaines ou mois soit un décès soit une invalidité grave.
• -Une surveillance continue de tous les patients s'impose pendant chaque perfusion. En outre, pour les deux premières perfusions, il convient de garder les patients en observation pendant environ deux heures après la fin de la perfusion afin de déceler d'éventuels signes d'hypersensibilité aiguë. Pour toutes les perfusions suivantes, les patients seront surveillés pendant environ une heure après la fin de la perfusion (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Des réactions liées à la perfusion et des réactions d'hypersensibilité y compris des réactions anaphylactiques ont été observées au cours des études cliniques. La plupart de ces réactions ont été d'intensité légère à modérée (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Une surveillance continue de tous les patients s'impose pendant chaque perfusion. En outre, pour les deux premières perfusions, il convient de garder les patients en observation pendant environ deux heures après la fin de la perfusion afin de déceler d'éventuels signes d'hypersensibilité aiguë. Pour toutes les perfusions suivantes, les patients seront surveillés pendant environ une heure après la fin de la perfusion (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Des réactions liées à la perfusion et des réactions d'hypersensibilité y compris des réactions anaphylactiques ont été observées au cours des études cliniques. La plupart de ces réactions ont été d'intensité légère à modérée (voir rubrique «Effets indésirables»). Des réactions anaphylactiques ont été rapportées après la mise sur le marché.
• -La réponse à une vaccination n'a pas été évaluée chez des patients traités au long cours par Entyvio.
• -Il est recommandé d'effectuer une mise à jour des vaccins de tous les patients conformément aux recommandations vaccinales actuelles avant d'instaurer un traitement par Entyvio. L'utilisation de vaccins inactivés peut en principe être poursuivie au cours d'un traitement par Entyvio. Les bénéfices et les risques des vaccins vivants sont inconnus chez les patients traités par Entyvio.
• -Dans une étude réalisée chez des volontaires sains ayant reçu une dose unique d'Entyvio, la réponse immunitaire a été diminuée après une vaccination anticholérique orale inactive, par contre pas de réduction de la réponse immunitaire suite à une vaccination anti hépatique B administrée par voie intramusculaire.
• +La réponse immunitaire à la vaccination de patients sous traitement au long cours par Entyvio n'a pas été étudiée.
• +Il est conseillé de procéder à des rappels de vaccination conformément au calendrier vaccinal recommandé pour tous les patients avant d'instaurer un traitement par Entyvio. Les vaccins inactivés restent utilisables aussi, en principe, pendant un traitement par Entyvio. Le bénéfice et le risque des vaccins vivants chez les patients traités par Entyvio ne sont pas connus.
• +Dans une étude réalisée chez des volontaires sains, après une dose unique d'Entyvio, la réponse immunitaire a été diminuée après une vaccination anticholérique orale inactive; en revanche, il n'y a pas eu de réduction de la réponse immunitaire suite à une vaccination antihépatique B administrée par voie intramusculaire.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la reproduction (voir rubrique «Données préclinique»).
• +Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Le védolizumab a été détecté dans le lait maternel. L'effet du védolizumab sur les nourrissons est inconnu. En conséquence, il est nécessaire de prendre la décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Entyvio en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant en regard du bénéfice du traitement pour la femme. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de védolizumab dans le lait (voir rubrique «Données préclinique»).
• +Le védolizumab a été détecté dans le lait maternel. L'effet du védolizumab sur les nourrissons est inconnu. En conséquence, il est nécessaire de prendre la décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Entyvio en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant en regard du bénéfice du traitement pour la femme. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de védolizumab dans le lait (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Il n'existe pas de données sur les effets d'Entyvio sur la fertilité humaine. Les effets sur la fertilité chez l'homme et chez la femme n'ont pas fait l'objet d'évaluations formelles dans les études chez l'animal (voir rubrique «Données préclinique»).
• +Il n'existe pas de données sur les effets d'Entyvio sur la fertilité humaine. Les effets sur la fertilité chez l'homme et chez la femme n'ont pas fait l'objet d'évaluations formelles dans les études chez l'animal (voir rubrique «Données précliniques»).
• -La liste suivante des effets indésirables est fondée sur l'expérience dans les études cliniques et est établie par classes de systèmes d'organes. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont regroupés selon les catégories de fréquence suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100<1/10) et occasionnels (≥1/1000<1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +La liste suivante des effets indésirables est fondée sur l'expérience dans les études cliniques et après la mise sur le marché et elle est établie par classes de systèmes d'organes. Au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables sont regroupés selon les catégories de fréquence suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10) et occasionnels (≥1/1000 à <1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: anaphylaxie, réactions anaphylactiques*.
• +* observées après la mise sur le marché
• +
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Dans les études contrôlées GEMINI I et II, la présence d'anticorps anti-védolizumab a été persistante chez 5% (3 sur 61) des patients qui avaient présenté un événement indésirable défini par l'investigateur comme étant une réaction liée à la perfusion. (Sur les 4 patients ayant eu une réaction liée à la perfusion conduisant à l'arrêt de l'étude, 2 présentaient des anticorps anti-védolizumab.)
• +Dans les études contrôlées GEMINI I et II, la présence d'anticorps anti-védolizumab a été persistante chez 5% (3 sur 61) des patients qui avaient présenté un événement indésirable défini par l'investigateur comme étant une réaction liée à la perfusion. Sur les 4 patients ayant eu une réaction liée à la perfusion conduisant à l'arrêt de l'étude, 2 présentaient des anticorps anti-védolizumab.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Code ATC: L04AA33
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• +Code ATC
• +L04AA33
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• -Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, le védolizumab a entraîné une amélioration de l'inflammation intestinale, détectable également histologiquement et à l'endoscopie.
• -En outre, le védolizumab inhibe la réponse immunitaire de la muqueuse intestinale à une provocation antigénique gastro-intestinale, mais non à une provocation antigénique intramusculaire chez les volontaires sains.
• +Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, le védolizumab a entraîné une amélioration de l'inflammation intestinale, détectable également histologiquement et à l'endoscopie. En outre, le védolizumab inhibe la réponse immunitaire de la muqueuse intestinale à une provocation antigénique gastro-intestinale, mais non à une provocation antigénique intramusculaire chez les volontaires sains.
• -Pour l'évaluation des critères à la semaine 6, 374 patients ont été randomisés en double aveugle (3/2) pour recevoir Entyvio 300 mg ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme une réduction du score Mayo total de ≥3 points et de ≥30% par rapport au score initial, accompagnée d'une baisse du sous-score d'hémorragie rectale de ≥1 point ou d'un sous-score absolu d'hémorragie rectale de ≤1 point) à la semaine 6. Le tableau 1 montre les résultats de l'évaluation du critère principal et des critères secondaires.
• +Pour l'évaluation des critères à la semaine 6, 374 patients ont été randomisés en double aveugle (3:2) pour recevoir Entyvio 300 mg ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme une réduction du score Mayo total de ≥3 points et de ≥30% par rapport au score initial, accompagnée d'une baisse du sous-score d'hémorragie rectale de ≥1 point ou d'un sous-score absolu d'hémorragie rectale de ≤1 point) à la semaine 6. Le tableau 1 montre les résultats de l'évaluation du critère principal et des critères secondaires.
• -Dans des analyses exploratoires de sous-populations à la semaine 6 chez les patients recevant des immunomudulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine) en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0) 53% des patients traités par Entyvio et 34% des patients sous placebo ont atteint une réponse clinique (95% d'intervalle de confiance pour la différence de réponse clinique obtenu entre le groupe Entyvio et le groupe placebo 1-37%). A la semaine 6, des patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude, 49% des patients traités par Entyvio et 30% des patients sous placebo ont atteint une réponse clinique (95% d'intervalle de confiance pour la différence de réponse clinique obtenu entre le groupe Entyvio et le groupe placebo 6-33%).
• +Dans des analyses exploratoires de sous-populations à la semaine 6 chez les patients recevant des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine) en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0) 53% des patients traités par Entyvio et 34% des patients sous placebo ont atteint une réponse clinique (95% d'intervalle de confiance pour la différence de réponse clinique obtenu entre le groupe Entyvio et le groupe placebo 1-37%). A la semaine 6, des patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude, 49% des patients traités par Entyvio et 30% des patients sous placebo ont atteint une réponse clinique (95% d'intervalle de confiance pour la différence de réponse clinique obtenu entre le groupe Entyvio et le groupe placebo 6-33%).
• -Dans des analyses exploratoires de sous-populations chez les patients recevant des immunomudulateurs (azathioprine, 6mercaptopurine) en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0) 44% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 47% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 20% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 52 (respectivement 95% d'intervalle de confiance pour la différence de rémission clinique obtenu par rapport au placebo: 6-43%; 9-45%). Des patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude, 36% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 51% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 15% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 52 (respectivement 95% d'intervalle de confiance pour la différence de rémission clinique obtenu par rapport au groupe placebo: 7-34%; 21-50%).
• +Dans des analyses exploratoires de sous-populations chez les patients recevant des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine) en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0) 44% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 47% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 20% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 52 (respectivement 95% d'intervalle de confiance pour la différence de rémission clinique obtenu par rapport au placebo: 6-43%; 9-45%). Des patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude, 36% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 51% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 15% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 52 (respectivement 95% d'intervalle de confiance pour la différence de rémission clinique obtenu par rapport au groupe placebo: 7-34%; 21-50%).
• -Les données de l'étude d'extension en ouvert avec Entyvio toutes les 4 semaines sont compatibles avec un bénéfice durable en ce qui concerne les sous-scores Mayo, la rémission clinique et la réponse clinique jusqu'à la semaine 124. L'étude d'extension en ouvert a inclus 675 patients atteints de colite ulcéreuse provenant de GEMINI I.
• +Les données de l'étude d'extension en ouvert avec Entyvio toutes les 4 semaines sont compatibles avec un bénéfice durable en ce qui concerne les sous-scores Mayo, la rémission clinique et la réponse clinique jusqu'à la semaine 124. L'étude d'extension en ouvert a inclus 675 patients atteints de colite ulcéreuse provenant de Gemini I.
• -Tableau 3. Résultat relatifs à l'efficacité à la semaine 6 de l'étude GEMINI II
• +Tableau 3. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 6 de l'étude GEMINI II
• -Chez les patients recevant des immunomudulateurs en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0), 13% des patients traités par Entyvio et 8% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 6 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo -12%-23%). Chez les patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0), 20% des patients traités par Entyvio et 6% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 6 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo -1%-29%), contre 10% pour ceux traités par Entyvio et 8% pour ceux sous placebo chez les patients sans traitement concomitant par corticostéroïdes.
• +Chez les patients recevant des immunomodulateurs en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0), 13% des patients traités par Entyvio et 8% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 6 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo -12%-23%). Chez les patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0), 20% des patients traités par Entyvio et 6% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 6 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo -1%-29%), contre 10% pour ceux traités par Entyvio et 8% pour ceux sous placebo chez les patients sans traitement concomitant par corticostéroïdes.
• -Chez les patients recevant des immunomudulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine) en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0) 46% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 47% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 31% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 52 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo -4%;-34% respectivement -2%;-35%).Chez les patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0), 39% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 35% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 17% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique (95% d'intervalle de confiance pour la différence de rémission clinique avec le groupe placebo 9-35% respectivement 5-31%).
• +Chez les patients recevant des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine) en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0) 46% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 47% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 31% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 52 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo -4%;-34% respectivement -2%;-35%).Chez les patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0), 39% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 35% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 17% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique (95% d'intervalle de confiance pour la différence de rémission clinique avec le groupe placebo 9-35% respectivement 5-31%).
• -Les données de l'étude d'extension en cours en ouvert GEMINI OLE avec Entyvio toutes les 4 semaines sont compatibles avec un bénéfice durable en ce qui concerne la rémission clinique et la réponse clinique jusqu'à la semaine 124. Cette étude d'extension ouverte a inclus 726 patients atteints de la maladie de Crohn provenant de GEMINI II.
• +Les données de l'étude d'extension en cours en ouvert GEMINI OLE avec Entyvio toutes les 4 semaines sont compatibles avec un bénéfice durable en ce qui concerne la rémission clinique et la réponse clinique jusqu'à la semaine 124. Cette étude d'extension ouverte a inclus 726 patients atteints de la maladie de Crohn provenant de GEMINI II et 384 patients de GEMINI III.
• -La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de védolizumab a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant une colite ulcéreuse ou une maladie de Crohn active modérée à sévère. Le profil pharmacocinétique du védolizumab et les effets de différentes covariables ont été caractérisés dans un modèle de cinétique de population.
• +La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de védolizumab a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant une colite ulcéreuse ou une maladie de Crohn active modérée à sévère. Le profil pharmacocinétique du védolizumab et les effets de différentes covariables ont été caractérisés dans un modèle de cinétique de population.
• +Métabolisme
• +–
• +
• -Utilisation chez des groupes de patients particuliers
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• -Les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité ne suggèrent aucun risque particulier pour l'être humain. Dans les études de toxicité, l'administration répétée de védolizumab a entraîné une déplétion lymphoïde des plaques de Peyer. Il n'est pas exclu qu'il y ait un lien entre l'administration répétée de védolizumab et la gastrite lymphoplasmocytique, incomplètement réversible, accompagnée d'une régénération accrue de la muqueuse, observée dans les études de toxicité chez le singe. La pertinence de l'origine des glioses observées de manière isolée chez 2 lapins et un singe aux doses maximales utilisées est considérée comme minime pour l'être humain.
• +Les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité ne suggèrent aucun risque particulier pour l'être humain.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Dans les études de toxicité, l'administration répétée de védolizumab a entraîné une déplétion lymphoïde des plaques de Peyer. Il n'est pas exclu qu'il y ait un lien entre l'administration répétée de védolizumab et la gastrite lymphoplasmocytique, incomplètement réversible, accompagnée d'une régénération accrue de la muqueuse, observée dans les études de toxicité chez le singe. La pertinence de l'origine des glioses observées de manière isolée chez 2 lapins et un singe aux doses maximales utilisées est considérée comme minime pour l'être humain.
• +Carcinogénicité
• +Toxicité sur la reproduction
• +
• -Chez le singe cynomolgus, l'administration de védolizumab à des femelles gravides pendant la majeure partie de la gestation (notamment entre le 20e et le 140e jour; la durée de gestation moyenne est de 160 jours) n'a fait apparaître aucun effet sur la tératogénicité ou le développement prénatal ou postnatal chez les jeunes animaux jusqu'à l'âge de 6 mois. Les modifications squelettiques (hypertrophie costale, côtes surnuméraires, déformation du sternum) observées à des doses ≥30 mg/kg n'ont pas été considérées comme pertinentes sur le plan toxicologique, car elles se situaient dans les limites des témoins historiques. De faibles concentrations (<300 μg/l) de védolizumab ont été détectées au 28e jour du post-partum dans le lait de guenons cynomolgus traitées par 100 mg/kg de védolizumab toutes les 2 semaines, mais aucune trace n'a été retrouvée chez les animaux traités par 10 mg/kg. Il est probable qu'il existe un lien entre l'administration répétée de védolizumab et l'atrophie de la muqueuse intestinale et l'atrophie lymphoïde des plaques de Peyer, observées chez la progéniture d'une mère traitée par de fortes doses (100 mg/kg toutes les deux semaines), laquelle a dû être sortie prématurément de l'étude. La marge de sécurité basée sur l'exposition systémique (AUC) au NOAEL de 30 mg/kg toutes les deux semaines est 18 fois supérieure à la marge de sécurité basée sur les études de toxicité chez le singe.
• +Chez le singe cynomolgus, l'administration de védolizumab à des femelles gravides pendant la majeure partie de la gestation (notamment entre le 20e et le 140e jour; la durée de gestation moyenne est de 160 jours) n'a fait apparaître aucun effet sur la tératogénicité ou le développement prénatal ou postnatal chez les jeunes animaux jusqu'à l'âge de 6 mois. Les modifications squelettiques (hypertrophie costale, côtes surnuméraires, déformation du sternum) observées à des doses ≥30 mg/kg toutes les deux semaines n'ont pas été considérées comme pertinentes sur le plan toxicologique, car elles se situaient dans les limites des témoins historiques. De faibles concentrations (<300 μg/l) de védolizumab ont été détectées au 28e jour du post-partum dans le lait de guenons cynomolgus traitées par 100 mg/kg de védolizumab toutes les 2 semaines, mais aucune trace n'a été retrouvée chez les animaux traités par 10 mg/kg. Il est probable qu'il existe un lien entre l'administration répétée de védolizumab et l'atrophie de la muqueuse intestinale et l'atrophie lymphoïde des plaques de Peyer, observées chez la progéniture d'une mère traitée par de fortes doses (100 mg/kg toutes les deux semaines), laquelle a dû être sortie prématurément de l'étude. La marge de sécurité basée sur l'exposition systémique (AUC) au NOAEL de 30 mg/kg toutes les deux semaines est 18 fois supérieure à la marge de sécurité basée sur les études de toxicité chez le singe.
• -A conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Conserver le flacon dans son carton à l'abri de la lumière.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.
• -Novembre 2018.
• +Mai 2020.